妊娠合并肺栓塞

1.栓子来源

(1)血栓：最常见的肺栓子为血栓，由血栓引起的肺栓塞（PE）也称肺血栓栓塞(pulmonary thromboembolism PTE)。70%～95%是由于深静脉血栓(deep venous thrombosis，DVT)脱落后随血循环进入肺动脉及其分支的。原发部位以下肢深静脉为主，文献报告达90%～95%，如腘、股、深股及髂外静脉。行胸、腹及髋部手术时，患脑血管意外及急性心肌梗死的患者中DVT发生率很高于手术中或手术后24～48h内，小腿腓静脉内可形成血栓，但活动后大部分可消失该处5%～20%的血栓可向高位的深静脉延伸，并有3%～10%于术后4～20天内引起PTE。腋下锁骨下静脉也常有血栓形成，但来自该处的血栓仅1%盆腔静脉血栓是妇女PTE的重要来源多发生于妇科手术、盆腔疾患等。极少数血栓来自右心室或右心房。另外还应该注意，下肢浅静脉炎虽然不能直接产生PTE，但其中20%与DVT有密切关系。

(2)其他栓子：如有脂肪栓、空气栓、羊水、骨髓、寄生虫、胎盘滋养层、转移性癌、细菌栓、心脏赘生物等均可引起PE。

2.静脉血栓形成的条件

(1)血流淤滞：为最重要条件，使已激活的凝血因子不易被循环中的抗凝物质所抑制，有利于纤维蛋白的形成，促使血栓发生。常见于老年、久病卧床、下肢静脉曲张肥胖、休克、充血性心力衰竭等患者或妊娠的妇女。据北京协和医院病例资料，40%PE有各种性质的心脏病，其中以风湿性心脏病最为常见。

(2)静脉血管壁损伤：如外科手术、肿瘤、烧伤、糖尿病等。因组织损伤后易产生内源性和外源性的活性凝血活酶。

(3)高凝状态：见于肿瘤、真性红细胞增多、严重的溶血性贫血、脾切除术后伴血小板溶解、高胱氨酸尿症(homocystinuria)、口服避孕药物等。国外文献报道胰腺癌具有最高的DVT的发生率，因此DVT可能成为恶性肿瘤的预兆。实验室检查报告在反复发作DVT的患者中有凝血机制的异常如血小板黏着性增加及寿命降低、第V及Ⅶ因子增加抗凝血酶第Ⅲ因子(antithrombin Ⅲ)缺乏、凝血因子Ⅰ异常、静脉壁内皮细胞内纤溶酶原激活剂降低、纤维蛋白溶酶原及纤溶酶的抑制剂增高等。

凡能产生上述条件的疾病和病理状态，即孕育着血栓形成的危险，并成为血栓栓子的发源地。

1.病理生理变化

(1)妊娠期的生理改变：

①妊娠期血液凝集因子增加，纤维溶解活性降低，孕妇处于高凝状态，易发生血栓形成。

②妊娠期静脉回流障碍：增大的子宫压迫髂静脉及下腔静脉，使静脉回流发生障碍血流淤积引起血管内皮细胞受损，血管壁发生改变，易形成血栓。

③孕酮的作用：可使静脉平滑肌松弛，血流缓慢，下腔静脉发生淤血增加了深静脉血栓形成的可能性。

(2)PE发生后的病理改变：PTE常见为多发及双侧性，下肺多于上肺特别好发于右下叶肺约达85%，这无疑是与血流及引力有关。尸检中仅5%～10%的PTE患者发现肺梗死。这主要因肺组织的供氧来自三方面：肺动脉支气管动脉及局部肺野的气道，只有上述两个以上的来源受严重影响时才发生梗死。但当患有慢性肺疾患、左心衰竭时，即使小的栓子也易发生肺梗死。通常情况下决定于血管栓塞的程度及速度。

栓子的大小可以分：①骑跨型栓塞：栓子完全阻塞肺动脉及其主要分支；②巨大栓塞：40%以上肺动脉被栓塞，相当于两个或两个以上的肺叶动脉；③次巨大栓塞：不到两个肺叶动脉受阻塞；④中等栓塞：即主肺段和亚肺段动脉栓塞；⑤微栓塞：纤维蛋白凝块、聚集的血小板等进入深部的肺组织。

当肺动脉主要分支受阻时，肺动脉主干即扩张，右心室急剧扩大，静脉回流受阻，产生右心衰竭的病理表现若能及时去除肺动脉的阻塞，仍可恢复正常如没有得到正确治疗，并反复发生PTE，肺血管进行性堵塞，以致形成肺动脉高压，继而出现慢性肺源性心脏病。

肺梗死时显微镜下可见肺泡壁有凝固性坏死，肺泡腔内充满红细胞及轻微的炎性反应一般1周后胸部X线片可显示出上述浸润性梗死阴影。不完全性梗死时，肺泡腔内有渗出的红细胞，便没有肺泡壁坏死因此胸片上显示的浸润阴影2～4天即可消失，也不留瘢痕肺梗死时约30%病人可产生血性胸膜腔渗出。

2.病理生理

PTE发生后，肺血管被阻塞，随之而来的神经反射、神经体液的作用可引起明显的呼吸生理及血流动力学的改变。

(1)呼吸系统的病理生理：

①肺泡无效腔增加：被栓塞的区域出现无血流灌注，使通气-灌注失常不能进行有效的气体交换，故肺泡无效腔增大。

②通气受限：栓子释放的5-羟色胺、组胺、缓激肽等，均可引起支气管痉挛通气降低。表现为中心气道的直径减小气道阻力明显增高。

③肺泡表面活性物质丧失：表面活性物质主要是维持肺泡的稳定性。当肺毛细血管血流中断2～3h，表面活性物质即减少；12～15h，损伤已非常严重；血流完全中断24～48h，肺泡可变形及塌陷，出现充血性肺不张，临床表现有咯血；

④低氧血症：由于上述原因，低氧血症常见当肺动脉压明显增高时，原正常低通气带的血流充盈增加，通气-灌注明显失常，严重时可出现分流心功能衰竭时由于混合静脉血氧分压的低下均可加重缺氧。

⑤低碳酸血症：为了补偿通气-灌注失常产生的无效通气，产生过度通气，使动脉血PaCO2下降。

(2)血流动力学改变：发生PTE后即引起肺血管床的减少，使肺毛细血管阻力增加，肺动脉压增高，急性右心室衰竭心率加快心排血量猝然降低，血压下降等。70%病人平均肺动脉压高于2.67kPa(20mmHg)，一般为3.33～4.0kPa(25～30mmHg)。血流动力学改变程度主要由以下条件决定。

①血管阻塞程度：肺毛细血管床的储备能力非常大，只有50%以上的血管床被阻塞时，才出现肺动脉高压。实际上肺血管阻塞20%～30%时就出现肺动脉高压，这主要是由于神经体液因素的参与。

②神经、体液因素：除引起肺动脉收缩外，也引起冠状动脉体循环血管收缩而危及生命，至呼吸心跳骤停。

③栓塞前心肺疾病状态：可影响PTEhttp://www.huoguan.com的结果，如肺动脉压可高于5.33kPa(40mmHg)。

(3)神经体液介质的变化：新鲜血栓上面覆盖有多量的血小板及凝血酶，其内层有纤维蛋白网，网内具有纤溶酶原。当栓子在肺血管网内移动时，引起血小板脱颗粒释放各种血管活性物质，如腺嘌呤、肾上腺素、核苷酸组胺、5-羟色胺、儿茶酚胺、血栓素A2(TXA2)、缓激肽、前列腺素及纤维蛋白原降解产物(fibrinogen degradation products FDP)等。它们可以刺激肺的各种神经，包括肺泡壁上的J受体和气道的刺激受体，从而引起呼吸困难、心率加快、咳嗽支气管和血管痉挛、血管通透性增加。同时也损伤肺的非呼吸代谢功能。

临床表现：

栓子大小及其阻塞肺动脉的程度，使其临床表现有轻重缓急之分。

1.症状无特异的临床表现。多以起病突然，脑缺氧的一系列表现为主。据Goldhaber(1999)报告，2500例非妊娠妇女的肺栓塞临床表现为：

(1)起病突然患者突然发生不明原因的心血管虚脱面色苍白，出冷汗，衰弱，突然呼吸困难者占82%，胸痛占49%，咳嗽占20%，晕厥14%，咯血7%

(2)脑缺氧症状：患者极度焦虑不安、恐惧、淡漠、倦怠、恶心、抽搐和昏迷。

(3)急性疼痛：胸痛、肩痛颈部痛、心前区及上腹痛。

2.体征大的动脉栓塞可发生急性右心衰竭的症状，甚至突然死亡。

(1)心血管系统的主要体征有心动过速，甚至有舒张期奔马律肺动脉第二音亢进，主动脉瓣及肺动脉瓣有第二音分裂、休克、发绀、中心静脉压升高颈静脉怒张、肝大。

(2)肺部主要体征有呼吸快、湿啰音胸膜摩擦音、喘息音及肺实变的体征。

(3)心电图有电轴右偏T波倒置及右束支传导阻滞。

(4)血气分析有PaO2及PaCO2均低的表现。

(5)X线胸片示有充血性肺不张或肺梗死，多在12～36h内出现。

诊断：

主要根据病史及临床表现。鉴别浅静脉血栓形成与深静脉血栓形成极为重要，因来自下肢的肺栓塞，95%系由深静脉血栓形成。诊断浅层血栓形成较易，而深层血栓形成症状不明显，明确诊断较难，因此掌握一定的血栓形成临床表现极为重要。除上述临床症状外如局部有腓肠肌部及大腿部肌群痉挛，体位改变无影响咳嗽时下肢疼痛，行走时腓肠肌部撕裂性疼痛，病侧皮肤温度高于健侧，说明有深层血栓形成发生。

如已知存在深层静脉血栓形成，诊断肺栓塞并不困难，可是常常缺乏局部体征，何况栓子还可来自盆腔的某一隐蔽处。发生肺栓塞的危险期一般在尚无血栓症状、血栓在血管内异常疏松时期约在分娩后第9天或在剖宫产手术后第11天最为危险，可引起突发的致命性后果。

鉴别诊断：

鉴别诊断应考虑任何能引起孕产妇发生呼吸循环系统症状的疾病。主要为羊水栓塞。后者多发生于产时，常有应用宫缩剂加强宫缩史，除有严重的呼吸循环衰竭外，主要有弥散性血管内凝血、一般无胸痛为鉴别要点。

急性肺栓塞与心肌梗死的鉴别要点。

由于肺栓塞后可造成肺泡的血供中断，可造成呼吸困难诱发ARDS，由于本病通常是羊水进入血液循环，故可直接造成脓毒血症等严重的感染性疾病。也可因此激活内源性以及外源性凝血途径诱发弥散性血管内凝血等疾病。

1.一般治疗

本病发病急，须做急救处理。

(1)应保持病人绝对卧床休息，高浓度吸氧。

(2)放置中心静脉压导管，测量中心静脉压，控制输液入量及速度，并可通过此途径给药。

(3)镇痛：有严重胸痛时可用吗啡5～10mg皮下注射，休克者避免使用。

(4)抗休克：为减低迷走神经兴奋性防止肺血管和冠状动脉反射性痉挛，可静脉内注射阿托品0.5～1mg，也可用异丙基肾上腺素、酚妥拉明(苄胺唑啉)。抗休克常用多巴胺200mg加入500ml葡萄糖液内静滴开始速率为2.5μg/(kg·min)以后调节滴速使收缩压维持在12.0kPa(90mmHg)[在10～25μg/(kg·min)]。右旋糖酐可作为主选扩容剂，而且还具有抗凝促进栓子溶解、降低血小板活性作用。

(5)解痉：可应用氨茶碱类药物。

2.抗凝疗法

肝素(heparin)为孕期首选的抗凝药物分子量为4000～40000，肝素不通过胎盘，不进入乳汁，对胎儿及哺母乳的新生儿安全，不增加流产、早产及围生儿的死亡率。

(1)肝素使用方法：①持续静脉内滴注：适用巨大肺栓塞，首次应用大剂量肝素(10000～20000U)静脉内冲入，这样抑制血小板黏附于栓子上。2～4h后开始标准疗法，每小时滴入1000U，由输液泵控制滴速。每天总量25000U。②间断静脉内注射：每4小时(5000U肝素)或每6小时(7500U肝素)静脉内给肝素1次。每天总量为36000U。③间断皮下注射：每4小时(5000U)或8小时(10000U)、或12小时(20000U)皮下注射1次肝素。必须避免肌内注射，防止发生血肿。

肝素一般连续使用9～10天，当栓塞危险因素消失，移动病人，没有发生PTE症状，此时可合用口服抗凝剂待口服抗凝起效时，即可停用肝素。

肝素钙(低分子肝素，LMWH)是一种新型抗凝剂，近年有文献报道亦可用于PE的治疗。Simonneau等将未接受溶栓治疗的612例有症状的急性PE患者随机分为静脉普通肝素组和皮下LMWH组。8天后发生死亡、栓塞复发和大出血的危险2组分别为2.9%和3.0%，90天分别为7.1%和5.9%，表明LMWH疗效较好但无统计学差异LMWH可皮下注射无须实验室监测，故应用更方便。

肝素并发症：主要是出血，出血部位常见于皮肤插管处，其次胃肠道、腹膜后间隙或颅内。凡异常凝血、尿毒症、酒精性肝炎、舒张压高于14.7kPa(110mmHg)或严重肺动脉高压症易发生出血因此在用肝素治疗时，必须做PTT及凝血时间的监测，保持其为正常值的1.5～2倍一旦发生出血，立即停用肝素，并用等量硫酸鱼精蛋白对抗肝素。待出血停止后再用小剂量的肝素治疗。

肝素的禁忌证：2个月内有脑出血，肝肾功能不全，患有出血性疾病、活动性消化性溃疡，10天内刚做过大手术(尤其是颅内及眼科手术)及亚急性细菌性心内膜炎。

孕妇因高凝状态，肝素用量大，临产、分娩时须停药尤其拟行剖宫产者，若术前48～72h仍用药者，出血危险性大。产后若无大的切口，子宫收缩良好，最早产后数小时可用肝素抗凝，产后1～2天再用药更为安全。一般产后4～6周华法林或双香豆素。

(2)维生素K拮抗剂：为常用的口服抗凝剂可抑制依赖于维生素K的凝血因子。目前国内最常用的是醋硝香豆素（新抗凝）片，起作用快，口服后36～48h即达高峰，首次量为2～4mg，维持量为1～2mg/d也可用双香豆素或双香豆乙酯(新双香豆素)，首剂均200mg，次日100mg口服，以后每天25～75mg维持。华法林首剂15～20mg，次日5～10mg，维持量为每天2.5～5mg上述口服抗凝剂维持量均根据凝血酶原活动调节，使其保持在20%～30%。双香豆素、双香豆乙酯(新双香豆素)及华法林发挥治疗作用要有一定时间，因此需合用肝素数天，直到口服抗凝剂作用，才停用肝素。一般口服抗凝剂需持续3个月。以后是否继续服用，则取决于栓塞危险因素的存在情况及继续抗凝治疗的危险性来权衡。

华法林在妊娠6～11周应用可引起“特发性胚胎病变”，包括有：鼻骨发育不良、骨骺发育不良、中枢神经系统异常，胎儿及新生儿出血及畸形。孕期任何时间用药均可引起新生儿出血此药仅在产后给予。孕期使用双香豆素亦可引起胎儿出血，不宜应用。

3.纤维蛋白溶解剂

即溶栓治疗溶栓治疗PE是近年来的主要进展，它可使肺动脉内血栓溶解，改善肺组织血流灌注，降低肺循环阻力和肺动脉压力改善右心功能；溶解深静脉系统的血栓，还可减少栓子来源，减少PE复发，改善生活质量和远期预后，故已成为目前治疗的首选方法。一般在栓塞后5天内用纤维蛋白溶解剂治疗，效果较好，更适用于急性巨大肺栓塞，此时可与肝素同用，亦可待其疗程结束后再用肝素。常用药物有链激酶(SK)尿激酶(UK)和组织型阿替普酶(纤溶酶原激活剂)等。

(1)尿激酶负荷量4400U/kg，静注10min，随后以2200U/(kg·h)持续静滴12h；另可考虑2h溶栓方案：2万U/kg持续静滴2h。

(2)链激酶负荷量25万U，静注30min随后以10万U/h持续静滴24h链激酶具有抗原性，故用药前需肌注苯海拉明或地塞米松，以防止过敏反应。

(3)阿替普酶(rt-PA)：50～100mg持续静滴2h使用尿激酶、链激酶溶栓期间勿同用肝素对以阿替普酶(rt-PA)溶栓时是否需停用肝素无特殊要求。

法国Meneveau等人对43例急性大面积PE患者2h内静脉输入SKl50万U，然后续以持续静脉点滴肝素1000U/h，使部分凝血活酶时间(APTT)保持在正常对照值的2～3倍5天后改为口服抗凝剂6个月疗效颇著，此方案可常规用于治疗急性大面积PE。

UK是由正常人尿净化而得，无抗原性，国内应用较多，一般主张2万U/kg，2h左右静脉输入，然后续以肝素，再续以口服华法林维持PT为正常对照值的1.5～2.5倍，至少4～6个月

阿替普酶(rt-PA)是第2代选择性溶栓药，推荐用法为50～100mg2h左右静脉点滴完毕。Jezek在对比研究中发现阿替普酶(rt-PA)在2h内比SK或UK在12～24h内改善血流动力学紊乱和右心功能更快，这点对某些危重患者更为重要。其缺点是价格昂贵，目前难以普遍应用。

溶栓治疗结束后，应每24h测定1次凝血酶原时间(PT)或活化部分凝血激酶时间(APTT)https://www.huoguan.com，当其水平低于正常值的2倍，即应重新开始规范的肝素治疗。溶栓后应注意对临床及相关辅助检查情况进行动态观察，评估溶栓疗效。

在溶栓后继续抗凝和单纯抗凝的疗效方面，近年也有学者进行了研究。Konstantinides等挑选无严重血流动力学紊乱的巨大PE患者719例，分为2组，1组诊断后的24h内溶栓，后续以肝素抗凝，另1组单纯肝素抗凝结果从治疗第1～30天的病死率溶栓组为4.7%，明显低于未溶组(11.1%)，栓塞复发率溶栓组和未溶组分别为7.7%和18.7%提示溶栓续以抗凝优于单纯抗凝。

溶栓治疗的绝对禁忌证有活动性胃肠道出血，2个月内的颅内出血，颅、脊柱术后等。相对禁忌证有10天内的外科大手术、分娩，近期严重胃肠道出血，肝肾功能衰竭，严重创伤，高血压Ⅲ级及出血性疾病等。

4.外科治疗

(1)肺栓子切除术：据报告死亡率高达65%～70%。但本手术仍可挽救部分病人的生命，必须严格掌握手术指征：①肺动脉造影证明肺血管有50%或以上被阻塞，栓子位于主肺动脉或左右肺动脉处；②抗凝和(或)溶栓治疗失败或有禁忌证；③经治疗后病人仍处于严重低氧血症、休克、肾、脑损伤。

(2)腔静脉阻断术：主要预防栓塞的复发以至危及肺血管床。方法有手术夹、伞状装置、网筛法、折叠术等。腔静脉阻断术后，侧支循环血管管径可能增大，栓子可通过侧支循环进入肺动脉，阻断器材局部也可有血栓形成因此术后须继续抗凝治疗。

1.一般通过临床细致检查，早期发现下肢深层静脉血栓形成，80%病人可以防止肺栓塞的发生。为防止静脉血栓形成可采取以下措施：

(1)剖宫产或难产手术应做到操作轻柔细致减少组织损伤，尤其要注意避免损伤血管而诱发血栓形成。在分娩过程中应及时纠正脱水，保持水、电解质平衡，防止血液凝固性增加。

(2)产后手术后鼓励病人尽可能多翻身及屈伸下肢，指导病人早期下床活动促进血液回流，增强血液循环。

(3)必要时应用预防性抗凝血疗法。

2.药物抗凝预防血栓形成

(1)小剂量肝素预防术后DVT的发生有肯定效果特别年龄40岁以上，肥胖、患肿瘤及静脉曲张者，行盆腔、髋部等手术前，测定部分凝血活酶时间(APTT)及血小板若正常，于术前2h皮下注射肝素5000U以后每12小时用药1次，至病人能起床活动一般5～7天。因肝素剂量低，不易有并发症，不需做凝血机制的监测。

(2)口服抗凝剂：如醋硝香豆素（新抗凝片）(acenocoumarol，sinfrom)、华法林(苄丙酮香豆素，warfarin)常用于有DVT史、严重静脉曲张者作预防性抗凝。

(3)抗血小板制剂：双嘧达莫每天100mg口服，可抑制血小板集聚及粘连。非甾类抗炎剂，如小剂量阿司匹林(每天口服0.3～1.2g)、引哚美辛即可抑制凝血酶A2减少静脉血栓形成。