肺嗜酸细胞组织细胞增生症

肺嗜酸细胞肉芽肿是指Langerhans组织细胞的增生性病变，以前包括在组织细胞增生症X(HX)之中。目前认为Langerhans细胞组织细胞增生症(Langerhans’cellhistiocvtosis，LCH)更为合宜，因为最近研究表明这组疾病的主要病变是Langerhans组织细胞的克隆性增生。表现为婴幼儿的播散性急性病变(Letter-Siwe病)、慢性多灶性病变(Hand-Schuller-Christian)以及进展缓慢的局灶性病变(嗜酸细胞肉芽肿)。Letter-Siwe病常发生于2岁以内儿童，起病急、病情常较重，以广泛的网状内皮系统、骨骼和肺浸润为特征。Hand-Schüller-Christian病是一种比较慢性经过的疾病，主要发生在儿童和青年人，以肺和骨受累最多见。临床上可出现经典性尿崩症，突眼以及溶骨性颅骨损害三联征。这些病变可有相互重叠，有些儿童表现为孤立性肺部表现，某些成人表现为更具恶性倾向、播散性病变。肺LCH可以是多系统病变的一部分或只局限于肺脏(嗜酸细胞肉芽肿，原发性肺LCH)。原发性肺LCH是一种少见的与吸烟有关的间质性肺疾病，主要发生在年轻成人。少见的也有只表现为孤立性溶骨病变；更为罕见的是多灶性或广泛播散性病变，与儿科Letter-Siwe病相近。进展期病变相似于IPF；然而本病一般呈良性和迁延性临床病程。尽管LCH与其他弥漫性间质性肺疾病有某些相似之处，但作为一个独立疾病，它有其不同于其他疾病的临床、放射线学和病理学表现。

LCH确切发生率尚不清楚。很可能有些病例误诊为特发性肺纤维化(IPF)。LCH没有职业和地理分布倾向。在一组研究中发现农民、伐木工人和接触家养动物者发病偏多，分别为21%、25%和77%。值得注意的是几乎所有报告病例均有吸烟史。因此认为吸烟可能是一病因因素。其他与吸烟相关的弥漫性肺实质疾病，还有呼吸性细支气管炎，间质性肺疾病/脱屑性间质性肺炎(RBILD/DIP)。LCH可发生于任何年龄组，但大多见于年轻人(20～40岁)。早期文献提示男性偏多，然而近期文献表明男女发病相同，而且中年发病有所增高；如果确有改变的话，这则反映了当今社会妇女吸烟人数增多。种族因素在发病机制中有重要作用，白种人比非洲和亚洲后裔发病多，后者本病罕见。有报道LCH与很多恶性肿瘤相关，而且可能是一种癌前病变。Sadoun和同事报道了95例HX中有5例发生支气管肺癌。Tomashefsi和同事发现21例病人中有10例发展成为恶性(n=9)或良性肿瘤，其中3例肺癌、5例肺外肿瘤、2例淋巴瘤、1例肺类癌及1例纵隔神经节神经瘤；2例出现两种不同恶性肿瘤。2例先于、3例后于、3例同时于LCH诊断。Hodgkin病或非Hodgkin淋巴瘤均有与LCH相伴发病的报道。出现这些肿瘤，吸烟可能是一种致病因素，所以吸烟在LCH发病中的作用难以确定。

病因:不明的过敏反应性疾病，亦可能为病毒感染性疾病。

生理:LCH发病机制不清，然而几乎均有吸烟史这一事实提示吸烟可能为病因。本病发病机制的一个假说(铃蟾肽假说)认为，铃蟾肽样肽产生增加发挥重要作用。铃蟾肽是由神经内分泌细胞产生的一种神经肽，吸烟者肺脏中这种细胞增加。铃蟾肽样肽能趋化单核细胞、促进上皮和成纤维细胞有丝分裂，以及刺激细胞因子产生。因此这几种显著特征支持有关这些肽类在LCH的炎症和纤维化中发挥作用这一假说。烟草糖蛋白和其他调节糖肽(如粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子GM-CSF)可能在LCH发病机制中发挥潜在的重要作用。最近的有关研究集中在白细胞游走的调节上。研究表明LCH发病机制包括调节白细胞和内皮细胞相互作用的黏附分子表达的改变。对中性粒细胞发挥重要作用、由内皮细胞表达的黏附分子为细胞间黏附分子-1(ICAM-1)。LCH病人的肺活检标本中可见到Langerhans细胞表达ICAM-1。有趣的是其他白细胞黏附分子，如β1、β2整合素也有表达。这些改变的意义以及与LCH的相关性尚有待进一步阐述。另外，曾有研究提示病毒感染可作为全身性LCH的潜在病因。然而没有可信服的资料提示病毒感染在LCH中发挥作用。在肺LCH也观察到免疫功能异常，表现为BALF中IgG非特异增高、出现循环和组织亲和性免疫复合物、以及T细胞功能异常，可能在本病的病理生理中有重要意义。然而这些改变也可能只代表了全身性免疫效应细胞激活。本病虽然不是单克隆疾病，但其常与淋巴瘤相伴提示其与恶性肿瘤的某种关系。目前，有理由认为肺HX可能是一种癌前病变。LCH早期炎症性病变以细支气管为中心，含嗜酸细胞、淋巴细胞和中性粒细胞。其实LCH不属于肉芽肿性疾病，而且病变又缺乏嗜酸细胞，所以曾用的旧名“嗜酸细胞肉芽肿”是不合适的。病变常累及肺小动脉和小静脉，所以常描述为“沿支气管血管分布"。LCH血管受累常见，但直到最近才得以定量评估。Travis注意到80%的活检标本上有血管受累，还常见假脱屑性间质性肺炎(肺实质内在Langerhans细胞间充满肺泡巨噬细胞)和呼吸性(吸烟者)细支气管炎(细支气管腔及周围气腔充满含色素的巨噬细胞)；除此之外，发现腔内纤维化常见(80%)，以壁性整合、肺泡闭塞和腔内生芽为特点。其中59%为轻度，20%为中度，仅9%为重度。这些所见支持关于腔内纤维化是肺泡塌陷机制、并进展至肺纤维化以及肺重建的假说。间质纤维化和小囊肿形成以中、上野占优势，发生在病变进展期；而且中、上野分布与IPF不同，后者病变多见于下野。病变进一步发展可广泛累及支气管血管周围的肺实质并产生所谓“星状病变”，为本病的特征性改变。较陈旧病变细胞成分相对少，产生弥漫性间质性病理改变，很难与其他终末期肺纤维化区别。囊肿形成的机制尚不清楚，可能是由于陈旧的星状病变中心坏死所致；也可能是由于进展期支气管血管病变远端相对无血管区域的继发性炎症性病灶而致；最后这些囊肿形成在一定程度上与由星状病变而导致的近端气道阻塞有关。LCH病理细胞类型是Langerhans细胞，由单核-巨噬细胞系分化而来。Langerhans细胞正常情况下可见于皮肤、网状内皮系统、肺脏和胸膜，其胞浆染色淡、核仁大。电子显微镜可见典型的五层体胞浆包涵体或Birbeck颗粒(X小体)。虽然这种细胞也可见于健康吸烟者及其他肺病变(如IPF)或正常肺脏，但它的确是LCH的特点，表现为Langerhans细胞成群出现而且数量上明显超过其他肺病变。但尚未建立起来LCH诊断的定量规范。

LCH临床表现多种多样：有的因气胸、或出现呼吸系统和全身症状行胸部X线检查而偶然发现。病人常表现为干咳(50%～70%)、呼吸困难(40%)、胸疼(10%～21%)、疲劳(30%)、体重下降(20%～30%)以及发烧(15%)。50%病人有鼻炎病史。25%病人可出现反复的胸膜痛及自发性气胸。在未出现气胸情况下罕见有胸膜肥厚和积液。偶有咯血报道(13%)，此时应注意是否合并感染(如曲菌)或肿瘤。4%～20%病人可出现骨囊肿性损害，并产生局部疼痛或病理性骨折。由于未将全面骨检查列为常规，所以发生骨损害病人的确切数量尚不清楚。骨受累症状可在典型肺症状之前出现，也可以是LCH的唯一表现。影像学表现无诊断意义。

在多数情况下骨损害为单发，而且主要累及扁骨。中枢神经受累表现为尿崩症占15%，一般认为其提示预后不良。物理检查常不明显，爆裂音和杵状指(趾)皆不常见。可发生继发性肺动脉高压；在进展期可见肺心病的表现。常规实验室检查常没有意义，而且周围血嗜酸细胞计数正常。

病史及物理检查是对疑诊肺LCH病人诊断评估的第一步，不幸的是其症状和体征常无特异性，而且常提示其他更常见的肺病变，如50岁的吸烟者出现气喘、咳嗽和呼吸困难，COPD比LCH更多见；然而，当出现反复气胸、尿崩症及骨痛时则对诊断有帮助。吸烟史常见，但却不是必需的病史表现，因为LCH确实可见于不吸烟病人。大多数病人LCH的诊断评估都在发现胸部影像学异常以后。例如CT表现典型则具有诊断意义，所以对疑诊病人均应行CT检查。对于所有疑诊LCH的弥漫性ILD，建议在活检前行HRCT检查。明显的CT特征以及合宜的临床背景资料足可以免去组织学证实。然而值得注意是LCH胸部CT表现常不典型，所以，需与淋巴管平滑肌肌瘤病、结节性硬化症、过敏性肺泡炎、结节病以及IPF的影像混淆。在这种情况下应进一步进行其他诊断手段。BAL对疑诊LCH有诊断价值。细胞总数增加(同吸烟者一样)；常见中性和嗜酸粒细胞略有增加；活动性病变淋巴细胞总数也可以增加，而且CD4/CD8比值下降；BALF中Langerhans细胞可由针对S-100蛋白或花生凝集素的特殊染色来认定。这些细胞呈OKT-6(CD-1)阳性，可用特异性单克隆抗体(MT-1)识别；在电镜下含特征性的Birbeck或五层体小体。目前尚没有以BALF中Langerhans细胞数为依据的LCH确定性诊断标准。BALF细胞分数中Langerhans细胞也可见于其他疾病(现在吸烟者，其他ILD或细支气管肺泡癌)，甚至可见于正常人。所以仅只出现Langerhans细胞诊断价值不足。为求得组织学证据，TBLB足以确定诊断。取材错误和组织不足是造成假阴性或无诊断价值的主要原因。开胸或电视导引下经胸腔镜肺活检效果更确切而且手术危险性因素也降到了最低。在疑难病例可用单克隆抗体CD-1(OKT-6)行免疫染色以区别Langerhans细胞和其他组织细胞，对诊断有辅助作用。当出现广泛纤维化的进行性病变时，组织标本和BALF中Langerhans细胞显著减少，造成诊断困难。在多数情况下，结合TBLB、BALF分析，辅以组织和BALF中CD-1阳性细胞测定常足以得出正确诊断。

实验室检查：嗜酸性粒细胞数常规实验室检查没有意义，而且周围血嗜酸细胞计数正常。

其他辅助检查：

1.胸部X线所见虽不具有诊断意义但很具有特征性。如果出现边界不清小结节影(2～10mm)、网状结节影、上野囊状变或蜂窝肺、肺容积不变以及肋膈角不受累等联合表现则对本病诊断具有高度特异性。典型的网状结节影见于中上野，与病理结果相一致。肺总量多正常，但也可见肺过度充气和肺容积缩小。除LCH外，淋巴平滑肌瘤病、结节性硬化症、慢性过敏性肺(泡)炎、Ⅲ期结节病、缩窄性细支气管炎以及任何有肺气肿的ILD均可表现为肺容积增大。LCH的影像学标志为小囊肿和小结节影，偶尔可见粟粒样病变。LCH的肺门或纵隔淋巴结肿大罕见，如有肿大第二诊断应考虑恶性肿瘤。本病的原发胸膜受累少见，胸膜肥厚常是由于治疗气胸所致。骨损害可以发生于任何骨骼，包括肋骨。极罕见的情况下，病人只表现为孤立的肺部结节而在活检中证实为LCH。

2.胸部的CT检查当一年轻吸烟者，同时出现中上野分布为主的多发囊肿和小结节影时非常具有特征性，可以考虑诊断LCH。小结节界限可以清晰或不清，偶尔可以较大而且形态奇异，进展期可见蜂窝肺改变。系列CT扫描可以观察到，在一段时间内结节影经历空洞变并向囊性变进展的过程。形成囊肿的程度在常规X线上常被低估，可以解释在薄层CT常规应用以前文献报告的很多所谓“自然缓解”病例。

3.磁共振(MRI)检查MRI在LCH应用仅限于评估骨骼和CNS病变。

4.肺功能检查LCH病人可表现出各种形式的肺功能改变，包括正常、阻塞性、限制性或混合性。一般来说，肺总量不变而且气流几乎正常；常见弥散功能不成比例地减低，提示有肺血管受累；少数病人出现气流受限，而且有时与气道反应性增高有关，经支气管扩张剂治疗后能得到明显改善。当出现气道反应性增高时则可能反映了有COPD共存。LCH出现典型的哮喘表现者不常见。Craussman等回顾的23例LCH发现，肺功能改变存在二个主要亚组。第一组表现为肺总量正常，气流正常或近乎正常。此组病人行肺机械学测定时弹性回缩力正常。第二组表现为以限制性病变为主，肺总量减少和弹性回缩力增加。二者弥散功能均明显减低，限制性病变组常表现为较长病程。二个亚组静息状态下平均AaDO2梯度均为正常，然而有5例严重病变病人AaDO2显著增高且需要给氧治疗。静息状态下pH和PaCO2多正常，所以静息状态下动脉血气对病变评估很不敏感。

5.运动试验临床上LCH病人通常表现为活动受限及运动耐力下降，且与肺功能异常不成比例。在横断面上对23例LCH研究中发现，以作功或以运动极量氧耗量(VO2)评估的运动能力明显降低，分别为预计值的54±4%和44±3%；极量运动时每搏氧输出量降低到56±3%，无氧域降低到VO2max预计值的33±1%。最大通气应答(VEmax，83±5%)超过了最大作功水平。最大通气应答不受限，而且VE远低于预计的通气极限值。气体交换异常表现在随运动的增加而出现AaDO2增大。反映肺血管功能的指标VD/VT在多数病人出现异常增高或不下降，提示病变过程中或病理性或功能性累及到了肺血管。研究表明LCH病人运动耐力下降是由机械因素和肺血管受累共同引起的。

本病首先与具有弥漫性结节类型的肺结节病相鉴别，其次与特发性肺间质纤维化、慢性外源性过敏性肺泡炎和弥漫性肺泡细胞癌相鉴别。

LCH自然病史差异很大，有些症状自然缓解，有些则进展至终末期纤维性肺病(表1)。多数病人继续吸烟时病情进展，而停止吸烟后病情缓解，所以应强调患者戒烟。皮质激素在LCH治疗中未显出任何治疗价值；细胞毒制剂可能对治疗播散性病变有一定价值，但对肺HX病人未见到益处。放射治疗对骨病变可起缓解作用，对肺部表现无效。肺移植对于终末期病变可以考虑。将来，基因、单克隆抗体以及以细胞因子为基础的疗法可望成为潜在治疗手段。因为本病有血管受累，而且偶尔出现肺动脉高压，容易考虑到对有症状病人行血管扩张剂治疗，但这些疗法仍是推测。

常并发气胸和合并感染(如曲菌)或肿瘤。

预后：此病多数预后良好，部分不治自愈，但累及多脏器者预后不佳。多数患者发展成弥漫性肺间质纤维化，最后死于呼吸衰竭。

预防：由于吸烟与肺组织细胞增生症有着密切相关性，因此对于此类病人应尽最大努力劝阻病人戒烟。