硝酸异山梨酯

基本介绍

中文名称：硝酸异山梨酯

中文别名：硝酸异山梨醇酯；异山梨醇硝酸酯；硝异山梨酯；消心痛；1,4:3,6-二脱水-D-山梨醇二硝酸酯；异舒吉

英文名称：Isosorbide dinitrate

英文别名：1,4:3,6-dianhydrosorbitol 2,5-dinitrate; sorbide nitrate; Isosobide dinitrate; 1,4:3,6-dianhydro-2,5-di-O-nitrohexitol; 1,4:3,6-dianhydro-2,5-di-O-nitro-D-glucitol

CAS号：87-33-2

EINECS号：201-740-9

分子式：C6H8N2O8

分子量：236.1363

书页号：2000年版二部－843页。

类别：血管扩张药。

贮藏：密封保存。

制剂：(1)硝酸异山梨酯片(2)硝酸异山梨酯乳膏

性状

外观：白色结晶性粉末；无臭。

溶解性：在丙酮或氯仿中易溶，在乙醇中略溶，在水中微溶。

密度：1.65g/cm3

熔点：68～72℃

沸点：365.9°C at 760 mmHg

闪点：186.6°C

蒸汽压：3.19E-05mmHg at 25°C

比旋度：取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml 中约含10mg的溶液，依法测定（附录Ⅵ E），比旋度为+135°至+140°。

鉴别

(1) 取本品约10mg，置试管中，加水1ml 与硫酸2ml ，注意混匀，溶解后放冷，沿管壁缓缓加硫酸亚铁试液3ml ，使成两液层，接界面显棕色。

(2) 取本品约2mg ，加新制的10%儿茶酚溶液3ml ，摇匀，注意加硫酸6ml ，即显暗绿色。

(3) 本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（光谱集473图）一致。 【检查】 硝酸盐 取本品0.25g ，加水5ml ，振摇5 分钟，滤过，滤液置试管中加硫酸5ml ，注意混匀，放冷，沿管壁缓缓加硫酸亚铁试液5ml ，使成两液层，接界面不得立即显棕色。

干燥失重：取本品，置硅胶干燥器中，干燥至恒重，减失重量不得过0.5 %（附录Ⅷ L）。

炽灼残渣：不得过0.1 %（附录Ⅷ N）。

适应症

冠心病的长期治疗；心绞痛的预防；心肌梗死后持续心绞痛的治疗；与洋地黄苷或利尿剂联合应用，治疗慢性充血性心力衰竭；肺动脉高压的治疗。

功能与主治

与硝酸甘油相同，可用于治疗各种类型冠心病心绞痛和预防发作。静脉滴注可用于治疗充血性心衰，各种类型的高血压急症和手术前高血压的控制。

用法用量

口服：预防心绞痛，一次5～10mg，一日2～3次，一日总量10～30mg由于个体反应不同，需个体化调整剂量。舌下给药：一次5mg，缓解症状。

不良反应

用药初期可能会出现硝酸酯引起的血管扩张性头痛，还可能出现面部潮红、眩晕、直立性低血压和反射性心动过速。偶见血压明显降低、心动过缓和心绞痛加重，罕见虚脱及晕厥。

禁忌

急性循环衰竭（休克、循环性虚脱）；严重低血压（收缩压<90mmHg）；急性心肌梗死伴低充盈压（除非在有持续血流动力学监测的条件下）；肥厚梗阻型心肌病；缩窄性心包炎或心包填塞；严重贫血；青光眼；颅内压增高；原发性肺动脉高压；对硝基化合物过敏者。

使用注意事项

低充盈压的急性心肌梗死、主动脉或二尖瓣狭窄、体位性低血压、颅内压增高者慎用。不应突然停止用药，以避免反跳现象。

药物过量

与血管过度扩张有关的反应有颅内压增高、眩晕、心悸、视力模糊、恶心与呕吐、晕厥、呼吸困难、出汗伴皮肤潮红或湿冷、传导阻滞与心动过缓、瘫痪、昏迷、癫痫发作或死亡，无特异的拮抗剂可对抗ISDN的血管扩张作用，用肾上腺素和其他动脉收缩剂可能弊大于利，处理方法包括抬高患者的下肢以促进静脉回流以及静脉补液。也可能发生高铁血红蛋白血症，治疗方法是静注亚甲蓝1～2 mg/kg。

药物相互作用

与其他血管扩张剂、钙拮抗剂、受体阻滞剂、降压药、三环抗抑郁药及酒精合用，可增强本类药物的降血压效应。可加强二氢麦角碱的升压作用。同时使用类固醇类抗炎药可降低本药的疗效。

孕妇及儿童使用注意

动物实验中未观察到对胚胎的毒性效应，但除非确有必要方可用于孕妇。不清楚ISDN是否经乳汁排泌，故哺乳期妇女应慎用。

儿童用药的安全性及效果均不确定。

制剂

1.片剂：①国产消心痛：10mg。②Isordil舌下含化片：2.5mg、5mg、10mg。③Isordil速释片：5mg、10mg、20mg、30mg。

2.气雾剂：①异舒吉气雾剂（Isoket Spray）：1.25mg×300喷。②易顺脉口腔喷雾剂（Iso-Mack Spray）：1.25mg/0.09ml×20ml。

注射剂：Isoket：10mg/10ml、50mg/50ml。

照高效液相色谱法（附录Ⅴ D）测定。

色谱条件与系统适用性试验：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇－水(54:46)为流动相；检测波长为230nm。理论板数按硝酸异山梨酯峰计算应不低于5000，硝酸异山梨酯峰和内标物质峰的分离度应符合要求。

内标溶液的制备：取氢化泼尼松适量，加流动相溶解并稀释制成每1ml 中约含0.08mg的溶液，作为内标溶液。

测定法：取硝酸异山梨酯对照品约25mg，精密称定，置50ml量瓶中，加甲醇27ml溶解后，用水稀释，放冷至室温，再用水稀释至刻度，精密量取对照品溶液与内标溶液各5ml,置25ml量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀，取20μl 注入液相色谱仪，记录色谱图；另取硝酸异山梨酯约25mg，同法测定。按内标法以峰面积计算，即得。

方法名称：

硝酸异山梨酯—硝酸异山梨酯的测定—高效液相色谱法

应用范围：

本方法采用高效液相色谱法测定硝酸异山梨酯中硝酸异山梨酯（C6H8N2O8）的含量。

本方法适用于硝酸异山梨酯中硝酸异山梨酯的含量测定。

方法原理：

取本品适量，加甲醇溶解，用水稀释，放冷至室温，制成溶液，量取该溶液加内标后流动相稀释，注入液相色谱仪，在230nm波长处检测，记录色谱图。按内标法以峰面积计算，即得。

试剂：

1.甲醇

2. 氢化泼尼松

仪器设备：

1.仪器

1.1 高效液相色谱仪

1.2 色谱柱

十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂，理论板数按硝酸异山梨酯峰计算应不低于5000。

1.3 紫外吸收检测器

2.色谱条件

2.1 流动相：甲醇+水= 54 46

2.2 检测波长：230nm

2.3 柱温：室温

试样制备：

1.对照品溶液的制备

精密称取硝酸异山梨酯对照品25mg，置50mL量瓶中，加甲醇27mL溶解后，用水稀释，放冷至室温，再用水稀释至刻度，摇匀，为对照品溶液。

2.内标溶液的配制

精密称取氢化泼尼松适量，加流动相溶解并稀释制成每1mL中约含80μg的溶液，记得。

3.供试品溶液的制备

取本品约25mg，精密称定，置50mL量瓶中，加甲醇27mL溶解后，用水稀释，放冷至室温，再用水稀释至刻度，摇匀，为供试品溶液。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

操作步骤：

精密量取供试品溶液与内标液各5mL，置25mL量瓶中，用流动相稀释至刻度，摇匀。精密量取20μL注入高效液相色谱仪，于230nm波长处测定硝酸异山梨酯的吸收值，另精密量取对照品溶液5mL同上处理，测定。计算出其含量。

参考文献：

中华人民共和国药典，国家药典委员会编，化学工业出版社，2005年版，二部，p.709-710。

硝酸异山梨酯（ISDN）主要药理作用是松弛血管平滑肌。ISDN在体内代谢生成单硝酸异山梨酯（ISMN），后者释放一氧化氮（NO），NO与内皮舒张因子相同，激活鸟苷酸环化酶，使平滑肌细胞内的环鸟苷酸（cGMP）增多，从而松弛血管平滑肌，使外周动脉和静脉扩张，对静脉的扩张作用更强。静脉扩张使血液潴留在外周，回心血量减少，左室舒张末压和和肺毛细血管楔嵌压（前负荷）减低。动脉扩张使外周血管阻力、收缩期动脉压和平均动脉压（后负荷）减低。冠状动脉扩张，使冠脉灌注量增加。总的效应是使心肌耗氧量减少，供氧量增多，心绞痛得以缓解。

动物实验未观察到致癌和致突变现象。

ISDN口服吸收完全，平均生物利用度（F）约25%，口服30%，舌下40%～60%，肝脏首过效应明显。血清浓度达峰时间在服药后1小时，一次用药作用持续2～4小时。吸收后的分布容积为2～4L/kg，清除率为2～4L/min，半衰期约1小时。脱硝基后生成2-单硝酸酯（15%～25%）和5-单硝酸酯（75%～85%），两者均有生物活性。5-单硝酸酯的活性更强，半衰期为5小时，在血清中脱硝后形成异山梨醇（大约37%）和右旋山梨醇（大约7%），由尿中排出，此外25%以葡糖醛酸形式排出，2%以原形排出，粪便中排出<1%。5-单硝酸酯的代谢产物均无扩血管作用。