尿激酶

中文名称：尿激酶

中文别名：雅激酶；尿活素；人纤溶酶；人纤维蛋白溶酶；尿激酶6000；天普洛欣；威力尿激酶；雅激酶；尿酸氧化酶

英文名称：Urokinase

英文别名：Urokinase [USAN:INN:BAN:JAN]；Actosolv；Breokinase；E.C. 3.4.21.31；E.C. 3.4.21.73；E.C. 3.4.99.26；Kinase (enzyme-activating), uro-urokinase；Kinlytic；Plasminokinase, urinary；TCUK；Tissue culture urokinase；Two-chain urokinase；UK；UNII-83G67E21XI；Ukidan；Urochinasi；Urochinasi [DCIT]；Urokinasum；Urokinasum [INN-Latin]；Uroquinasa；Uroquinasa [INN-Spanish]；WIN 22005；Win-Kinase；Kinase (enzyme-activating), uro-；Abbokinase；Breokinase；Purochin；Ukidan；Urokinasum

CAS：9039-53-6

EINECS：232-917-9

分子式：C 21H 25BrN 2O 3

分子量：433.35

性状：该品为白色状粉末

来源含量

本品系从新鲜人尿中提取的一种能激活纤维蛋白溶酶原的酶。它是由高分子量尿激酶（Mw 54000）和低分子量尿激酶（Mw 33000）组成的混合物，高分子量尿激酶含量不得少于90%，每1mg蛋白中尿激酶活力不得少于12万单位。

制法要求

本品应从健康人群的尿中提取，生产过程应符合现行版《药品生产质量管理规范》要求。本品在生产过程中需经60℃加热10小时，以使病毒灭活。

性状

本品为白色或类白色状粉末。

鉴别

取效价测定项下的供试品溶液，用巴比妥一氯化钠缓冲液（pH 7.8）稀释成每1ml中含20单位的溶液，吸取1ml，加牛纤维蛋白原溶液0.3ml，再依次加入牛纤维蛋白溶酶原溶液0.2ml与牛凝血酶溶液0.2ml，迅速摇匀，立即置37℃±0.5℃恒温水浴中保温，立即记时。应在30～45秒内凝结，且凝块在15分钟内重新溶解。以0.9%氯化钠溶液作空白，同法操作，凝块在2小时内不溶（试剂的配制同效价测定）。

检查

1 溶液的澄清度与颜色

取本品，加0.9%氯化钠溶液制成每1ml中含3000单位的溶液，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅸ A和B），应澄清无色。

2 分子组分比

取本品，加水溶解并制成每1ml中含2mg的溶液后，加入等体积的缓冲液（取浓缩胶缓冲液2.5ml、20%十二烷基硫酸钠溶液2.5ml、0.1%溴酚蓝溶液1.0ml与87%甘油溶液3.5ml，加水至10ml），置水浴中3分钟，放冷，作为供试品溶液；取供试品溶液10μl，加至样品孔，照电泳法（2010年版药典二部附录Ⅴ F第五法考马斯亮蓝染色）测定，按下式计算高分子量尿激酶相对含量（%）。

3 干燥失重

取本品，以五氧化二磷为干燥剂，在60℃减压干燥至恒重，减失重量不得大于5.0%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。

4 乙肝表面抗原

取本品，加0.9%氯化钠溶液制成每1ml中含10mg的溶液，按试剂盒说明书项下测定，应为阴性。

5 异常毒性

取本品，加氯化钠注射液制成每1ml中含5000单位的溶液，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅺ C），按静脉注射法给药，应符合规定。

6 细菌内毒素

取本品，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅺ E），每1万单位尿激酶中含内毒素的量应小于1.0EU。

7 凝血质样活性物质

（1）血浆的制备 取新鲜兔血，加入3.8%枸橼酸钠溶液（每9ml兔血加3.8%枸橼酸钠溶液1ml），混匀，在2～8℃条件下，以每分钟5000转离心20分钟。取上清液在-20℃速冻保存备用，用前在25℃融化。

（2）测定法 取本品，加巴比妥缓冲液（pH 7.4）溶解并稀释制成每1ml中各含5000单位、2500单位、1250单位、625单位与312单位的供试品溶液。若供试品中含乙二胺四醋酸盐或磷酸盐，必须先经巴比妥缓冲液（pH 7.4）在2℃透析除去，再配成上述浓度的溶液。

取小试管（12mm×75mm）7支，在第1管和第7管各加入巴比妥缓冲液（pH 7.4）0.1ml作空白对照，其余5管分别加入上述倍比稀释的供试品溶液各0.1ml，再依次加入6-氨基己酸溶液[取6-氨基己酸1.97g，加巴比妥缓冲液（pH 7.4）使溶解，并稀释至50ml]和血浆各0.1ml，轻轻摇匀，在25℃水浴中，静置3分钟，加入已预温至25℃的氯化钙溶液（取氯化钙1.84g，加水使溶解并稀释至500ml）0.1ml，混匀，放入水浴，并立即计时。注意观察血浆凝固，终点判断为轻轻倾斜试管置水平状，溶液呈斜面但不流动，记录凝固时间（秒）。每种浓度测3次，求平均值（3次测定中最大值与最小值的差不得超过平均值的10%）。以供试品溶液浓度的对数为纵坐标，复钙缩短时间（空白管的凝固时间减去供试品管的凝固时间）为横坐标绘图。连接不同稀释度的供试品各点，应成一直线，延伸直线与纵坐标轴的交点为供试品浓度，即凝血质样活性为零值时的供试品酶活力，按每1ml供试品溶液的单位表示，每1ml应不得少于150单位。

效价测定

1 酶活力

（1）试剂 牛纤维蛋白原溶液取牛纤维蛋白原，加巴比妥一氯化钠缓冲液（pH 7.8）制成每1ml中含6.67mg可凝结蛋白的溶液。

牛凝血酶溶液 取牛凝血酶，加巴比妥一氯化钠缓冲液（pH 7.8）制成每1ml中含6.0单位的溶液。

牛纤维蛋白溶酶原溶液 取牛纤维蛋白溶酶原，加三羟甲基氨基甲烷缓冲液（pH 9.0）制成每1ml中含1～1.4酪蛋白单位的溶液（如溶液浑浊，离心，取上清液备用）。

混合溶液 临用前取等体积的牛凝血酶溶液和牛纤维蛋白溶酶原溶液，混匀。

（2）标准品溶液的制备 取尿激酶标准品，加巴比妥－氯化钠缓冲液（pH 7.8）溶解并定量稀释制成每1ml中含60单位的溶液。

（3）供试品溶液的制备 取本品适量，加巴比妥－氯化钠缓冲液（pH 7.8）溶解，混匀，并定量稀释成与标准品溶液相同的浓度。

（4）测定法 取试管4支，各加牛纤维蛋白原溶液0.3ml，置37℃±0.5℃水浴中，分别加入巴比妥－氯化钠缓冲液（pH 7.8）0.9ml、0.8ml、0.7ml、0.6ml，依次加标准品溶液0.1ml、0.2ml、0.3ml、0.4ml，再分别加混合溶液0.4ml，立即摇匀，分别计时。反应系统应在30～40秒内凝结，当凝块内小气泡上升到反应系统体积一半时作为反应终点，立即记时。每种浓度测3次，求平均值（3次测定中最大值与最小值的差不得超过平均值的10%）。以尿激酶浓度的对数为横坐标，以反应终点时间的对数为纵坐标，进行线性回归。供试品按上法测定，用线性回归方程求得效价，计算每1mg中供试品的效价（单位）。

2 蛋白质含量

取本品约10mg，精密称定，照蛋白质含量测定法（2010年版药典二部附录Ⅶ M第一法）测定，即得。

3 比活

每1mg蛋白中含尿激酶活力单位数 。

类别

溶栓药。

贮藏

遮光，密封，在10℃以下保存。

制剂

注射用尿激酶

分类

循环系统药物> 抗血栓药物> 溶栓药

剂型

注射（粉针）剂:500U，1 000U，5 000U，1万U，2万U，5万U，10万U，20万U，25万U，50万U，150万U，250万U。

药效学论

该品直接作用于内源性纤维蛋白溶解系统能催化裂解纤溶酶原成纤溶酶， 后者不仅能降解纤维蛋白凝块，亦能降解血循环中的纤维蛋白原、凝血因子Ⅴ和凝血因子Ⅷ等，从而发挥溶栓作用。该品对新形成的血栓起效快、效果好。该品还能提高血管ADP酶活性、抑制ADP诱导的血小板聚集、预防血栓形成。该品在静脉滴注后，患者体内纤溶酶活性明显提高；停药几小时后，纤溶酶活性恢复原水平，但血浆纤维蛋白或纤维蛋白原水平的降低，以及它们的降解产物的增加可持续12-24小时。该品显示溶栓效应与药物剂量，给药的时间窗明显的相关性。该品毒性很低，小鼠静脉注射半数致死量大于100万国际单位/公斤体重。亦无明显抗原性、致畸性、致癌性和致突变性。临床应用罕有过敏反应报道；但是，鉴于该品增加纤溶酶活性，降低血循环中的未结合型纤溶酶原和与纤维蛋白结合的纤溶酶原，可能出现严重的出血危险。

药代动力学

静脉注射尿激酶后，纤溶酶的活性迅速上升，15min达高峰，6h后仍在升高；纤维蛋白原约降至1000mg/L，24h后方缓慢回升至正常。尿激酶在肝脏中代谢，其体内半衰期约为20min，肝功能不全患者的半衰期有所延长。少量药物随胆汁和尿液排出体外 。

适应症

该品主要用于血栓栓塞性疾病的溶栓治疗。包括急性广泛性肺栓塞、胸痛6—12 小时内的冠状动脉栓塞和心肌梗死、症状短于3—6小时的急性期脑血管栓塞、视网膜动脉栓塞和其他外周动脉栓塞症状严重的骼-股静脉血栓形成者。也用于人工心瓣手术后预防血栓形成，保持血管插管和胸腔及心包腔引流管的通畅等。溶栓的疗效均需后继的肝素抗凝加以维持。

该品为酶类溶血栓药，能激活体内纤溶酶原转为纤溶酶，从而水解纤维蛋白使新鲜形成的血栓溶解。用于急性心肌梗塞、急性脑血栓形成和脑血管栓塞、肢体周围动静脉血栓、中央视网膜动静脉血栓及其他新鲜血栓闭塞性疾病。该品对陈旧性血栓无明显疗效。亦适用于治疗脑血栓形成、周围血管栓塞、中央视网膜血管栓塞、急性心肌梗死等新鲜血栓栓塞性疾病，以及肾移植、整形外科手术等出现的血栓形成，均有较好的疗效。

用法用量

静脉推注或静脉滴注，每日4～6万u，溶于20～40ml生理盐水，1次或2～3次推注；或溶于5%葡萄糖生理盐水或低分子右旋糖酐250ml中滴注。一般7～10日为一疗程，或酌情增减。 1.脑血管疾病：在急性脑血栓形成的中风症状出现6h～6日内，用6万u静脉推注或滴注。

2.急性静脉血栓形成：首次剂量可以每日6万～18万u，以后改为6万 u，1日2次，用7～10日。

3.急性动脉栓塞取栓术时：注射该品6万u，术后继续用6万u，1日2次，用 5～7日。

4.急性心肌梗死：以50万u溶于25%葡萄糖液20ml中静脉推注，再以50万u加于5%葡萄糖液500ml中静脉滴注。

5.眼科应用：每日静脉滴注或推注1万～2万u，或用200～500u溶于0.5ml注射用水中作结膜下或球后注射。

6.冠状动脉输注：20万一100万单位溶于氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液20～60ml中冠脉内输注，按每分钟1万一2万单位速度输入，剂量可依患者体重、体质情况及溶 栓效果等情况作调整。

禁用慎用

下列情况禁用：

①14 天内有活动性出血（胃与十二指肠溃疡、咳血、痔疮、 出血 等）、做过手术、活体组织检查、心肺复苏（体外心脏按摩、心内注射、气管插管）、 不能实施压迫部位的血管穿刺以及外伤史；

②控制不满意的高血压（血压>21.3/14.7kPa）或不能排除主动脉夹层动脉瘤者；

③有出血性脑卒中（包括一时性缺血发作） 史者；④对扩容和血管加压药无反应的休克；

⑤妊娠、细菌性心内膜炎、二尖瓣病变 并有房颤且高度怀疑左心腔内有血栓者；

⑥糖尿病合并视网膜病变者；

⑦出血性疾病或出血倾向，严重的肝、肾功能障碍及进展性疾病；

⑧意识障碍患者。

严重肝功能障碍，低纤维蛋白原血症及出血性素质者忌用。

严重肝功能障碍和严重高血压患者、低纤维蛋白原血症及有出血性疾病者均忌用。

高龄老人、严重动脉粥样硬化者应用剂量宜谨慎。

不良反应

（1）使用剂量较大时，少数病人可能有出血现象，轻度出血如皮肤、粘膜、肉眼 及显微镜下血尿、血痰或小量咳血、呕血等，采取相应措施，症状可缓解。若发生严重出血，如大量咯血或消化道大出血，腹膜后出血及颅内、脊髓、纵隔内或心包出血等，应中止使用，失血可输全血（最好用鲜血，不要用代血浆），能得到有效的控制，紧急状态下可考虑用氨基己酸、氨甲苯酸对抗尿激酶作用。

（2）少数患者可出现过敏反应：一般表现较轻，如支气管痉挛、皮疹等。偶可见过敏性休克。

（3）发热：约有2～3%患者可见不同程度的发热。可用对乙酰氨基酚作退热药。不可用阿司匹林或其他有抗血小板作用的退热药。

（4）其他：尚可见恶心、呕吐、食欲不振、疲倦、可出现ALT升高。可引起出血，少数有过敏反应，头痛、恶心、呕吐、食欲不振等应立即停药。

注意事项

1.（1）可有丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高；（2）部分患者可出现血细胞比容中度降低，但并无出血表现。

2.用前应检测出血时间、部分凝血活酶生成时间、凝血酶原时原时间、凝血酶时时间、血小板计数、血红蛋白、血细胞比容等，以排除出血体质。

3.尿激酶在酸性药液中易分解降效，故所用的稀释液宜接近中性。用葡萄糖注射剂稀释时应选择pH大于或等于4.5的产品。

4.必须在短时间（15～30min）内给予足够的尿激酶初量以中和体内尿激酶抗体。但初量过大能使体内纤溶酶原库及凝血因子Ⅰ、Ⅴ、Ⅷ耗竭而影响溶栓效果。

5.尿激酶只供静脉注射和心内注射，不可作肌内注射或局部注射。

6.尿激酶溶液必须在临用前新鲜配制，随配随用。尿激酶用灭菌注射用水5ml溶解（不可用其他溶液溶解），制成的药液允许显浅稻草黄色（色深或不能完全溶解者不可应用）。溶解时应将瓶轻轻转动，切勿用力振摇（因可产生不溶物），制得的药液要求通过0.45μm终端过滤器或小型赛璐珞过滤器，以除去不溶性颗粒，再按用法内的要求进行稀释备用。

7.溶解好的药液易失活，未用完的药液应丢弃，不宜保存再用。

8.溶栓治疗后必须给予抗血小板及抗凝药物以抑制潜在性血栓复发倾向。因此，在开始溶栓治疗之初，宜将尿激酶与低剂量阿司匹林（160mg）合用，待溶栓后，继续使用阿司匹林1个月，以降低急性期及15个月内的死亡率，但出血倾向会略加重。

9.使用尿激酶并发出血时，轻度出血采取相应措施症状可缓解；严重出血应立即停药，失血时输全血（最好用鲜血，不要用代血浆）能得到有效控制，紧急状态下可考虑用氨基己酸、氨甲苯酸对抗尿激酶作用。

10.用药过程中若出现发热，可用对乙酰氨基酚对症退热处理，但不可用阿司匹林或其他有抗血小板作用的退热药。

11.溶栓过程中，若发生未完全溶解的血栓脱落，应继续溶栓使栓子溶解。

12.尿激酶可引起注射部位针孔出血，在用药期间一般不宜作穿刺等操作。

13.肺栓塞的溶解常伴随血流动力学变化，要注意采取维持血压措施。

14.深静脉血栓的溶栓治疗可加速血栓溶解，促进血流迅速重建，理论上说是一种较抗凝更可取的治疗措施，但由于溶栓治疗的大出血发生率较肝素抗凝治疗为高，故溶栓治疗不作为深静脉血栓患者的常规治疗。近年来对重症静脉血栓患者，也可通过导管直接插入栓子内，用大剂量尿激酶局部溶栓。肾静脉、上腔静脉、锁骨下静脉和颅内静脉（包括乙状窦静脉）血栓，采用导管插入血栓部位，以尿激酶溶栓，均有成功的报道。但治疗颅内静脉血栓必须谨慎。下肢静脉因存在静脉瓣，所以下肢血栓的导管局部输注疗效常有限。慢性腹腔静脉血栓（如上腔静脉或肝静脉血栓）患者，经肝静脉滴注溶栓药后，药物在肝内灭活，故疗效差。但也有少数成功的报道。

15.动脉血栓的溶栓配合手术治疗，可使手术范围缩小，因此应及时溶栓。并且插入多孔导管溶栓可提高成功率。

孕妇及哺乳期妇女用药：动物实验显示，该品1000倍于人用量对雌性小鼠和大鼠生殖能力及胎儿均无损伤。长期用药无致癌性报道。尚未见有严格对照组的在孕娠妇女中用药的报道。因此，除非急需用该品，否则孕妇不用。该品能否从乳汁中排泄尚无报道。因此，哺乳期妇女慎用该品。

儿童用药：该品在儿童中应用的安全性和有效性尚未见报道。

老年患者用药：该品在老年患者中应用的安全性和有效性尚未见确切报道。但年龄>70岁者慎用。

药物过量

该品静脉给予一般达2500单位/分方有明显疗效。成人总用药量不宜超过300万单位。溶栓药效必然伴有一定出血风险。一旦出现出血症应立即停药，按出血情况和血液丧失情况补充新鲜全血，纤维蛋白原血浆水平<100mg/dl伴出血倾向者应补充新鲜冷冻血浆或冷沉淀物，不宜用右旋糖苷羟乙基淀粉。氨基己酸的解救作用尚无报道，但可在紧急情况下使用 。

药物的相互作用

尿激酶与肝素合用时，前者活性受抑制，可采取每隔2～3h交替给药的办法以避免 。

中毒

临床表现

主要表现为出血，可有静脉穿刺部位、伤口及鼻出血、血尿，有时皮肤或黏膜出血，严重者内脏出血，尤其是颅内出血可危及生命。可有过敏反应，如发热、头痛、恶心、呕吐、面部潮红、眼睑水肿、荨麻疹等，严重者出现过敏性休克。冠状动脉灌注时可有心律失常，如加速性室性自主心律、频繁室性期前收缩。

实验室检查

凝血时间、凝血酶原时间、出血时间等凝血时间指标延长。

诊断要点

1.病史，有明确用药史。

2.具备出血等中毒的临床表现。

3.实验室检查支持。

治疗要点

1.发生出血反应者，应立即停药。

2.局部出血可在出血局部压迫止血。

3.严重全身性出血，可应用6-氨基己酸或氨甲苯酸等抗纤溶药物治疗。

4.必要时输新鲜血浆、冷沉淀物、纤维蛋白原和新鲜血。

5.抗过敏治疗。

6.其他，抗休克、抗心律失常等 。

尿激酶是从健康人尿中分离而得的一种蛋白水解酶，亦可由人肾细胞培养制取，无抗原性。UK可直接激活纤溶酶原转变为活性纤溶酶而发挥溶栓作用，由于被其激活的纤溶酶可同时降解血中纤维蛋白原，故限制了其临床应用。尿激酶与SK相比，其治疗效果则两药相仿，用于脑栓塞疗效明显，但价格昂贵 。