脑膜炎球菌性脑膜炎
病因
临床表现
流脑的病情复杂多变，轻重不一，一般可表现为三个临床类型，即普通型、暴发型和慢性败血症。此外，尚有非典型表现者。潜伏期1～7天，一般为2～3天。
1.普通型
占全部脑膜炎球菌感染后发病的绝大多数。按本病发展过程，可分为上呼吸道感染期、败血症期和脑膜炎期三个阶段，但临床上难以划分。有时病情终止于败血症期而无脑膜炎发生，而脑膜炎期则同时有败血症存在。即使普通型的病情亦轻重不一。
（1）上呼吸道感染期大多数患者并不产生任何症状，部分患者有咽喉疼痛、鼻咽部黏膜充血及分泌物增多，此时采取鼻咽拭子作培养可以发现脑膜炎球菌，但即使培养阳性，亦不能肯定上呼吸道症状系由脑膜炎球菌抑或由病毒所引起。
（2）败血症期患者常无前驱症状，有寒战、高热、头痛、呕吐、全身乏力、肌肉酸痛、食欲缺乏及神志淡漠等毒血症症状。幼儿则有啼哭吵闹、烦躁不安、皮肤感觉过敏及惊厥等。脉搏相应增快，呼吸次数亦轻度增加。结膜可有充血。少数患者有关节痛。此期主要而显着的体征是皮疹，可见于绝大多数的患者。皮疹在病后不久即出现，主要为淤点和淤斑，见于全身皮肤及黏膜，大小为1～2mm至1cm。在淤点、淤斑出现前偶可见到全身性玫瑰色斑丘疹。病情重者淤点、淤斑可迅速扩大，且因血栓形成而发生皮肤大片坏死。此外，疱疹、脓疱疹等亦偶可见到。极少数患者可出现唇周及其他部位单纯疱疹，后者常于发病后2天左右才出现，而在早期少见。少数患者脾脏亦可肿大。多数患者于1～2天内发展为脑膜炎。
（3）脑膜炎期脑膜炎的症状可以和败血症同时出现，有时则出现稍晚，多数于发病后24小时左右即较明显。患者高热及毒血症持续，全身仍有淤点、淤斑，但中枢神经系统症状加重。因颅内压增高而头痛欲裂，呕吐频繁，血压可增高而脉搏减慢，常有皮肤感觉过敏、畏光、狂躁及惊厥。脑膜的炎症表现为颈后疼痛、颈强直、角弓反张、凯尔尼格征及布鲁津斯基征阳性。1～2天后患者可进入谵妄、昏迷状态，此时病情已甚严重，可出现呼吸或循环衰竭或其他并发症。婴儿发作常不典型，除高热、拒食、吐奶、烦躁及啼哭外，惊厥、腹泻及咳嗽较成人为多见，而脑膜刺激征可能缺如，前囟未闭者大多突出，对诊断有助。有时因呕吐频繁、失水等原因而出现前囟下陷，造成诊断上的困难。
2.暴发型
少数患者起病急骤，病势凶险，如不及时抢救，常于24小时内甚至在6小时内即可危及生命，称为暴发型。
（1）暴发休克型本型比较多见于儿童，但成人亦非少见。以高热、头痛、呕吐开始，但中毒症状严重，精神极度萎靡，可有轻重不等的意识障碍，有时出现惊厥。常于短期（12小时）内出现遍及全身的广泛淤点、淤斑，且迅速扩大，融合成大片皮下出血，或继以坏死。休克是本型的重要表现之一，出现面色苍灰，唇及指端发绀，四肢厥冷，皮肤花斑，脉搏细速，血压明显下降，脉压缩小，不少患者血压可下降至零。脑膜刺激征大多缺如，脑脊液大多澄清，细胞计数正常或轻度增加。血培养多为阳性。大多数患者实验室检查有弥散性血管内凝血（DIC）的证据。血小板减少、白细胞总数在10×109/L以下者，常提示预后不良。血沉大多正常，后者或因纤维蛋白原并不增加反而下降所致。
（2）暴发脑膜脑炎型此型亦多见于儿童。脑实质损害的临床症状明显，患者迅速陷入昏迷，频繁惊厥，有阳性锥体束征及两侧反射不等。眼底检查可见静脉迂曲甚至乳头水肿。血压持续升高。部分患者发展为脑疝。枕大孔疝（小脑扁桃体疝）时小脑的扁桃体疝入枕骨大孔内，压迫延髓，此时患者昏迷加深，瞳孔明显缩小或散大，或忽大忽小，瞳孔边缘亦不整齐，双侧肢体肌张力增高或强直，上肢多内旋，下肢呈伸展性强直，呼吸不规则，或快、慢、深、浅不等，或暂停，或为抽泣样、点头样呼吸，或为潮式呼吸，常提示呼吸将突然停止。有时患者无呼吸节律改变的先兆，亦可突然停止。天幕裂孔疝（颞叶疝）则因颞叶的钩回或海马回疝入天幕裂孔，压迫间脑和动眼神经，其临床表现和上述相似，仅于出现呼吸衰竭前常有同侧瞳孔因动眼神经受压而扩大，光反应消失，眼球固定或外展，对侧肢体轻瘫。
（3）混合型此型兼有上述两种暴发型的临床表现，常同时或先后出现，是本病最严重的一型。
此型罕见。较多见于成人。病程常迁延数月之久。患者常有间歇性发冷、寒战、发热发作，每次发热历时12小时后消退，相隔1～6天又有发作。体温曲线和疟疾颇类似，无热期一般情况良好，在发热后常成批出现皮疹（以红色斑丘疹最为常见）。淤点、皮下出血、脓疱疹亦可见到，有时可出现结节性红斑样皮疹，中心可有出血。皮疹多见于四肢，发热下降后皮疹亦消退。关节疼痛亦较常见，发热时加重，可为游走性，常累及多数关节，但关节腔渗液少见。少数患者有脾肿大。在慢性败血症病程中，小部分患者有时可因发生化脓性脑膜炎或心内膜炎而病情急剧恶化，有心内膜炎者大多死亡。其他化脓性并发症如附睾炎等亦可见到。发热期白细胞计数和中性粒细胞计数增高，血沉增快。
4.非典型型
原发性脑膜炎球菌肺炎以Y群引起为主。临床表现除发热外，主要为呼吸道症状和体征，如咳嗽、咳痰、啰音等。X线检查可见节段性或大叶性炎症阴影，部分患者有少量胸腔积液，皮肤常无淤点，血培养亦常阴性。痰培养或经气管吸引的分泌物培养可得脑膜炎球菌。
检查
1.血象
白细胞总数明显增加，一般在20×109/L，高者可达40×109/L。或以上。中性粒细胞在80%～90%。
脑脊液检查是诊断流脑的重要依据。如有明显颅内压增高，或于短期内进入昏迷的患者，尤其疑为暴发脑膜脑炎型者，更需谨慎。对诊断尚不明确者，应于静脉推注甘露醇降低颅内压后再作腰椎穿刺。在腰椎穿刺时如压力明显增高，则于穿刺后重复甘露醇静脉推注。腰椎穿刺应在急诊时或入院后使用抗菌药物前施行，以免影响检查结果。作完腰椎穿刺后，患者应平卧6～8小时，不要抬头起身，以免促使脑疝发生。当疾病初期，或为暴发休克型，脑脊液往往澄清，细胞数、蛋白质和糖量尚无变化时，压力往往增高，细胞分类时亦常可见到中性粒细胞。在典型的脑膜炎期，则压力常明显增高，外观呈混浊米汤样甚或脓样，白细胞计数常明显增高，绝大多数为中性粒细胞。蛋白质显着增高，而含糖量常低于2mmol/L，有时可完全不能测出。已接受葡萄糖静脉输液和糖尿病患者，脑脊液糖量可能较高，但此时如同时作血糖测定，则血糖常高出脑脊液糖量1.5倍以上。流脑经抗菌药物不规则治疗后，脑脊液改变可以不典型。此时脑脊液的外观清亮或微浑浊，白细胞计数常在1000×106/L以下，分类以中性粒细胞为主，或以单核细胞为主，此类改变与结核性脑膜炎或病毒性脑膜脑炎者颇难区别。
3.细菌学检查
（1）涂片检查包括皮肤淤点和脑脊液涂片检查。染色后镜检，阳性率很高。脑脊液沉淀涂片亦较脑脊液培养的阳性率高；因此为诊断本病的不可缺少的检查步骤。脑脊液不宜搁置过久，否则病原菌易自溶。有时革兰染色时脱色过久，或病菌死亡，可将革兰阳性球菌误认为革兰阴性球菌。除皮肤淤点和脑脊液外，有时在血沉棕黄层或周围血涂片的白细胞内亦可发现革兰阴性球菌。
（2）细菌培养①血培养血培养在流脑时阳性率不高，在败血症期或暴发型为绝大多数。必须注意在应用抗菌药物前采血作细菌培养，并选用良好培养基。②脑脊液培养脑脊液培养虽较脑脊液涂片阳性率为低，但仍属必要检查步骤。③细菌药物敏感度试验培养阳性者，应作药物敏感度试验以作治疗的参考。
（1）抗原的免疫学检查包括对流免疫电泳、反向间接血凝试验、酶联免疫吸附试验、金黄色葡萄球菌A蛋白协同凝集反应、放射免疫法等，用以检测血液、脑脊液或尿中的脑膜炎球菌抗原。一般在病程的3天以内易获阳性。国内报告普遍较细菌培养阳性率为高，认为有灵敏、特异、快速和简便等优点。
（2）抗体的免疫学检查有间接血凝、杀菌抗体测定等。如恢复期血清效价大于急性期4倍以上，则有诊断价值。此外，抗体测定尚可用于检测人群的免疫水平，以及用以检测疫苗注射后的抗体反应。间接血凝试验较为灵敏。杀菌抗体的存在和对本病的保护密切有关，故亦有一定价值。
PCR技术以其灵敏、快速、特异的特点，作为诊断技术已得到较广泛的应用。此方法可以快速检测不同种标本中的极少量细菌，其灵敏度可达到10-12DNA/50μl体系，比血清学检查灵敏得多，而且抗生素的应用对它的检出影响不大，并且接到标本后三、四个小时即可做出诊断，可以在疾病的早期辅助临床诊断。PCR扩增Nm特异基因，不但可将流脑与其他细菌性脑膜炎区分开来，还可将Nm分群、分型及进行耐药性研究。
6.其他
血液、尿素氮、肌酐、血气分析、血pH值、电解质、血及尿常规，以及休克时的中心静脉压和肺动脉楔压等监护对估计病情和指导治疗均有一定帮助，必要时选择有关项目进行测定。DIC时，血小板、纤维蛋白原含量减少，凝血酶原时间延长，因子Ⅴ、Ⅶ、Ⅷ含量减少，部分凝血活酶时间延长，而纤维蛋白降解产物浓度增加则可证实DIC的诊断。脑脊液中的乳酸、乳酸脱氢酶等测定常有增高，对鉴别化脓性脑膜炎和病毒性或结核性脑膜炎有助，但不能鉴别是由哪一种化脓性致病菌引起。血和脑脊液鲎试验常为阳性，但其他革兰阴性细菌脑膜炎亦可阳性。此外，X线检查可见节段性或大叶性炎症阴影，部分患者有少量胸腔积液。
诊断
本病在冬春季流行，患者主要为儿童，但在大流行时成人亦不少见，应予以注意。如本地区已有本病流行，尤应提高警惕。
2.临床资料
突起高热、头痛、呕吐、皮肤黏膜瘀点、瘀斑（尤其在病程中迅速扩大者，其他病少见）、颈项强直及其他脑膜刺激征。
3.实验室资料
白细胞总数明显升高，脑脊液呈化脓性改变，皮肤瘀点和脑脊液沉渣有革兰阴性双球菌发现，以及血液和脑脊液的细菌培养阳性，后者为确诊的主要依据。血液和脑脊液用免疫血清检测抗原阳性，以及PCR检测阳性，对早期诊断有助。由于本病病程发展迅速。尤其是暴发型，故在流行期间，患者有突起高热，中毒症状严重；伴有迅速出现皮肤黏膜瘀点、瘀斑者，不论有无脑膜刺激征，脑脊液是否有异常发现，均应于采集标本后立即按流脑积极进行治疗；对于有上述临床症状而伴有早期休克时，更应分秒必争，按暴发休克型抢救。
治疗
1.普通型的治疗
（1）一般疗法病室力求安静，空气流通。饮食以流质为宜，并给予适当的液体输入，急性期早期液体量应限制在1200～1500ml/d。必要时可鼻管饲食。密切观察病情变化。神志不清者应加强护理，如保护角膜以防溃疡形成，保持皮肤清洁及经常改换体位及拍背以防止褥疮和呼吸道感染。呕吐时防止吸入。惊厥时防止舌咬伤。呼吸困难时给氧。
（2）病原治疗①青霉素青霉素在脑脊液中的浓度一般为血浓度的10%～30%，注射普通剂量不能使脑脊液内含量达到有效杀菌浓度，但注射大剂量能使脑脊液内药物达到有效浓度，治疗效果满意。青霉素应将分次剂量每2～3小时推注（青霉素G）或快速静脉滴注。如诊断确定，则不需加用其他抗生素，单用青霉素已足够控制感染。②氯霉素氯霉素较易透过血脑屏障到达脑脊液中，为血浓度的30%～50%，且脑膜炎球菌对之亦很敏感，因此当患者对青霉素过敏时，可改用氯霉素治疗。根据病情分次口服、肌内注射或静脉滴注。使用氯霉素时，应严密注意其副作用，尤其是对骨髓的抑制。③氨苄西林每2～3小时分次快速静脉滴注。本品对流感杆菌和肺炎球菌所致脑膜炎亦有效。④头孢菌素类第一代头孢菌素因不易透过血脑屏障，故不宜应用。第三代头孢菌素研究应用较多者为头孢噻肟和头孢曲松，疗效良好。这类药物毒性低，抗菌谱广，对β内酰胺酶稳定，且脑脊液内浓度较高，故对病原诊断尚不明确者可以应用。⑤磺胺药在耐磺胺率低于10%的地区仍可应用。成人采用磺胺甲噁唑/甲氧苄啶（复方磺胺甲基异噁唑）片或针剂，儿童按磺胺甲噁唑（磺胺甲基异噁唑）口服、肌内或静脉注射。亦可采用磺胺嘧啶加甲氧苄啶治疗。有肝、肾疾病，对磺胺药过敏或有毒性反应者均不宜应用。
（3）对症治疗头痛可酌用可待因、阿司匹林，或用高渗葡萄糖注射液静脉注射。高热时可用乙醇擦浴；或小剂量安乃近肌内注射。惊厥时可用副醛肌内注射，或用10%水合氯醛灌肠。镇静剂剂量不宜过大，以免影响病情变化的观察。
（4）抗内毒素治疗内毒素是本病主要的致病因子，清除或使内毒素失活可能减轻症状。常用的方法有血液滤过、特异性抗内毒素抗体（J5，HA-1A，BPI，rBPI21等），但使用这些治疗后，病死率无显着下降。
2.暴发休克型的治疗
（1）抗菌治疗青霉素治疗。用法同前。
（2）抗休克治疗①扩充血容量可采用生理盐水、平衡盐液、葡萄糖注射液、右旋糖酐40或血浆等快速输入，并根据中心静脉压、肺动脉楔嵌压、休克纠正程度、尿量等调节液体量和速度。一般休克纠正前输液需要量较大，速度亦较快。待休克纠正后立即减少，以免引起肺水肿。②纠正酸中毒应根据血二氧化碳结合力、pH值等补充碱性溶液如碳酸氢钠。③给氧充分供氧对休克患者十分重要。可经鼻导管或面罩给氧。必要时应插入气管导管并以呼吸器辅助呼吸，使动脉氧分压维持在10.7～16.0kPa（80～120mmHg）。④选用血管活性药物在经过上述处理后，如休克仍未纠正，可应用血管活性药物。一般首先选用多巴胺，根据治疗反应调整速度和浓度。本药可扩张内脏血管，增强心肌收缩力，但不致引起心律失常等副作用。如休克仍未纠正，且中心静脉压反有升高，或肺底出现啰音等淤血体征时，可考虑应用酚妥拉明治疗。此时中心静脉压可有所下降，肺内淤血解除，可以继续输液以纠正休克。静脉滴注，直至休克纠正。节后胆碱能阻滞剂，包括山莨菪碱、阿托品、东莨菪碱等亦可应用。有效时出现面色和指甲变红，四肢转暖，血压回升。此时可延长给药时间并逐渐停药。如应用8～10次后无效，则应改用其他血管活性药物。⑤强心药物流脑暴发休克型时，心肌炎并非少见。心肌收缩不良是引起休克的一个重要因素，故可适量给予去乙酰毛花苷等快速洋地黄化制剂。⑥肾上腺皮质激素大剂量皮质激素的应用认为对纠正休克有助；但也有相反的报道。氢化可的松静脉滴注。休克纠正后应迅速减量及停药，一般用药不超过2天；⑦抗凝治疗 对肝素治疗的效果评价不一。认为，除有实验室DIC的依据外，且有深部组织出血或血栓形成的表现时，才开始用肝素治疗，加于10%葡萄糖注射液静脉滴注，多数用1次或2次。在开始应用肝素后，应给予新鲜血浆，以补充消耗的凝血因子。
抗生素的应用如暴发休克型。治疗重点应为减轻脑水肿，防止脑疝和呼吸衰竭。
（1）脱水剂20%甘露醇静脉推注或快速滴注，直至呼吸恢复正常，瞳孔两侧大小相等，血压恢复正常及其他颅内高压症状好转为止。甘露醇亦可和高渗葡萄糖交替应用，后者为50%溶液。肾上腺皮质激素亦可同时应用，以降低颅内压。
（2）亚冬眠疗法主要用于高热及频繁惊厥以及有明显脑水肿和脑疝者。用法为氯丙嗪和异丙嗪，肌内注射或静脉注射。安静后放冰袋于枕后、颈部、腋下及腹股沟，使体温迅速下降至36℃左右。
（3）呼吸衰竭的处理如出现呼吸衰竭的先兆，则除给予洛贝林或尼可刹米等中枢神经兴奋剂外，应立即作气管插管。插管后，尽量吸出痰液和分泌物，然后应用呼吸器辅助呼吸，并进行心肺监护。
抗菌药物的应用和普通型相同。
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