奎宁

中文名称：奎宁

中文别名：金鸡纳霜;金鸡纳碱;规宁;鸡纳碱;

英文名称：quinine

英文别名：Chinin;Cinchonan-9-ol, 6‘-methoxy-, (8α,9R)-;Cinchonan-9-ol, 6'-methoxy-, (8alpha,9R)-;Kinin;Kinidin-d3;Quinina;(R)-(6-Methoxyquinolin-4-yl)((1R,2R,4R,5S)-5-vinylquinuclidin-2-yl)methanol;QUININE;chinine;Pitayin-d3;Quinine;Quinie;

CAS号：130-95-0

MDL号：MFCD00198096

EINECS号：205-003-2

RTECS号：VA6020000

BRN号：91867

PubChem号：24848751

分子式：C20H24N2O2

结构式：

分子量：324.41700

精确质量：324.18400

PSA：45.59000

LogP：3.11110

物化性质

外观与性状：斜方晶系的针状物，无味

密度：1.21g/cm3

熔点：176-177ºC

沸点：495.9ºC at 760mmHg

闪点：253.7ºC

折射率：1.625 (15ºC)

稳定性：Stable under normal temperatures and pressures. May discolor on exposure to light.

储存条件：Store in a tightly closed container. Store in a cool, dry, well-ventilated area away from incompatible substances. Store below 40ºC.

蒸汽压：0mmHg at 25°C

安全信息

包装等级：III

危险类别：6.1(b)

海关编码：29392110

危险品运输编码：UN 1544

WGK Germany：3

危险类别码：R22; R36/37/38

安全说明：S26-S37/39

危险品标志：Xn

分子结构数据

1、 摩尔折射率：95.78

2、 摩尔体积（cm/mol）：266.3

3、 等张比容（90.2K）：728.7

4、 表面张力（dyne/cm）：56.0

5、 极化率（10cm）：37.97

计算化学数据

1、 疏水参数计算参考值（XlogP）：2.9

2、 氢键供体数量：1

3、 氢键受体数量：4

4、 可旋转化学键数量：4

5、 互变异构体数量：

6、 拓扑分子极性表面积（TPSA）：45.6

7、 重原子数量：24

8、 表面电荷：0

9、 复杂度：457

10、同位素原子数量：0

11、确定原子立构中心数量：4

12、不确定原子立构中心数量：0

13、确定化学键立构中心数量：0

14、不确定化学键立构中心数量：0

15、共价键单元数量：1

合成方法

将金鸡纳树的树皮或根皮去杂，干燥，粉碎后与碱石灰混合均匀。再用石油醚反复抽提，合并提取液，澄清后加入稀硫酸萃取，酸层浓缩结晶后便得硫酸奎宁。制成品有酸性硫酸奎宁和中性硫酸奎宁两种存在形式。酸性硫酸奎宁是一分子硫酸与一分子奎宁所形成的盐，其水溶性好且水溶液呈酸性。中性硫酸奎宁是两分子奎宁与一分硫酸所形成的盐，其水溶液呈中性但水溶性较差。医药常用的是酸性硫酸奎宁。

用途

奎宁对恶性疟的红细胞内型症原虫有抑制其繁殖或将其杀灭的作用，是一种重要的抗疟药。奎宁还有抑制心肌收缩力及增加子宫节律性收缩的作用。

安全术语

S26In case of contact with eyes，rinse immediately with plenty of water and seek medical advice。

不慎与眼睛接触后，请立即用大量清水冲洗并征求医生意见。

S37/39Wear suitable gloves and eye/face protection

戴适当的手套和护目镜或面具。

风险术语

R22Harmful if swallowed。

吞食有害。

R36/37/38Irritating to eyes, respiratory system and skin。

刺激眼睛、呼吸系统和皮肤。

疟疾曾是热带、亚热带地区猖撅流行的疾病，曾夺走成千上万人的生命。南美洲的印第安人发现了金鸡纳树的树皮能治疟疾病。他们将树皮剥下，晾干后研成粉末，用以治疗疟疾。印第安人严守“金鸡纳”的秘密，规定如果谁把这种药的秘密泄露绘外族人，就要受到严厉的制裁。

据说在17世纪时，有一位西班牙伯爵带着他心爱的妻子埃娜一起来到秘鲁首都利马。不幸，他的妻子染上了疟疾病，一位印第安姑娘看护她，看到她的病情日益加重，决定悄悄为她治病。她的所做所为伯爵都悄悄看在眼里，他认为印第安姑娘要谋害他妻子，要惩处她，她不得已讲出了“金鸡纳树”的秘密。埃娜痊愈后，西班牙人就带着这种树皮回到欧洲。

17世纪末，奎宁由欧洲传入中国，曾称为“金鸡纳霜”，当时是非常罕见的药。后来，瑞典科学家里纳尤斯对这种植物的树皮进行了认真的研究，提取出了其中的有效成分，起名为“奎宁”。“奎宁”这个词在秘鲁文字中是树皮的意思。随着医学上对奎宁需要量的增长，人们希望此天然药物能以人工方法制造出来。英国化学家霍夫曼设想奎宁可能从煤油的衍生物中制造出来，结果没有成功。直到1945年，奎宁才实现了人工合成。

药理作用

本药是喹啉类衍生物，对各种疟原虫的红细胞内期裂殖体均有较强的杀灭作用。本药能与疟原虫的DNA结合，形成复合物，抑制DNA的复制和RNA的转录，从而抑制原虫的蛋白合成，但作用较氯喹为弱。本药也能降低疟原虫氧耗量，抑制疟原虫内的磷酸化酶而干扰其糖代谢。本药还引起疟色素凝集，但发展缓慢，很少形成大团块。在血液中，一定浓度的本药可导致被寄生红细胞早熟破裂，从而阻止裂殖体成熟。本药对红外期无效，不能根治良性疟。长疗程可根治恶性疟，但对恶性疟的配子体亦无直接作用，故不能中断传播。此外，本药对心肌有抑制作用，可延长不应期，减慢传导，井减弱其收缩力。对妊娠子宫有微弱的兴奋作用。

药动学

口服吸收迅速而完全，1～3h血药浓度达峰值。本药吸收后分布于全身组织，以肝脏浓度最高，肺、肾、脾次之，骨骼肌和神经组织中最少，其蛋白结合率约为70%。本药在肝中被氧化分解，其代谢物及少量原形药(约10%)经肾排泄，服药后15min即出现于尿中，24h后几乎全部排出，故本药无蓄积性。半衰期为8.5h。

适应症

用于对耐氯喹恶性疟、脑型疟、间日疟等多种疟疾的防治。

禁忌症

1. 孕妇禁用，奎宁有催产作用，可通过胎盘，引起胎儿听力损害及中枢神经系统、四肢的先天缺损。哺乳期妇女慎用。
2. 对于哮喘病人、心房颤动及其他严重心脏疾患、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏、重症肌无力、视神经炎患者均应慎用。
3. 心肌病及孕妇禁用。

用法用量

1. 成人：(1)口服给药：①治疗耐氯喹恶性疟：采用硫酸奎宁，每次300～600mg，每天3次，疗程7天；②控制间日疟症状：本药已不作为首选药。必要时可服重硫酸奎宁，第1天每次480mg，第2天始每次360mg，每天3次，连服7天。(2)静脉滴注：耐氯喹恶性疟中的重症(如脑型疟)：可用二盐酸奎宁，按5～10mg/kg(最高量500mg)加入500ml氯化钠注射剂中，4h滴完，12h后重复1次。病情好转后改口服。
2. 儿童：(1)口服给药：治疗耐氯喹恶性疟：采用硫酸奎宁，疗程10天。每天分2～3次服，每天量按年龄计分别为：①小于1岁者100～200mg；②1～3岁者200～300mg；③4～6岁者300～500mg；④7～11岁者500～1000mg。(2)静脉滴注：耐氯喹恶性疟中的重症(如脑型疟)：同成人。

不良反应

①奎宁每日用量超过1g或连用较久，常致金鸡纳反应，此与水杨酸反应大致相似，有耳鸣、头痛、恶心、呕吐，视力听力减退等症状，严重者产生暂时性耳聋，停药后常可恢复；②24小时内剂量大于4g时，可直接损害神经组织并收缩视网膜血管，出现视野缩小、复视、弱视等；③大剂量中毒时，除上述反应加重外，由于抑制心肌、扩张外周血管而致血压骤降、呼吸变慢变浅、发热、烦躁、谗妄等，多死于呼吸麻痹；④奎宁致死量约8g；⑤少数病人对奎宁高度敏感，小量即可引起严重金鸡纳反应；⑥少数恶性疟患者使用小量奎宁可发生急性溶血（黑尿热）致死；⑦奎宁还可引起皮疹、瘙痒、哮喘等。

白细胞减少，头痛，眩晕，耳鸣，可引起胃肠道反应：恶心呕吐，食欲不振，腹胀，腹泻。视物模糊（复视），听力下降。特异质者出现急性溶血，血管神经性水肿，支气管哮喘。剂量过大时有心源性虚脱，心动过速，呼吸困难，妊娠期可引起流产。光敏反应。严重过量时呼吸困难，死亡。

【心血管系统】高度敏感的人长期应用正常量，或过量，心电图上可见QRS增宽、ST延长、T波改变、传导紊乱或室性心动过速。严重中毒者可发生循环虚脱。

【呼吸系统】可出现过敏性哮喘，奎宁中毒时可导致呼吸受抑制。

【神经系统】可出现头痛、耳鸣、眩晕，中毒可引起惊厥及昏迷。也可发生肌病。

【消化系统】常见有恶心，过量可致有腹痛及腹泻。1例发生肉芽肿性肝炎，表现为发热、恶心、呕吐及多关节痛。

【泌尿系统】奎宁中毒时可发生肾衰，可能由于循环衰竭之故。

【造血系统】可发生血小板减少，敏感的人甚至小剂量即可出现血小板减少、血小板减少性紫癜或急性血管内溶血伴肾损害或肾衰。应用奎宁治疗时可发生溶血性贫血，即过去所谓的黑水热。个别病例可发生粒细胞减少。

【内分泌、代谢】奎宁可致血糖降低，甚至发生低血糖症，同时血中胰岛素浓度升高。

【特殊器官】黑朦是最严重的不良反应，最明显的症状是视野缩小及视力丧失，停药后可恢复。在早期应用星状神经节封闭治疗黑朦有效。急性奎宁中毒时，首先出现瞳孔扩大，对光反应存在，个别病例的瞳孔可出现蠕动样运动，随后视力完全丧失，多数患者是一过性的，少数为永久性失明。奎宁过量时常见有耳鸣，连续长期应用可致永久性听力障碍。

【皮肤】奎宁皮疹是过敏反应的表现，有发生对阳光过敏者。局部敷奎宁可发生接触性皮炎和对光过敏。

注意事项

1.慎用：(1)哺乳期妇女；(2)哮喘患者；(3)心房颤动及其他严重心脏疾患患者；(4)葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏患者；(5)重症肌无力患者；(6)视神经炎患者。

2.药物对检验值或诊断的影响：可干扰17-羟类固醇的测定。

3.因为不能预知疟疾和慢性肝病相互作用对血浆游离奎宁浓度的影响结果，故肝病患者使用本药要特别小心，应密切监测心电图，检查有无QT间期的延长等。

4.治疗儿童严重疟疾时，建议监测血药浓度。

相互作用

1. 尿液碱化药如碳酸氢钠等，可增加肾小管对本药的重吸收，导致本药血药浓度与毒性的增加。
2. 奎尼丁与本药合用，金鸡纳反应可增加。
3. 西咪替丁可减缓本药排泄，使半衰期延长49%，从而加重毒性反应。
4. 本药与布克利嗪、赛克力嗪、美克利嗪、吩噻嗪类、噻吨类、曲美苄胺(trimethofenzamide)合用可导致耳鸣、眩晕。
5. 与强心苷联用后，部分患者血浆中的强心苷浓度明显升高(如地高辛血药浓度升高60%)，易发生中毒反应。
6. 降血糖药与本药联用可出现严重低血糖。
7. 肌肉松弛药(如琥珀胆碱、筒箭毒碱等)与本药合用，可致呼吸抑制。
8. 维生素K可增加本药的吸收。
9. 与硝苯地平(硝苯啶)合用，游离的本药浓度增加。
10. 本药可降低氟卡尼代谢率达19%。
11. 利福平可降低本药血药浓度和疗效。
12. 制酸药及含铝制剂能延缓或减少本药的吸收。
13. 抗凝药与本药合用，抗凝作用可增强。

临床中毒表现

1，口服常见不良反应有头痛、头昏、眼花、食欲不振、恶心、呕吐、腹痛、腹泻、皮肤瘙痒、皮疹、耳鸣和烦躁等。长期应用正常量或过量，可能会有较严重心脏反应。心电图上出现QRS波增宽，QT延长，T波改变，传导紊乱或室性心动过速，严重者可发生循环虚脱。肾衰竭可能由循环衰竭引所致。

2，大剂量摄入中毒或静脉投药时，由于心肌抑制，外周血管扩张，可使血压骤降，呼吸变慢变浅，发热、烦躁不安或谵妄等。

3，金鸡纳中毒综合征：少数病人对本品过敏，小量就可引起本综合征：耳鸣、头痛、头昏、视力障碍、眩晕综合征。重者可引起心脏传导紊乱、室性心动过速、腹痛、腹泻、呼吸抑制、肾功能减退、暂时性耳聋等。

4，奎宁黑蒙是最严重的不良反应。首先出现瞳孔扩大，对光反射存在。最明显的表现是视野缩小，甚至视力丧失。眼底检查可见动脉变窄，一般停药后可恢复，少数病人为永久性失明。

5，少数恶性疟患者使用本品可发生急性血管内溶血，黑尿热伴肾功能损害或肾衰竭致死。

6，个别病人用药中发生粒细胞减少或血小板减少。罕见过敏性休克发生。有刺激子宫壁的作用，引起孕妇流产。

7，中毒性弱视是人体吸收了外来的毒性物质使视神经纤维变性，引起势力障碍。中毒性弱视的临床表现已为人们所知，但对有关的中毒性视神经病变的发病机制了解很少。一般多双眼发病，多侵犯视交叉以下的视神经或视网膜神经节细胞层，因此不出现偏盲性视野改变。

中毒措施

1，心电图出现异常或出现金鸡纳综合征者立即停药，并给予对症支持治疗。

2，黑蒙的早期除停药外，可应用星状神经封闭治疗。

3，发生血管内溶血，黑尿热者，立即停药。绝对卧床休息，静脉注射葡萄糖液和低分子聚糖以改善微循环；5%碳酸氢钠250～500ml静脉滴注以防肾小管堵塞;应用肾上腺皮质激素控制溶血;贫血严重者可酌情输血。急性肾衰竭者予以相应处理。

4，口服奎宁后在完全吸收分布到组织前，用血液灌流治疗，能有效予以净化。肾衰竭时可予血液透析或腹膜透析。

专家点评

本品曾为控制疟疾症状的抗疟药，但因其作用较弱，不良反应较多，现已不常用作抗疟药，只用作对氯喹具有耐药性的恶性疟患者，亦用于夜间发作的腓肠肌痉挛。由于奎宁口服吸收较好，多采用口服给药，仅在抢救脑型疟疾患者时采用静脉给药。