熊去氧胆酸

基本信息

中文名：熊去氧胆酸

中文别名：3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸;猪脱氧胆酸;异去氧胆酸;二羟基胆基酸;3β,6α-二羟基胆烷酸;二羟基胆烷酸;护肝素;脱氧熊胆酸;乌索脱氧胆酸;熊脱氧胆酸;优思弗

拼音名：Xiongquyangdansuan

英文名：Ursodeoxycholic Acid

英文别名：3alpha,6alpha-Dihydroxy-5beta-cholan-24-oic acid; Pig Hyodeoxycholic acid; 3,6-dihydroxycholan-24-oic acid; (3alpha,5beta,6alpha,8xi,9xi,14xi)-3,6-dihydroxycholan-24-oic acid; (3alpha,5beta,6alpha)-3,6-dihydroxycholan-24-oic acid; 4-[(3R,5R,6S,10R,13R,17R)-3,6-dihydroxy-10,13-dimethyl-2,3,4,5,6,7,8,9,11,12,14,15,16,17-tetradecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-yl]pentanoic acid; (3alpha,6alpha)-3,6-dihydroxycholan-24-oic acid; (3alpha,5beta,6alpha)-3,6-dihydroxycholan-24-oate;Acidum Ursodesoxycholicum;Actigall;Chenodiol;CholitUrsan;Delursan;Destolit;UDCA;Ursacol;URSO;Ursochol;Ursodiol;Ursofalk;Ursolvan;Usochol

CAS号：128-13-2

EINE号：204-879-3

分子式：C24H40O4

分子量：392.57200

精确质量：392.29300

PSA：77.76000

LogP：4.47790

物化性质

外观与性状：白色结晶粉末，无臭，味苦。该品在乙醇中易溶，在氯仿中不溶；在冰醋酸中易溶，在氢氧化钠试液中溶解。

密度：1.128 g/cm3

熔点：203-206ºC

沸点：547.1ºC at 760mmHg

闪点：298.8ºC

稳定性：常温常压下稳定

储存条件：密封保存

蒸汽压：0mmHg at 25°C

安全信息

海关编码：2918199090

WGK Germany：2

危险类别码：R36/37/38

安全说明：S24/25

RTECS号：FZ2000000

危险品标志：Xi

安全术语

S24/25Avoid contact with skin and eyes.

避免与皮肤和眼睛接触

用途

用于治疗胆结石、胆汁淤积性肝病、脂肪肝、各型肝炎、中毒性肝障碍、胆囊炎、胆道炎和胆汁性消化不良、胆汁返流性胃炎、眼部疾病等。

来源(名称)、含量(效价)

本品为3α,7β-二羟基-5β-胆甾烷-24-酸。按干燥品计算，含C24H40O4不得少于98.5%。

性状

本品为白色粉末；无臭，味苦。

本品在乙醇中易溶，在三氯甲烷中不溶；在冰醋酸中易溶，在氢氧化钠试液中溶解。

熔点

本品的熔点（2010年版药典二部附录ⅥC）为200～204℃。

比旋度

取本品，精密称定，加无水乙醇溶解并定量稀释制成每1ml中含40mg的溶液，依法测定（2010年版药典二部附录Ⅵ E），比旋度为+59.0°至+62.0°。

鉴别

（1）取本品10mg，加硫酸1ml与甲醛l滴使溶解，放置5分钟后，再加水5ml，生成蓝绿色悬浮物。

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》534图）一致。

检查

异臭

取本品2.0g，加水100ml，煮沸2分钟，应无臭。

氯化物

取本品1.0g，加冰醋酸10ml，振摇使溶解，用水稀释至100ml，摇匀，放置10分钟，滤过，取续滤液25ml，依法检查（2010年版药典二部附录ⅧA），与标准氯化钠溶液5.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.02%）。

硫酸盐

取上述氯化物项下剩余的滤液40ml，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ B），与标准硫酸钾溶液2.0ml制成的对照液比较，不得更浓（0.05%）。

有关物质

取本品，用丙酮－水（9：1）制成每Im1中含10mg的溶液，作为供试品溶液；取熊去氧胆酸对照品与鹅去氧胆酸对照品，用丙酮－水（9：1）制成每1ml中各含0.4mg的混合溶液，作为对照品溶液（1）；另取鹅去氧胆酸对照品，用丙酮－水（9：1）制成每1ml中含0.1mg的溶液，作为对照品溶液（2）；取胆石酸对照品，用丙酮－水（9：1）制成每1ml中含0.01mg的溶液，作为对照品溶液（3）；取胆酸对照品，用丙酮－水（9：1）制成每1ml中含0.05mg的溶液，作为对照品溶液（4）；精密量取供试品溶液，用丙酮－水（9：1）定量稀释制成每1ml中含0.01、0.02、0.05mg的溶液，分别作为对照溶液（1）、（2）、（3）。照薄层色谱法（2010年版药典二部附录ⅤB）试验，吸取上述八种溶液各5μl，分别点于同一硅胶G薄层板上，以二氯甲烷－丙酮－冰醋酸（60：30：3）为展开剂，展开，晾干，于120℃干燥10分钟，喷以4.5%磷钼酸的硫酸－冰醋酸（1：20）溶液，再在120℃加热3～5分钟，立即检视。对照品溶液（1）应显两个斑点；供试品溶液如显与对照品溶液（2）位置相同的杂质斑点，其颜色与对照品溶液（2）主斑点比较，不得更深（1.0%）；如显与对照品溶液（3）位置相同的杂质斑点，其颜色与对照品溶液（3）的主斑点比较，不得更深（0.1%）；如显与对照品溶液（4）位置相同的杂质斑点，其颜色与对照品溶液（4）的主斑点比较，不得更深（0.5%）；其他杂质斑点，其颜色与对照溶液（1）、（2）、（3）的主斑点比较，杂质总量不得过0.5%。

干燥失重

取本品，在105℃干燥2小时，减失重量不得过1.0%（2010年版药典二部附录Ⅷ L）。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ N），遗留残渣不得过0.2%。

钡盐

取异臭项下的溶液，加盐酸2ml，煮沸2分钟，放冷，滤过，并用水洗涤，洗液与滤液合并使成100ml，摇匀；取10ml，加稀硫酸1ml，不得发生浑浊。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ H第二法），含重金属不得过百万分之二十。

砷盐

取本品1.0g，加2%硝酸镁乙醇溶液10ml，点燃乙醇，缓缓加热至灰化，如仍有炭化物，可加少量硝酸湿润，继续加热（500～600℃）至灰化完全，放冷，加水21ml溶解后，加盐酸5ml，依法检查（2010年版药典二部附录Ⅷ J第一法），应符合规定（0.0002%）。

含量测定

取本品约0.5g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）40ml与新沸过放冷的水20ml，溶解后，加酚酞指示液2滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加新沸过放冷的水100ml，继续滴定至终点。每1ml氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于39.26mg的C24H40O4。

类别

胆石溶解药。

贮藏

遮光，密封保存。

制剂

熊去氧胆酸片

版本

《中华人民共和国药典》2010年版

方法名称：熊去氧胆酸—熊去氧胆酸的测定—中和滴定法

应用范围：该方法采用中和滴定法测定熊去氧胆酸（C24H40O4）的含量。

该方法适用于熊去氧胆酸的测定。

方法原理：取供试品适量，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）与新沸过的冷水溶解，加酚酞指示液，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，每1mL氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于39.26mg的C24H40O4，计算，即得。

试剂：1. 水（新沸放置至室温）

2. 中性乙醇

3. 氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）

4. 酚酞指示液

5. 基准邻苯二甲酸氢钾

仪器设备：

试样制备：1. 氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）

配制：取氢氧化钠适量，加水振摇使溶解成饱和溶液，冷却后，置聚乙烯塑料瓶中，静置数日，澄清后备用。取澄清的氢氧化钠饱和溶液5.6mL，加新沸过的冷水使成1000mL，摇匀。

标定：取在105℃干燥至恒重的基准邻苯二甲酸氢钾约0.6g，精密称定，加新沸过的冷水50mL，振摇，使其尽量溶解，加酚酞指示液2滴，用本液滴定，在接近终点时，应使邻苯二甲酸氢钾完全溶解，滴定至溶液显粉红色。每1mL氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于20.42mg的邻苯二甲酸氢钾。根据本液的消耗量与邻苯二甲酸氢钾的取用量，算出本液的浓度。

贮藏：置聚乙烯塑料瓶中，密封保存；塞中有2孔，孔内各插入玻璃管1支，1管与钠石灰管相连，1管供吸出本液使用。

2. 酚酞指示液

取酚酞1g，加乙醇100mL使溶解。

操作步骤：取该品0.5g，精密称定，加中性乙醇（对酚酞指示液显中性）40mL与新沸过的冷水20mL，溶解后，加酚酞指示液2滴，用氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）滴定，至近终点时，加新沸过的冷水100mL，继续滴定至终点，每1mL氢氧化钠滴定液（0.1mol/L）相当于39.26mg的C24H40O4。

注1：“精密称取”系指称取重量应准确至所称取重量的千分之一，“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

注2：“水分测定”用烘干法，取供试品2～5g，平铺于干燥至恒重的扁形称瓶中，厚度不超过5mm，疏松供试品不超过10mm，精密称取，打开瓶盖在100～105℃干燥5小时，将瓶盖盖好，移置干燥器中，冷却30分钟，精密称定重量，再在上述温度干燥1小时，冷却，称重，至连续两次称重的差异不超过5mg为止。根据减失的重量，计算供试品中含水量（%）。

分类

消化系统药物>利胆药物

剂型

1.片剂: 50mg，150mg；

2.胶囊：250mg。

药理作用

1.增加胆汁酸的分泌，导致胆汁酸成分的变化，使其在胆汁中含量增加，有利胆作用。患者服用后胆汁酸分泌均值由每小时1.8mmol增至2.24mmol，长期服用可增加UDCA在胆汁中的含量，不增加胆酸的含量。

2.能抑制肝脏胆固醇的合成，显著降低胆汁中胆固醇及胆固醇酯的量和胆固醇的饱和指数，从而有利于结石中胆固醇逐渐溶解。此外，UDCA还能促进液态胆固醇晶体复合物形成，后者可加速胆固醇从胆囊向肠道排泄清除。

3.松弛奥迪（Oddi）括约肌，有利胆作用。

4.减少肝脏脂肪，增加肝脏过氧化化氢酶的活性，促进肝糖原的蓄积，提高肝脏抗毒、解毒能力。

5.可降低肝脏和血清中三酰甘油的浓度。

6.抑制消化酶、消化液的分泌。

7.国外研究亦表明熊去氧胆胆胆酸在慢性肝脏疾病中具有免疫调节作用，能明显降低肝细胞HLAI类抗原的表达，降低活化T细胞的数目。熊去氧胆酸在体内溶解胆固醇结石的效果优于鹅去氧胆胆胆酸（CDCA）。

药代动力学

熊去氧胆酸呈弱碱性，口服后通过被动扩散而迅速吸收，吸收的最有效部位是中等碱性环境的回肠。生物利用度为90%，总蛋白结合率为70%。熊去氧胆酸通过肝脏时被摄取5%～60%，明显低于鹅去氧胆胆胆酸，仅少量药物进入体循环，血药浓度很低。口服后1h和3h分别出现两个血药浓度峰值。用于溶解胆石时，口服后3～6个月起效。熊去氧胆酸的治疗作用不取决于血药浓度而与胆汁中的药物浓度有关。半衰期为3.5～5.8天。熊去氧胆酸在肝脏与甘氨酸或牛磺酸迅速结合，从胆汁排入小肠，参加肝肠循环。小肠内结合的熊去氧胆胆胆酸一部分水解回复为游离型，另一部分在细菌作用下转变为石胆酸（Lithocholic Acid），后者进而被硫酸化，从而降低其潜在的肝脏毒性。熊去氧胆酸主要随粪便排出，少量经肾排泄。熊去氧胆酸是否经人乳汁排泄尚不清楚。由于口服后仅少量经肾排泄。熊去氧胆酸是否经人乳汁排泄尚不清楚。由于口服后仅少量熊去氧胆胆胆酸出现在血清中，所以如果乳汁中有的话，其量也非常少。

适应症

1.适用于胆囊功能正常、透光、直径10～15mm的非钙化结石。

2.预防胆结石形成：需长期用易形成胆固醇结石的药物（如雌激素、氯贝丁酯及其衍生物、考来烯胺）的患者、长期进食高胆固醇饮食者、或有易感遗传因素者，均可服用熊去氧胆酸预防胆结石形成。

3.治疗胆囊炎、胆管炎、胆汁性消化不良、黄疸等。

4.治疗回肠切除术后脂肪泻、高三酰甘油血症、肝大、慢性肝炎，亦可用于胆汁反流性胃炎。

5.还用于原发性胆汁性肝硬化和原发性硬化性胆管炎。

禁忌症

1.严重肝炎及严重肝功能减退者。

2.胆道完全阻塞者。

3.胃、十二指肠溃疡及其他肠道疾病者。

4.对胆汁酸过敏者。

5.有胆囊切除术指征的患者，包括持续性急性胆囊炎、胆管炎、胆石性胰腺炎或胆道胃肠瘘。

6.孕妇、儿童、哺乳妇女禁用。

注意事项

熊去氧胆酸不能溶解胆色素结石、钙化胆固醇性结石、混合结石及不透过X线结石。

不良反应

1.主要为腹泻，发生率约为2%。偶见便秘、胃痛、胰腺炎等。

2.肝毒性：熊去氧胆酸对肝脏毒性不明显。

3.呼吸系统：国外资料报道，可出现支气管炎、咳嗽、咽炎等呼吸系统的不良反应。

4.中枢神经系统：偶见头痛、头晕等。

5.皮肤：可出现瘙痒、脱发等。

6.肌肉骨骼：可出现关节痛、关节炎、背痛和肌痛等。

7.致癌及致突变作用：动物实验未发现熊去氧胆酸有致突变作用，光镜和电镜下观察未发现肝细胞与熊去氧胆酸一起孵化后有结构上的改变。动物试验（小鼠和大鼠）表明，熊去氧胆酸用到最大剂量的5.4倍也不会致癌。

8.其他：偶见过敏、心动过缓、心动过速等。

用法用量

1.利胆：每次50mg，每天150mg。

2.溶解胆结石：每天450～600mg，或每天8～10mg/kg，分早晚2次服。当胆石清除后，每晚口服500mg，以防止复发。

3.肝大、慢性肝炎：每天8～13mg/kg，疗程为6～24个月。

4.胆汁反流性胃炎：每天1 000mg，分2次服。

药物相互作用

1.熊去氧胆酸与鹅去氧胆胆胆酸合用，胆汁中胆固醇的含量和饱和度的降低程度均大于两药单独使用，也大于两药的相加作用。这可能与两药对胆固醇的合成、代谢和溶解动力学的不同作用机制有关。

2.口服避孕药可增加胆汁饱和度，影响熊去氧胆酸疗效，故用熊去氧胆酸治疗时应采取其他节育措施。

3.药用炭在体外试验中能结合胆汁酸，故与熊去氧胆酸联用时会影响后者的吸收。

4.含铝抗酸药在体外试验中能吸附胆汁酸，故与熊去氧胆酸联用时可减少熊去氧胆酸的吸收。

5.因为考来烯胺、考来替泊在体外试验中均能结合胆汁酸，故与熊去氧胆酸联用时可干扰后者的吸收。

熊去氧胆酸既往用于治疗胆结石病，可溶解胆固醇结石，现还用于治疗胆汁淤积性疾病。国产熊去氧胆胆胆酸欠纯，其中含有鹅去氧胆胆胆酸，可溶解胆石，但对肝细胞的保护作用远不如UDCA，临床用于肝细胞胆汁淤积，其效用似不如国外报道那样好。对非钙化型的浮动胆固醇结石有较高的治愈率。

熊去氧胆酸（3α，7β-二羟基-5β-胆烷酸，UDCA）是一种二羟基胆酸，在人类总胆汁中占3%。最早由日本冈山大学的Shoda从中国熊胆汁中分离而命名，1985年Leuschner等用其治疗合并肝炎的胆结石时发现血清转氨酶降低，此后大量临床研究也证实了UDCA对一些肝病有确切的治疗作用。现将其的作用机制及疗效简介如下：

作用机制

胆汁淤积性肝病与鹅去氧胆酸、去氧胆酸和石胆酸的积聚有关，这些胆酸由于去垢作用而引起肝细胞损害。UDCA是一种无毒性的亲水胆酸，能竞争性地抑制毒性内源性胆酸在回肠的吸收。通过激活钙离子、蛋白激酶C组成的信号网络，并通过激活分裂活性蛋白激酶来增强胆汁淤积肝细胞的分泌能力，使血液及肝细胞中内源性疏水胆酸浓度降低，达到抗胆汁淤积的作用。UDCA还能竞争性地取代细胞膜和细胞器上的毒性胆酸分子，防止肝细胞和胆管细胞受到更多毒性胆酸的损害。上述作用具体表现在：（1）细胞保护作用。UDCA结合物能明显减轻疏水胆酸诱发的肝细胞的细胞溶解，减少培养鼠和人类肝细胞由毒性胆酸诱发的细胞凋亡。（2）膜稳定作用。UDCA可防止胆酸诱发的线粒体膜渗透性改变，也就是说可通过膜稳定作用来防止毒性胆酸诱发的线粒体膜、基底膜和小胆管膜损害。（3）抗氧化作用。UDCA能抑制毒性胆酸引起的枯否细胞激活，还能增加肝细胞谷胱甘肽和含硫醇蛋白的水平，防止肝细胞的氧化损伤。（4）免疫调节作用。UDCA通过降低疏水胆酸的刺激作用间接抑制，并通过激活糖皮质激素受体直接抑制组织相容性复合体（MHC）Ⅰ类和Ⅱ类基因的表达。

临床应用

原发性胆汁性肝硬化(PBC）。PBC是主要发生于中年妇女的慢性进行性胆汁淤积性肝病，可能与免疫因素有关。Pares等进行了一项试验，平均活组织检查间隔时间为4.5年。结果发现，UDCA确能防止PBC组织学分期的进展。1999年Angulo等报道，在一项UDCA对非肝硬化PBC患者的长期治疗试验（平均6.6年）中，与接受无效治疗组患者相比，治疗组发生肝硬化的时间推迟。在大多数的UDCA治疗试验中，所用剂量为每日13～15毫克/千克。最近的两项旨在探讨UDCA合适剂量的研究发现，每日13～15毫克/千克和20～25毫克/千克的剂量疗效均优于每日10～15毫克/千克或以下。UDCA与甲氨喋呤或秋水碱联合治疗PBC的疗效并不优于单用UDCA；但与泼尼松或泼尼松加硫唑嘌呤合用，其改善炎症的疗效显著优于单用UDCA。

原发性硬化性胆管炎（PSC）。PSC为一种罕见的胆汁淤积性疾病，表现为肝内外胆管狭窄和扩张。最近的一项由105例患者组成，治疗时间平均为2.2年的前瞻性随机安慰剂对照试验（UDCA每日13～15毫克/千克）显示，患者的生化指标显著改善，临床症状和肝组织学均无显著变化。但对于明显的胆管狭窄，在内镜治疗的同时加用UDCA可以改善患者的预后。

妊娠肝内胆汁淤积症（ICP）。ICP常发生于妊娠晚期，主要症状为，孕妇出现瘙痒、黄疸，可致早产、死胎、死产等并发症。认为是在遗传的基础上，与体内雌激素升高有关。一项UDCA治疗IPC的随机双盲安慰剂对照试验包括15例患者，治疗组瘙痒和肝生化指标有改善，8例孕妇（接受UDCA1.0克/天）在或近预产期分娩；而用安慰剂治疗的7例孕妇中有5例在孕36周分娩，其中1例为死胎。治疗期间未见母、婴副作用发生。因此，UDCA治疗ICP似乎是有效安全的。

胆囊纤维化肝病（CF）。Colom鄄bo等在一项包括55例患者的随访双盲安慰剂对照试验中，将UDCA治疗（每日15毫克/千克）1年后与安慰剂组进行比较。结果发现，治疗组症状、营养情况、生化指标等均显著改善。VandeMeeberg和SulliVan等报道，较高剂量UDCA（每日20毫克/千克）的疗效优于较低剂量（每日5～15毫克/千克）。

慢性丙型肝炎。2001年有几项UDCA联合α-干扰素治疗慢性丙型肝炎的随机安慰剂对照试验报道，治疗后生化指标改善，但对丙肝病毒（HCV)-RNA的清除无效，肝组织学特征也无改变。

其他。有研究显示，UDCA与环孢素A及甲氨喋呤合用治疗异型骨髓移植，UDCA能防止静脉闭塞和急性移植物抗宿主病的发生。每日15毫克/千克的UDCA可改善进行性家族性肝内胆汁淤积症、胆管闭锁以及全胃肠外营养相关肝病的胆汁淤积症状及生化指标。UDCA用于治疗其他肝病的研究也已开展，如酒精性肝病、非酒精性脂肪肝、良性复发性肝内胆汁淤积症、先天性肝内胆管囊性扩张症、自身免疫性肝炎和急性肝炎等，其疗效均有待进一步评价。