尼莫司汀

尼莫司汀　　注射用盐酸尼莫司汀
　　Nimustine Hydrochloride for Injection
　　【药品名称】
　　通用名：注射用盐酸尼莫司汀。
　　别名：盐酸尼氮芥，盐酸嘧啶亚硝脲，NIDRAN，ACNU。
　　商品名：宁得朗、亚伯丁.
　　化学名：1-〔（4-氨基-2-甲基-5-嘧啶基）甲基〕-3-（2-氯乙基）-3-亚硝基脲盐酸盐。
　　分子式：C9H13ClN6O2·HCl。
　　分子量：309.15。
　　【性状】本药为白色至黄白色的干燥注射剂。
　　【药理毒理】作用机理：主要作用机理可能是使细胞内DNA烷化，引起DNA低分子化，抑制DNA合成。
　　药理：
　　1．对小鼠白血病L-1210显示很高的抗肿瘤活性。
　　2．对小鼠移植肿瘤具有很广的抗肿瘤谱。对淋巴细胞白血病L-1210，骨髓性白血病C-1498，浆细胞瘤X-5563（腹水型），欧利希氏腹水癌，腹水型乳癌MM-102，腹水型乳癌FM3A43，浆细胞瘤X-5563（实体），欧利希氏实体癌，硬膜肉瘤MS-147，显示卓越效果。
　　3．本剂对淋巴细胞白血病L-1210及甲基胆蒽诱发恶性神经胶质瘤细胞的脑内移植小鼠有延命效果。
　　毒理：
　　1．急性毒性：
　　①LD50值（mg/kg）：静脉给药时，雄性和雌性小鼠的LD50值分别为65mg/kg和59mg/kg，雄性和雌性大鼠的LD50值分别为47.8mg/kg和45.6mg/kg。
　　②对血液的影响（狗2.5、5、10mg/kg静脉给药）：2.5mg/kg给药群的红细胞数及网织红细胞数，在第7~11日减少，但第14~16日基本恢复，血小板数未见明显变动，白细胞数至第7日显著减少，但其后逐渐增加，第35日恢复，嗜酸粒细胞数也有基本显示相同倾向，白细胞百分比中有时未成熟型中性粒细胞显著减少，但第35日恢复到给药前数值；5mg/kg和10mg/kg给药群的红细胞数及血小板数均显著减少，在第10~17日全例死亡。
　　2．亚急性毒性：
　　A（大鼠0.4、2、10mg/kg/日4周静脉给药）：
　　①0.4mg/kg给药群：仅见雌鼠白细胞轻度减少，但未见脏器重量尤其实质重量与体重比值相一致的变化。
　　②2mg/kg给药群：见到显著抑制体重增加、淋巴系统组织和骨髓萎缩、白细胞减少。
　　③10mg/kg给药群：见到伴有全身性出血倾向的死亡例。
　　B（狗：0.08、0.2、0.5mg/kg/日5周静脉给药)：
　　各给药群全例的一般症状、体重、摄食量、血清生化检查、肝和肾功能检查及尿检查，与对照群之间无大的差别也未见异常。
　　3．致畸试验（大鼠0.05、0.1、0.5mg/kg/日妊娠第7~17日静脉给药）：妊娠晚期胎仔，0.5mg/kg给药群，见到出生仔平均体重减少，0.1mg/kg以上给药群发生多趾症等外形异常，有致畸性。（家兔：0.04、0.1、1.0mg/kg/日，妊娠第6-18日，静脉给药）1.0mg/kg给药群，见到可能属本剂影响所致出生仔平均体重显著减少以外，其他未见异常。
　　【药代动力学】脑肿瘤患者14例，静注本剂100~150mg/人（1.72~2.5mg/kg）用高效液相色谱法测定脑脊液及血中浓度结果如下：
　　1．脑脊液中浓度：给药5分钟后开始向脑脊液（脑室）分布(或渗透)，给药后30分钟脑脊液中浓度达高峰（平均0.59μg/ml），半衰期为0.49小时。
　　2．血中浓度：给药5分钟后血中浓度平均值为3.86μg/ml，以后急速下降，但60分钟后依然保持1.0μg/ml的浓度（tα1/2=1.3分钟tβ1/2=35分钟）。另外，从分布容积的探讨，表明高浓度分布于组织内。
　　【适应症】脑肿瘤，消化道癌（胃癌、肝癌、结肠/直肠癌）肺癌，恶性淋巴瘤，慢性白血病。
　　【剂量与用法】常用剂量 ：2~3 mg/kg体重/次，其后据周围血象停药4~6周。或2mg/kg体重/次，静脉给药，隔1周给，2~3周后，据周围血象停药4~6周。
　　【不良反应】
　　1．重大不良反应：
　　①骨髓抑制：出现白细胞减少、血小板减少、贫血，有时出现出血倾向、骨髓抑制、全血细胞减少等，因此每次给药后至少6周应每周进行周围血象检查，若发现异常应作适当处理。
　　②间质性肺炎及肺纤维症：偶出现间质性肺炎及肺纤维症。
　　2．其他不良反应：
　　①过敏症：有时出现皮疹，若出现此类过敏症状，应停药。
　　②肝脏：有时出现AST、ALT等上升。
　　③肾脏：有时出现BUN上升、蛋白尿。
　　④消化道：出现食欲不振、恶心、欲吐、呕吐，有时出现口内炎、腹泻等。
　　⑤其他：有时出现全身乏力感、发热、头痛、眩晕、痉挛、脱发、低蛋白血症。
　　【禁忌】下列患者禁用：
　　1．骨髓功能抑制患者（据报道，会出现白细胞减少等骨髓功能抑制的不良反应）。
　　2．对本品有严重过敏症既往史患者。
　　【注意事项】
　　1．下列患者慎用：
　　①肝肾功能损害患者。
　　②合并感染症患者（因白细胞减少，降低对感染的抵抗力）。
　　③水痘患者（会出现致死性全身障碍）。
　　2．会引起迟缓性骨髓功能抑制等严重不良反应，因此每次给药后至少6周应每周进行临床检验（血液检查、肝功能及肾功能检查等），充分观察患者状态。若发现异常应作减量或停药等适当处理。另外，长期用药会加重不良反应呈迁延性推移，因此应慎重给药。
　　3．应充分注意感染症及出血倾向的出现及恶化。
　　4．小儿用药应慎重，尤应注意不良反应的出现。
　　5．小儿及育龄患者用药时，应考虑对性腺的影响。
　　6．给药途径：不得用于皮下或肌肉注射。
　　7．本品与其他药物配伍有时会发生变化，故应避免与其他药物混合使用。
　　8．本品溶解后应速使用，因遇光易分解，水溶液不稳定。
　　9．静脉内给药时，若药液漏于管外，会引起注射部位硬结及坏死，故应慎重给药以免药液漏于管外。
　　【孕妇及哺乳期妇女用药】
　　1．动物实验有致畸报告，故孕妇或疑妊娠者不宜用药。
　　2．尚未确立哺乳期用药的安全性，故哺乳期妇女用药时，应停止哺乳。
　　【儿童用药】小儿因代谢系统尚未成熟，易出现副作用（如白细胞减少），故应注意观察并慎重给药。
　　【老年患者用药】通常高龄者生理功能降低，应酌情减量。
　　【配伍禁忌】与其它抗恶性肿瘤剂、放射线照射合用时，可会加重骨髓功能抑制。与其它药物配伍，可能会引起某些理化改变，应注意。
　　【药物过量】尚不明确。
　　【制剂】注射用尼莫司汀：每支25mg；50mg。
　　【贮法】避光保存。