依那普利

基本信息

中文名称：依那普利

中文别名：(S)-1-(N-(1-(乙氧羰基)-3-苯丙基)-L-丙氨酰基)-L-脯氨酸；苯丁脂脯酸；恩纳普利；苯脂丙脯酸；益压利；因弗尔；悦宁定；苯酯丙脯氨酸；马来酸依拉普利；马来酸依那普利

英文名称：enalapril

英文别名：Amprace；Vaseretic；Vasotec；Relpax；[3H]-Eletriptan；Enalapril；N-[(S)-1-(ethoxycarbonyl)-3-phenylpropyl]-L-alanyl-L-proline；Eletriptan [INN:BAN]；Renitec；Innovace；Inovoril；Invoril；Mkozl；Vascare；ENAM；Xanef；MK-421

CAS号：75847-73-3

分子式：C24H32N2O9

结构式：

分子量：492.51900

精确质量：492.21100

PSA：170.54000

LogP：1.64520

InChI：InChI=1/C20H28N2O5/c1-3-27-20(26)16(12-11-15-8-5-4-6-9-15)21-14(2)18(23)22-13-7-10-17(22)19(24)25/h4-6,8-9,14,16-17,21H,3,7,10-13H2,1-2H3,(H,24,25)/t14-,16-,17-/m0/s1

物化性质

密度：1.204g/cm3

熔点：143-144.5ºC

沸点：582.4ºC at 760 mmHg

闪点：306ºC

折射率：1.549

蒸汽压：2.1E-14mmHg at 25°C

储存条件：保存在阴凉、干燥和避光的位置在一个密封的容器。远离火源。安全和标签区域。

安全信息

符号：GHS07 GHS08

信号词：警告

危害声明：H317; H361

警示性声明：P280

安全说明：S22-S24/25

生产方法

方法1:α-氧代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在4A分子筛作用下缩合,生成Schiff’s碱,再用氰硼氢化钠还原即得依那普利,如进一步和马来酸成盐可得马来酸依那普利。

方法2:也可用α-溴代苯丁酸乙酯和L-丙氨酰-L-脯氨酸二肽在二甲基甲酰胺溶液中,三乙胺作用下缩合,一步即可得到依那普利。

方法3:上述方法均需苯丁酸的衍生物,在原料受限制时可采用下面的方法。 用丁烯二酸酐对苯进行酰化,生成伊苯甲酰丙烯酸,收率90.1%。 β-苯甲酰丙烯酸、无水乙醇、苯和浓硫酸,回流分水。氢氧化钠溶液中和,饱和氯化钠和水洗,干燥,过滤。滤液减压浓缩,蒸馏收集148～150℃/133Pa的馏分,得β-苯甲酰丙烯酸乙酯,收率97.3%。 β-苯甲酰丙烯酸乙酯、丙氨酸苄酯对甲苯磺酸盐、无水乙醇和三乙胺混合,在室温下搅拌。过滤出固体,烘干得化合物(I),收率75%。 化合物(I)、硫酸、冰乙酸和10%钯-炭催化剂,通氢。过滤,滤液减压浓缩至干,碱处理后洗涤。用乙酸乙酯重结晶,得化合物(Ⅱ),收率52.6%。 化合物(Ⅱ)和N-羟基琥珀酰亚胺溶于二甲基甲酰胺,冰浴冷却下分批加入二环己基碳化二亚胺(DCC),在室温下搅拌。冰浴冷却下加入L-脯氨酸四甲基铵盐的二甲基甲酰胺溶液,反应。滤去固体,用酸碱处理后,用乙酸乙酯提取。提取液干燥,减压浓缩。残液溶于乙腈,加入马来酸的乙腈溶液,充分搅拌后放置过夜。滤得固体,用乙腈重结晶,得白色针状结晶的马来酸依那普利,收率46.7%。上面的化合物(11)直接和脯氨酸叔丁酯,在DCC存在下缩合,然后水解脱去叔丁醇得到依那普利。

用途

血管紧张素转化酶抑制剂(ACE-I),是继卡托普利之后世界上第2个上市的ACE-I。治疗高血压的作用和卡托普利相似,但比卡托普利强,作用缓慢而持久。和卡托普利一样,和利尿药双氢氯噻嗪配成复方(商品名为Vaseretic,1988年上市),疗效一般可提高15%-30%。用于原发性、肾性高血压、肾血管性高血压、恶性高血压等,还适用于充血性心力衰竭,特别是高肾素、高血钙需要长期用药的高血压病人和洋地黄、利尿药治疗无效的充血性心力衰竭的患者,还可用于卡托普利不能耐受的病人。

分类

循环系统药物>心血管扩张药物> 血管紧张素转换酶抑制药

剂型

片剂：2.5mg，5mg，10mg，20mg。

药效学

①降压，本品在肝内水解为依那普利拉，成为一种竞争性血管紧张素转换酶抑制剂，使血管紧张素Ⅰ不能转换为血管紧张素Ⅱ，结果血浆肾素活性增高，醛固酮分泌减少，血管阻力减低。依那普利拉还干扰缓激肽的降解，同样使血管阻力降低。本品虽被认为主要通过抑制肾素－血管紧张素－醛固酮系统而降低血压，但对低肾素活性的高血压也有效。

②减低心脏负荷，心力衰竭时本品扩张动脉与静脉，降低周围血管阻力或后负荷，减低肺毛细血管嵌压或前负荷，也降低肺血管阻力，从而改善心排血量，使运动耐量时间延长。

药代动力学

口服本品后吸收约60%，吸收不受胃肠道内食物的影响。本品吸收后在肝内水解所生成的二羧酸依那普利拉抑制血管紧张素转换酶的作用比本品强，但口服依那普利拉吸收极差。口服本品后约1小时血药浓度达高峰，而依那普利拉高峰血药浓度是在 3～4小时。多数给本品后依那普利拉的有效半衰期为11小时。口服本品一剂后，降压作用于1小时开始，4～6 小时达高峰，按推荐剂量给药，降压作用可维持24小时以上。经肾排泄，口服剂量的94%左右以本品或依那普利拉存在于尿和粪便中，无其他代谢产物。肾小球滤过率减至每分钟30ml以下时，达峰时间、达稳态时间均延迟。依那普利拉可经透析清除，其速率为每分钟62ml。本品不易通过血脑屏障，依那普利拉不进入脑。

药理作用

本品是血管紧张素转换酶抑制药，口服后在肝脏内水解成依那普利拉而发挥作用。后者对血管紧张素转换酶的抑制作用为卡托普利的8倍以上。降压作用机制与卡托普利相同，但作用时间持久。本品降压同时能保持心肌收缩力，不影响心输出量。在充血性心力衰竭患者能使外周血管阻力和肺毛细血管楔嵌压降低，从而减轻心脏前、后负荷，改善心脏功能。本品能增加肾血流量，对血糖、尿酸和胆固醇代谢无明显影响。

适应症

①用于治疗高血压，可单独应用或与其他降压药如利尿药合用。

②用于治疗心力衰竭，可单独应用或与强心药利尿药合用。

本品适用于各种程度高血压病、肾血管性高血压及糖尿病合并高血压病患者的治疗；也可用于慢性充血性心力衰竭的治疗，尤以常规应用洋地黄或利尿药难于控制者，能延缓充血性心力衰竭症状的临床进展及减少住院治疗的需要。由于本品效果优于卡托普利，不良反应又较轻，故使用日益广泛，为高血压治疗的首选药。

用法用量

成人常用量：①降压，口服一次5mg，每日一次，以后随血压反应调整剂量至每日10-40mg，分2-3 次服，如疗效仍不满意，可加用利尿药。在肾功能损害时，肌酐清除率在每分钟30-80ml时，初始剂量为5mg，如肌酐清除率每分钟<30ml，初始剂量为2.5mg；在透析病人，透析日剂量为2.5mg。

②治疗心力衰竭，开始剂量为一次2.5mg，1天1-2次，给药后2-3小时内注意血压，尤其合并用利尿药者，以防低血压。一般每天用量5-20mg，分2次口服。

禁用慎用

（1）本品能通过胎盘。在人体研究尚不充分，但在妊娠中、后期用本品有报告新生儿低血压、肾功能衰竭、颅骨发育不良、或死亡者，羊水过少亦有发生，故妊娠时应用本品必须权衡利弊。

（2）本品可排入乳汁，故授乳妇女应用本品须权衡利弊。

（3）本品在儿童中应用研究尚不充分。

（4）老年人对降压作用较敏感，应用本品须酌减剂量。

（5）下列情况慎用本品：

①肾功能减退时用本品可能引起少尿与进行性氮质血症，停用本品后多数能恢复；

②血钾过高，用本品有加重的危险；

③脑动脉或冠状动脉供血不足，严重者用本品可因血压降低而使缺血加重；

④主动脉瓣狭窄，用本品后可能使冠 状动脉灌注减少。可能致畸，授乳妇慎用。对本品过敏及双侧肾动脉狭窄者忌用；孕妇、哺乳期妇女及儿童及肝、肾功能严重减退者慎用。

给药说明

①给药剂量须循个体化原则，按疗效予以调整。

②本品的降压作用在立位与卧位相同，无体位性降压反应。

③开始用本品治疗前建议停用其他降压药1周。

④对恶性高血压或重度高血压不能停用降压药较久者，则在停药后立即给予本品最小剂量，在密切观察下每24小时递增剂量，直到疗效充分或达最大剂量。

⑤在手术或麻醉时，服用本品者如发生低血压，可用扩容纠正。⑥肾功能差的患者应采用小剂量或减少给药次数或增加给药间隔，缓慢递增；若须同时用利尿药，建议用呋塞米而不用噻嗪类，血尿素氮和肌酐增高时，将本品减量或同时停用利尿药。

⑦若蛋白尿渐加重，考虑暂停或减少用量。

⑧在肾功能不全、糖尿病、同时用保钾利尿药者，注意产生血钾过高。

⑨用本品治疗心力衰竭，有不发生体液潴留和不使血醛固酮水平升高的优点，但须注意降压反应。

⑩用本品时若出现白细胞计数降低，停药后可恢复。

用本品期间随访检查：

①尿蛋白检查，每月一次。

②有肾病或胶原性血管病者定期查白细胞计数。定期作白细胞计数及肾功能检测。肾功能减退出现药物蓄积时可用透析去除。

不良反应

（1）较常见的有：眩晕、头痛、疲乏、咳嗽，均轻微、短暂。

（2）较少见的有：肌肉痉挛、恶心、乏力、直立性不适、阳萎、腹泻。

（3）少见的有；昏厥、直立性低血压、心悸、心动过速；呕吐、消化不良、口干、便秘、 失眠、神经过敏，感觉异常；皮疹、瘙痒；罕有神经血管性水肿，如发生在喉部则可以致命，血管性水肿出现应即停用本品，并迅速加以处理，皮下注射1:1000的肾上腺素注射液0.3-0.5ml。

头晕头痛，亦有倦怠，乏力，低血压与体位性低血压，晕厥，恶心，腹泻，肌肉痛性痉挛，皮疹与咳嗽。可引起肾衰，停药后症状消失（恢复正常）。可引起血管神经性水肿，外周神经麻痹，紫癜。主要有皮疹、味觉障碍、头昏、头痛、咳嗽、嗜睡、口干、上腹不适、恶心、胸闷或 胸痛、蛋白尿、乏力、疲劳、血压过低等，一般能耐受或仅需作对症处理。偶见尿素氮、肌酐或谷丙转氨酶、谷草转氨酶轻度上升。若出现白细胞减少或血管神经性水肿（尤其发生于喉部者）需立即停药。

药物相互作用

1.与其他降压药同用时降压作用加强，其中与引起肾素释放或影响交感活性的药物同用呈较大的相加作用，与β-受体阻滞药同用不会加强其降压效应。

2.与利尿药同用降压作用增强，可引起严重低血压。在开始治疗前利尿药应停用或减量，依那普利开始剂量宜小，以后再根据血压情况逐渐调整。

3.与排钾利尿药同用可减少钾丢失，但与保钾利尿药，补钾药及钾盐制剂同用可引起血钾明显增高。接受依那普利治疗的心衰患者一般不要使用保钾利尿药。

4.与锂同用可致锂中毒，停药后毒性反应可消失。

5.卡托普利与别嘌醇同用可引起超敏反应。使用依那普利时也应注意。

6.硫唑嘌呤与血管紧张素转换酶抑制药合用可加重骨髓抑制。

7.卡托普利与布比卡因合用，由于对肾素-血管紧张素系统的抑制，可引起严重心动过缓和低血压，甚至意识丧失。依那普利如与布比卡因合用也应注意。

8.有报道依那普利可增加氯丙米嗪的毒性。

9.甲氧苄苄啶与ACE抑制药同用可引起明显的高钾血症，因此使用依那普利的患者在加用甲氧苄苄啶或复方磺胺甲噁甲噁甲噁唑时应进行严密监测，或避免同用。

10.与环孢素合用可使肾功能下降。

11.有报道非胰岛素依赖性糖尿病高血压伴肾功能不全的患者同时使用依那普利和二甲双胍后引起了高钾性乳酸酸中毒。

12.利福平可降低依那普利疗效。

13.非甾体抗炎药尤其吲哚美辛可抑制肾前列腺素合成，引起水、钠潴留，从而减弱依那普利的降压效果。阿司匹林也可明显降低依那普利的降压作用，同用时应注意。

14.麻黄含麻黄碱和伪麻黄碱，可降低抗高血压药的疗效。使用依那普利治疗的高血压患者应避免使用含麻黄制剂。

15.依那普利与地高辛、咪贝地尔、司维拉姆、坦洛新等无明显相互作用。

中毒

依那普利（苯酯丙脯酸、恩那普利、苯丁酯脯酸、悦宁定、MK-421）为不含巯基的强效血管紧张素转换酶抑制剂，药理作用比卡托普利强10倍，降压作用缓慢而持久，可用于治疗高血压及充血性心力衰竭。口服约60%被吸收，3.5～4.5h达高峰值，半衰期为llh。口服每次10mg，1/d。根据病人情况增加至日剂量40mg。小鼠经口LD50为3696mg/kg，经静脉注射LD50为859mg/kg。

临床表现

1.不良反应

头痛、眩晕、乏力、恶心、腹泻、皮肤潮红、肌肉痉挛；干咳、咽部发干、咽痒。

2.中毒表现

（1）首剂可发生严重的低血压、血钾增高，致心律失常等。

（2）肝肾功能损害。

（3）发生面部、四肢、唇、舌、声门和或喉血管神经样水肿，若伴喉水肿可致窒息死亡。

治疗

依那普利中毒的治疗要点为：

1.大量误服时，应立即催吐，洗胃，输液加速药物排泄。

2.低血压，病人平仰卧位，扩容及升压药物治疗。血管神经性水肿，应用抗组胺药物，如水肿发生在舌、声门或喉部时可引起气道阻塞，应立即给予皮下注射1：1000肾上腺素（0.3～0.5ml），必要时给予糖皮质激素。

3.干咳，可吸入色甘酸钠及应用止咳剂。

4.高血钾者可应用排钾利尿药，如速尿、双氢克尿噻等口服或静滴，以及给予10%葡萄糖液静滴。

依那普利通过扩张血管而控制血压，对轻、中度高血压安全有效，被列为一线治疗药，它的优点是兼有抗充血性心力衰竭作用，能消除原有的左室肥大，减慢肾功能衰竭的发展速度，当高血压伴有充血性心力衰竭、左室肥大时，卡托普利为首选。