长春碱

　　药物名称： 长春碱

　　药物别名： 长春花碱，Vincaleukoblastine，VLB

　　英文名称： vinblastine)

　　性状：常溶于硫酸盐，为白色或类白色结晶性粉末，无臭，有引湿性，遇光或热变黄。易溶于水。

　　长春为碱主要抑制微管蛋白的聚合，而妨碍纺锤体微管的形成，使核分裂停止于中期。它与秋水仙碱相似，可引起核崩溃、呈空泡状式固缩。但它也作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的运转，使蛋白质的合成受抑制；它可通过抑制RNA综合酶的活力而抑制RNA的合成，将细胞杀灭于Gl期。

　　病人静脉标记的VLB后血浆药物的清除呈双相型，t1/2分别为4．5及190分。VLB在血中与血浆、血小板、红细胞及白细胞结合。用药后有33％自胆囊中排出，主要为代谢物，21％以原形由尿中排出。

抗肿瘤作用

　　长春碱具有抗肿瘤作用,主要用于何杰金氏病、绒毛膜癌(对氨甲蝶呤已产生抗药者,则需用较大剂量);此外,对淋巴肉瘤、蕈样霉菌病(Mycosis fungoides)、白血病、横纹肌软骨瘤、黑色素瘤、精母细胞瘤、畸胎瘤、星形细胞瘤、肉织细胞肉瘤、癌(胸、肺、口腔、胃、结肠、直肠、卵巢、颈部、子宫、膀胱、肾等部位)等的抗肿瘤作用还需进一步肯定。疗效出现较快,用药后3d内肿瘤明显缩小或发热消退,但缓解期较短,有的在用维持量或停药后2～3周又趋复发。对实验性肿瘤的作用如下:对DBA/2小鼠的移植性淋巴细胞白血病P-1534有显著治疗效果,可以延长小鼠的生存时间,但很少获“治愈”。对DBA/1小鼠乳房肿瘤有明显抑制作用。在临床上对乳腺癌有一定的治疗效果。长春碱对小鼠白血病L1210、小鼠移植性淋巴细胞白血病P-1534、AKP-白血病、大鼠W258、IRC741/1398白血病、小鼠肉瘤S180、艾氏腹水癌和移植性及自发性乳腺癌都有实验治疗作用,并可防止AKP小鼠的自发性白血病,能使患IRC741白血病的Fisher大鼠血流中存在的瘤细胞迅速消失。长春碱的作用机制与秋水仙碱相似,能抑制肿瘤细胞如艾氏腹水癌、腹水癌L1210和人 的单核细胞性白血病以及正常动物骨髓细胞的有丝分裂,使停止于中期。长春碱能干扰微管蛋白的合成,从而阻止微管蛋白装配成有功能的纺锤丝。与秋水仙碱不同之处为该抑制作用较强,且可被谷氨酸和色氨酸所对抗。早期的体外实验未能证明长春碱于治疗浓度下对DNA和RNA的合成有明显影响,但后来的体内实验发现艾氏腹水癌小鼠给长春碱(2mg/kg)一剂,即能减少3H-尿嘧啶核苷掺入癌细胞的RNA。体外实验如果药物与艾氏腹水癌细胞一起较长时间(1h)温育后,3H-尿嘧啶核苷掺入RNA亦显著被抑制,于2×10\\-4M 即产生明显抑制,且被大剂量谷氨酸所对抗。对大鼠瓦克肉瘤,长春碱能明显抑制3H-胸腺嘧啶脱氧核苷掺入DNA,对瘤细胞核仁的DNA合成的抑制作用比非核仁的DNA要强。近有报道长春碱能抑制艾氏腹水癌细胞的DNA依赖性RNA聚合酶。

体内过程

　　在人,0.2mg/kg静注,血清峰浓度低于0.05mg/ml。大鼠静注氘标记长春碱后30min血液中放射活性不到注入量的1.5%,由于24h内仅有6.6%经肾排出,其在体内消除迅速似并非由于经肾排泄的关系。胆道排泄可能是长春碱清除的主要途径,氚标记长春碱如给大鼠腹腔注射,于给药后1～2h达血浆峰浓度。

　　本品系由夹竹桃科植物长春花中提出的一种生物碱，为细胞周期特异性抗肿瘤药。作用于G1、S及M期，并对M期有延缓作用。

　　能干扰增殖细胞纺锤体的形成，使有丝分裂停止于中期。并有免疫抑制作用。对何杰金氏病、绒毛膜上皮癌疗效较好，对急性白血病、乳腺癌、卵巢癌、睾丸癌、头颈部癌、口咽部癌、单核细胞白血病均有一定疗效。

　　对淋巴肉瘤、网状细胞肉瘤、肾母细胞瘤、恶性黑色素瘤也有效。

　　主要抑制微管蛋白的聚合，而妨碍纺锤体微管的形成，使有丝分裂停止于中期。也可作用于细胞膜，干扰细胞膜对氨基酸的转运，使蛋白质合成受抑制，亦可抑制RNA合成。长春碱抗瘤谱较广，在0.05～0.1mg/kg剂量时对小鼠L1210白血病、艾氏腹水癌、S180、C3H小鼠自发性及转移性乳腺癌等均有明显抗肿瘤活性，对移植于地鼠颊囊中的绒癌细胞的生长亦有抑制作用。

　　口服吸收差，需静脉给药。静注长春碱后迅速分布于各组织，很少透过血脑屏障，蛋白结合率75％。血将药物的清除呈双向型，t1／2α为4.5分钟，t1／2β为190分钟，末梢消除相t1／2γ为24小时左右。

　　在肝内代谢，大部分随胆汁排出，用药后3日内33％随粪便排出，其中主要为代谢物，21％以原型随尿排出。

　　主要用于实体瘤的治疗。对恶性淋巴瘤、睾丸肿瘤、绒毛膜癌疗效较好，对肺癌、乳腺癌、卵巢癌、皮肤癌、肾母细胞瘤及单核细胞白血病也有一定疗效。

　　成人剂量10mg（或6mg/m2）,儿童剂量10mg/m2，每周1次，一个疗程总量60～80mg。

　　1、血液学毒性：为剂量限制性毒性，骨髓抑制作用强于长春新碱，停药后迅速恢复。

　　2、消化道反应：食欲下降、恶心、呕吐、腹泻、腹痛、口腔炎等。

　　3、周围神经毒性：指（趾）尖麻木、四肢疼痛、肌肉震颤、腱反射消失等。

　　4、局部刺激：注射血管可出现血栓性静脉炎，漏于血管外可引起局部组织坏死。

　　5、其他：少数病人可出现体位性低血压、脱发、失眠、头痛等。

　　静脉注射，冲入静脉时避免日光直接照射，漏于血管外必须及时处理（参考氮芥外漏的处理），否则可发生局部组织坏死。

　　人们知道，抗肿瘤药物“长春碱”是以微管亚单元蛋白“微管蛋白”为作用目标的，其实际结合点和作用机制却不知道。但现在，研究人员已经确定了结合在一个“微管蛋白/蛋白”复合体中的“长春碱”的X—射线结构。“长春碱”在两个“微管蛋白”分子的连接处引入一个楔子，借助这个楔子干涉微管生产，反过来促进“微管蛋白”分子自我连接、形成螺旋形聚合体。阿尔法“微管蛋白”表面上的一个憎水槽既是“长春碱”的一个结合点，又是微管中分子间的一个接触点，所以可能是新型微管解聚药物的一个有吸引力的候选对象。

　　10mg

　　遮光，密闭，在冷处保存。