氯喹
化合物简介
英文名称：chloroquine
英文别名：Bemaco; [3H]-Chloroquine; N4-(7-chloroquinolin-4-yl)-N1,N1-diethylpentane-1,4-diamine; sn7618; Chloroquine;
CAS号：54-05-7
分子式：C18H26ClN3
分子量：319.87200
精确质量：319.18200
PSA：28.16000
LogP：4.88360
物化性质
外观与性状：白色粉末
密度：1.111 g/cm3
熔点：87ºC
沸点：460.6ºC at 760 mmHg
闪点：232.3ºC
折射率：1.592
稳定性：稳定性稳定，但光敏感。与强氧化剂不相容。
安全信息
海关编码：2933499090
生产方法
由4,7-二氯喹啉([86-98-6])与2-氨基-5-二乙氨基戊烷缩合而得。
用途
用与磷酸成盐,制取氯喹磷酸盐,它是一种主要用于控制疟疾症状的药物,也可用作抗阿米巴药物。对某些自身免疫性疾病,如类风湿关节炎、红斑狼疮、肾病综合症等亦有一定的作用。
药物说明
制剂
注射液：每支129mg（盐基80mg）（2ml）；250mg（盐基155mg）（2ml）。
复方磷酸氯喹片（复方止疟片）每片含磷酸氯喹110mg（盐基66mg）和磷酸伯氨喹8.8mg（盐基5mg）。1日1次，每次口服6片，连服3日。
适应症
本品及其他4-氨基喹啉类抗疟药（如哌喹，氨酚喹等）主要对疟原虫的红内期起作用，可能系干扰了疟原虫裂殖体DNA的复制与转录过程或阻碍了其内吞作用，从而使虫体由于缺乏氨基酸而死亡。 本品能有效地控制疟疾症状发作。对红外期无作用，不能阻止复发，但因作用较持久，故能使复发推迟（恶性疟因无红外期，故能被根治）。对原发性红外期无效，对配子体也无直接作用，故不能作病因预防，也不能阻断传播。
目前临床发现有相当一部分恶性疟原虫对本品产生了耐药性，使本品疗效降低，因此在很多情况下需改用其它抗疟药或联合用药。
本品口服后，肠道吸收快而充分，仅8%经粪便排出。服药后1～2小时血浓度即达高峰，t1/2为48小时。能贮存于内脏组织中，可在红细胞内浓集，大部在肝内代谢，排泄较慢，故作用持久。
用法用量
（1）口服，控制疟疾发作，首剂1g，第2、3日各服0.5g。如与伯氨喹合用，只需第1日服本品1g。小儿首次16mg/kg（高热期酌情减量，分次服），6～8小时后及第2～3日各服8mg/kg。肌内注射，1日1次，每次2～3mg/kg，静脉滴注：临用前用5%葡萄糖注射液或0.9%氯化钠注射液500ml稀释后缓慢滴注，每次2～3mg/kg。
（2）疟疾症状抑制性预防，每周服1次，每次0.5g。小儿每周8mg/kg。
（3）抗阿米巴肝脓肿 每1、2日，每日2～3次，每次服0.5g，以后每日0.5g，连用2～3周。
（4）治疗结缔组织病 对盘形红斑狼疮及类风湿性关节炎，开始剂量1日1～2次，每次0.25g，经2～3周后，如症状得到控制，改为1日2～3次，每次量不宜超过0.25g，长期维持。对系统性红斑狼疮，用皮质激素治疗症状缓解后，可加用氯喹以减少皮质激素用量。
注意事项
（1）服药后可有食欲减退、恶心呕吐、腹泻等反应；还可出现皮肤瘙痒、紫癜、脱毛、毛发变白，湿疹和剥脱性皮炎、牛皮癣；头重、头痛、头昏、耳鸣、眩晕、倦怠、睡眠障碍、精神错乱、视野缩小、角膜及视网膜变性等。
（2）有时可见白细胞减少，如减至4000以下应停药。
（3）本品无收缩子宫作用，但可能使胎儿耳聋、脑积水、四肢缺陷，故孕妇忌用。
（4）对少数病人，可引起心律失常，严重者可致阿-斯综合征，值得重视，若不及时抢救，可能导致死亡。
（5）长期使用，可产生抗药性（多见于恶性疟）。如用量不足，恶性疟常在2～4周内复燃，且易引起抗药性。
（6）本品对角膜和视网膜有损害，因此长期服用本品治疗以前，应先作眼部详细检查，排除原有病变，60岁以上患者宜勤检查，以防视力功能损害。长期维持剂量每日以0.25g或其以下为宜，疗程不超过1年。
药理作用
经氯喹作用，疟原虫的核碎裂，细胞浆出现空泡，疟色素聚成团块。已经知道氯喹并不能直接杀死疟原虫，但能干扰它的繁殖。本品与核蛋白有较强的结合力，通过喹啉环上带负电的7-氯基与DNA的鸟嘌呤上的2-氨基接近，使氯喹插入到DNA的双股螺旋之间。氯喹与DNA形成复合物，从而阻止DNA的复制与RNA转录。氯喹还能抑制磷酸掺入疟原虫的DNA与RNA，由于核酸的合成减少，而干扰疟原虫的繁殖。用同位素标记氯喹的实验证明，受感染的红细胞能使氯喹大量积聚其内，原虫的食物泡和溶酶体是其浓集的部位。
氯喹浓集的量与食物泡内的pH有关，食物内的pH为酸性（分解血红蛋白最适pH为4），可导致碱性药物氯喹的浓集，该药的浓集又消耗了食物泡内的氢离子，因此更提高了食物泡内的pH值，使消化血红蛋白的血红蛋白酶受损失，疟原虫不能消化所摄取的血红蛋白，导致疟原虫生长发育所必需的氨基酶缺乏，并引起核糖核酸崩解。此外，氯喹还能干扰脂肪酸进入磷酯，控制谷氨酸脱氢酶己糖激酶等。近年来有人认为氯喹对疟原虫的早期作用是引起疟色素的凝集。疟色素的主要成分是铁原卟啉Ⅸ(FP)，可以损害红细胞，并与氯喹形成复合物来介导氯喹的化疗作用。推测原虫体内具有一种或多种受体，即“FP结合物”，可能是一种白蛋白，可与FP结合，形成无毒性的复合物，使原虫生物膜免受FP的损害。氯喹的作用机理可能是将“FP结合物”与FP分开，并形成有毒性氯喹-FP复合物，从而发挥其抗疟作用。由于受体改变，使氯喹失去应有的作用，这可能是疟原虫对氯喹产生抗药性的原因之一。氯喹主要作用于红内期裂殖体，经48～72小时，血中裂殖体被杀灭。本品对间日疟的红外期无效，故不能根治间日疟。恶性疟则可根治。氯喹对红前期无效，对配子体也无直接作用，故不能作病因预防及中断传播之用。
药代动力学
氯喹口服后，肠道吸收快而充分，服药后l～2小时血中浓度最高。约55%的药物在血中与血浆成分结合。血药浓度维持较久，T1/2为2.5～10日。氯喹在红细胞中的浓度为血浆内浓度的10～20倍，而被疟原虫侵入的红细胞内的氯喹浓度，又比正常的高约25倍。氯喹与组织蛋白结合更多，在肝、脾、肾、肺中的浓度高于血浆浓度达200～700倍。在脑组织及脊髓组织中的浓度为血浆浓度的10～30倍。氯喹在体内的代谢转化是在肝中进行的，其主要代谢产物是去乙基氯喹，此物仍有抗疟作用。小部分（10～15%）氯喹以原形经肾排泄，其排泄速度可因尿液酸化而加快，碱化而降低。约8%随粪便排泄，氯喹也可由乳汁中排出。
适应症
用于治疗恶性疟、间日疟及三日疟。也可用于治疗肠外阿米巴病、结缔组织病、光敏感性疾病（如日晒红斑）等。本品主要本品主要用于治疗疟疾急性发作，控制疟疾症状。不能阻止复发，但因作用较持久，故能使复发推迟。也不能作疟疾的预防和阻断传播。对恶性疟疾有根治效果，但近年来发现有某些疟疾对本品产生抗药性，使疗效降低，因而需改用其他抗疟药或采用联合用药。还可用于治疗肝阿米巴病、华支睾吸虫病、肺吸虫病、结缔组织病等。另可用于治疗光敏性疾患，如日盼红斑症。
不良反应
1.本品用于治疗疟疾时，不良反应较少，口服一般可能出现的反应有：头昏、头痛、眼花、食欲减退、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹、耳鸣、烦躁等。反应大多较轻，停药后可自行消失。
2.在治疗肺吸虫病、华支睾吸虫病及结缔组织疾病时，用药量大，疗程长，可能会有较重的反应，常见者为对眼的毒性，因氯喹可由泪腺分泌，并由角膜吸收，在角膜上出现弥漫性白色颗粒，停药后可消失。
3.本品可在视网膜聚集，久服可致视网膜轻度水肿和色素聚集，出现暗点，影响视力，常为不可逆。
4.氯喹还可损害听力，妊娠妇女大量服用可造成小儿先天性耳聋，智力迟钝等。
5.氯喹偶可引起窦房结的抑制，导致心律失常、休克，严重时可发生阿斯综合征，而导致死亡。
6.本品尚可导致药物性精神病、白细胞减少、紫癜、皮疹、皮炎、光敏性皮炎乃至剥脱性皮炎、牛皮癣、毛发变白、脱毛、神经肌肉痛等。
可引起胃肠道反应：恶心呕吐，食欲不振，腹胀，腹泻。搔痒，剥脱性皮炎，头痛，眩晕，耳鸣，嗜睡。白细胞减少，紫癜，脱发。个别病例肌肉无力，惊厥，心律失常，精神失常或错乱，抑郁。剂量过大时引起视网膜病，失明，抽搐，心源性虚脱，心脏停博，房室传导阻滞，呼吸停止乃至死亡。周围神经炎，停药后症状消失。有发生下肢痉挛性锥体综合征者。在儿童或青年人可见有锥体外系统症状，表现为不随意运动，如眼球异常运动、牙关紧闭、斜颈、扭转性肌张力障碍，常出现在服常用剂量后几小时之内。可见有软腭粘膜色素沉着（周身色素沉着的一部分），口腔炎，有时为口腔颊部粘膜溃疡。有发生再生不良性贫血者。视网膜病是重要的不良反应，临床典型表现为“靶中心眼（Bull’seye）”，即视网膜中心凹是完整的，周围绕有脱色素环，并被散在的色素增多
区所包围。此时视网膜血管收缩，周围的视网膜色素上皮细胞有变化及视神经萎缩。在早期可见视网膜黄斑部色素上皮细胞改变，外围视网膜病变可能是首先的表现。另一征候是单侧黄斑旁水肿。也可发生阅读困难、暗点、怕光、闪光及视力锐敏度减低。氯喹所致的视网膜病的预后是严重的，早期停药可改善，继续用药则恶化，视力进行性减退。有发生破裂性视网膜剥离、双颞侧偏盲者。长期服药可发生复视及调节机能丧失，但是可逆的。氯喹及其同类药物可引起角膜病变，因为角膜上皮细胞有高浓度的药物蓄积。裂隙灯检查，发现角膜有弥漫性散在的点状混浊，有时在角膜中心下部呈条状混浊，在基质上见有粗的黄绿色线条。停止治疗后，角膜病变常是可逆的。耳的并发症是罕见的，大剂量时可发生耳鸣或神经性耳聋，常是不可逆的，多在治疗几周后耳聋才明显。
皮肤
此药可致皮肤损伤及多种类型皮疹，对日光敏感及光过敏性皮炎。此药可使迟发性皮肤卟啉症患者诱发一过性周身性反应伴有明显的卟啉尿及AST升高。很少见有软腭、面部、胫骨前皮肤出现蓝黑色色素沉着伴视网膜病，指甲床呈棕色并伴有蓝灰色条纹，在肩、颈部及眼周围有暗灰色色素沉着。有时也可出现皮肤脱色，头发、眼眉及眼毛脱落，口腔粘膜红斑伴水疱及溃疡。
禁忌
1.肝肾功能不全、心脏病、重型多型红斑、血卟啉病、牛皮癣及精神病患者慎用。
2.本品可引起胎儿脑积水、四肢畸形及耳聋，故孕妇禁用。妊娠初期用可致畸，孕妇忌用。因氯喹及其同类药物在肝内蓄积，有肝病者应用时应小心。此药对卟啉症患者特别危险。对缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶患者发生溶血的危险性极大。儿童对此药的毒性特别敏感。此药可使牛皮癣发作加重或促使有牛皮癣史者再发作。
药物相互作用
①本品与保泰松同用，易⑥本品与伯氨喹合用可根治间日疟。氯喹、伯氨喹及氨苯砜合用可防止缺乏6-磷酸葡萄糖脱氢酶患者发生溶血性贫血。
1.与伯氨喹合用时，部分患者可产生严重心血管系统不良反应，如改为序贯服用，效不减而不良反应降低。
2.与氯丙嗪等对肝有损伤的药物合用可加重肝脏负担；与保泰松合用，易引起过敏性皮炎；与氯化铵合用可加速排泄而降低血中浓度；须注意。
相关信息
据《科学》杂志在线报道，近日，在非洲马拉维，科学家实验证实一种抗疟疾药物——氯喹在抗寄生虫治疗中依然有效。在此之前，曾有研究说，引起疟疾的寄生虫——恶性疟原虫因对氯喹产生了抗药性，而使后者形同虚设。
研究人员日前在《新英格兰医学杂志》上发表文章说，在对马拉维商业中心——布兰泰尔的80个没有并发症的疟疾病例进行治疗时，氯喹治愈了79名患者。
氯喹曾经是一种抗疟疾的奇迹药物；由于廉价、使用方便和副作用小曾在欧洲南部和美国南部根除疾病方面扮演重要角色。但人们也为氯喹的广泛应用付出了高昂的代价，上世纪70年代和80年代，在南美、亚洲蔓延并迅速波及整个非洲的疟疾产生了抗药性，很快人们对疟疾便无计可施。
在马拉维被弃用。没有人认为氯喹会再对疟疾起作用，但几年前，科学家对疟疾抗药物分子机制的分析使情况发生了突变，在很多国家，疟疾的抗药性消失了。经过对成人疟疾患者进行药物治疗实验，发现药物可以清除寄生虫。这项新的研究是美国巴尔的摩市马里兰大学医学院疟疾研究专家MiriamLaufer和ChristopherPlowe与他们的同事完成的，初步的药物实验在最需要药物治疗的急性儿童疟疾感染者身上进行。 专家们将这些患有疟疾的孩子们分为两组，分别给与氯喹和马拉维主要抗疟药物——周效磺胺进行治疗，氯喹对80名患病孩子中的79名起到了治疗作用，平均只需要2.6天就可以清除这些孩子血液中的寄生虫；而作为对照，周效磺胺对另外一组的80名患病儿童中的71名孩子没有起到治疗作用（当然，这些孩子们最终也得到了后续治疗，并全部康复）。
“这并不意味着马拉维应该重新起用氯喹”，Plowe强调说，“在抗药性的威胁下，马拉维像一个被大海包围的极敏感的孤岛，如果氯喹被广泛应用，这些寄生虫会再次产生抗药性。马拉维应该跟随世界标准，在这些寄生虫产生抗药性之前，采用最新的、更有效的以青蒿素为基础的联合治疗药物。”假如能跳出这个循环，氯喹可以再现辉煌，这也启示研究人员用同样的原理去研究其他抗药性瘟疫以及药物的研发。
“结果导致了另外一场争论——如何将氯喹应用于非洲抗疟疾的战役之中。”位于马里兰州贝塞斯达的美国国家传染病和过敏症研究所疟疾遗传学专家ThomasWellems说。“最好的办法是，以合理的价格将以青蒿素为基础的最新联合治疗方法广泛应用于临床。”Plowe说。
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