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奈韦拉平

奈韦拉平(Nevirapine)是HIV-1的非核苷类逆转录酶抑制,它与HIV-1的逆转录酶直接连接并且通过使此酶的催化端破裂来阻断RNA依赖和DNA依赖的DNA聚酶活性。【药物称】奈韦拉平 nevirapine【分子式成分】化结构称 :11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6氢-双 吡啶-二氮杂卓-6-酮【制规格】该品混悬液为白色至类白色均一 悬浊液 ;白色。在致癌性......
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基本资料

【药物称】奈韦拉平 nevirapine

【分子式成分】化结构称 :11-环丙基-5,11-二氢-4-甲基-6氢-双 吡啶-[3,2-b:2,3-e][1,4]二氮杂卓-6-酮

【制规格】该品混悬液为白色至类白色均一 悬浊液 ;白色

药理毒理

在致癌性研究中,奈韦拉平增加小量达750 mg/kg/日)和 大量达35 mg/kg/日)的 的发生率。但是,这些发现很可能与奈韦拉平是一个较强的 酶诱导,但不会产生 基因毒性。

在以下一系列体和 体外试验基因的毒理分析中,奈韦拉平未显示出 基因突变或诱变的活性。这些试验包括:微生物基因突变测定(Ames:沙门菌株和大肠埃希杆菌)、 哺乳动物细胞基因突变鉴定(CHO/ HGPRT)、服用药后利用中国仓卵巢 细胞系细胞进遗传测定和小骨髓 微核鉴定等法。在 生殖毒性研究中,有数据提示,在雌接受奈韦拉平线下面积为衡量指标量达到全身份布时,其生育力受到损害。这一量与本药用于人体的推荐量相当。

适应证

奈韦拉平其它 抗逆转录病毒药物用治疗HⅣ-1感染。单用此药会很快产生同样的耐药病毒。因此,奈韦拉平应一直与至少两种以上的其它抗逆转录病毒药物一起使用。对于分娩时未使用抗逆转录病毒治疗的孕妇,应用奈韦拉平可预防HⅣ-1的母婴传播。对于预防母婴传播这一适应症奈韦拉平可单独使用。孕妇分娩时只需服 单奈韦拉平,新生儿在出生后72小时亦只需服单奈韦拉平

不良反应

成人:除皮疹和功异常外,在所有临床试验中与奈韦拉平治疗相的最常见的不良反应有恶心疲劳发热头痛、嗜睡、呕吐腹泻腹痛痛。

上市后情况表明,最严重的 药物不良反应是Stevens-Johnson综征,毒性表皮坏死溶解,重症炎/ 衰竭和过敏反应,其特征为皮疹,伴全身症状,如发热关节痛、痛和 淋巴结病变,以及脏损害,如炎、 嗜酸细胞增多、 粒细胞缺乏症功能损害。初始8周的治疗是很键的阶段,需要进严密监测。

皮肤和皮下组织奈韦拉平要临床毒性是皮疹,在Ⅱ/Ⅲ期对照研究使用 联用药案的患者中出现与奈韦拉平的皮疹的患者占16%。在这些临床试验中,服用奈韦拉平的患者35%出现皮疹,而对照组中服用 叠氮胸苷(zidovudine) + 去羟肌苷(didanosine),或单用叠氮胸甘的患者有19%出现皮疹。奈韦拉平治疗组出现严重或危及生命的 皮肤反应的发生率为6.6%,对照组为1.3%。总计有7%的患者因皮疹而停用奈韦拉平

皮疹通常是轻度或中度的 丘疹红斑样皮疹,有或没有瘙痒,分布在躯干、面部或四肢。曾报道有变态反应出现(过敏反应、 水肿荨麻疹)。应用奈韦拉平,出现过严重和危及生命的皮肤反应,包括Stevens-Johnson综征(SJS)和罕见的毒性表皮坏死溶解(TEN)。曾报道有病例因SJS、TEN和变态反应而致死。2861例用奈韦拉平治疗患者出现SJS的比率为0.3%(9/2861)。

皮疹可单独出现或以皮疹伴随全身症状为特征的变态反应,例如发热关节痛、痛和淋巴病,以及脏病变,如炎、 嗜酸细胞增多、粒细胞减少和功能损害。

严重皮疹多数在服药初始6周出现。 勃林格殷格翰公司与一个国际专家组一起制定了一个皮疹分类图表和相应处理案如下:

轻/中度皮疹(可包括瘙痒) - 可继续用药,不需停药。

红斑 - 导入期出现皮疹或 前驱症状量不再增加,直至皮疹消失。

性红斑或斑丘症样皮疹 - 若奈韦拉平停药超过7天,重新用药时以每日200 mg导入。

荨麻疹 - 处理原则同上,但若停用奈韦拉平,则不再重新用药。

以下情况者应立即并且永久停药:

严重皮疹(广泛红斑样或斑丘症样皮疹、皮疹或湿屑、 管性水肿、类 清病反应、Stevens-Johnson综征、毒性表皮坏死溶解) ;

任何皮疹伴有相全身症状,如发热>39℃、水包、口腔损害、 结膜炎酶升高、面部 水肿痛/关节痛、全身不适 ;

任何皮疹伴有相全身症状器官功能损害(炎、粒细胞缺乏症、 嗜酸细胞增多、功能障碍)。

上述指导原则自1994年起即被用于奈韦拉平临床研究,对患者皮疹处理很有帮助。

最常见的实验室化验异常是酶升高,包括ALAT、ASAT、 GGT、 总红素和 碱性磷酸酶。无症状的GGT升高是最常见的。 黄疸病例曾有报道。用奈韦拉平治疗的患者曾报道出现过炎、严重或威胁生命的毒性和暴发性炎。在一大型临床试验中,有1121患者接受平均超过1年的奈韦拉平治疗,其发生严重肝脏事件的危险性是1.2%( 安慰组为0.6%)。功化验基础值升高是提示发生严重肝脏事件的最佳指征。奈韦拉平治疗初始8周是键阶段,需严密的监测,但这些事件也有可能以后发生。

儿童患者 :

对361例年龄在3天至19岁的HⅣ-1感染的患儿进奈韦拉平的 安全性评价。在两组研究中,多数患儿在接受奈韦拉平治疗的同时服用ZDV 或ddI,另一组为ZDV+ddI+本药。在一个放试验中,追踪37患儿平均33.9月(范围6.8月到5.3岁,包括长期追踪试验BI882)。在一个 双盲 安慰 对照试验ACTG245中,305例患儿平均年龄7岁(范围10个月到19岁),接受奈韦拉平等药联治疗至少48周,量为120 mg/m2,每日1次,共2周,之后为120 mg/m2,每日2次。除 粒细胞减少在儿童中更为常见外,儿童患者与奈韦拉平最常见的不良反应报道与成人中观察到的一致。有2例用奈韦拉平治疗的患儿发生 Stevens-Johnson综征或Stevens-Johnson /毒性表皮坏死溶解综征,在停用奈韦拉平后,两患儿均康复。

预防 垂直传播:

基于HⅣNET 012 临床试验,奈韦拉平组和 齐多夫定组任何原因起的母亲的严重不良反应发生率是相似的(4.7% 及4.4%)。母亲的临床或实验室异常发生率在两组是相似的(齐多夫定组 82.2%,奈韦拉平组 80.7%至少有一次临床或实验室异常)。皮疹的发生率齐多夫定组和奈韦拉平组均为2.9%。任何原因起的婴儿的严重不良反应发生率在两组是接近的(齐多夫定组为19.8%,奈韦拉平组为20.5%)。38例婴儿(占总数6.8%)死亡( 齐多夫定组22例占7.9%,奈韦拉平组16例,占5.7%)。死亡最常见的原因是 肺炎肠炎腹泻脱水血症丘疹发生率齐多夫定组为1.3%,奈韦拉平组为1.6%。无母亲和婴儿发生严重的皮疹病例。

接受奈韦拉平治疗的患者可能出现的副反应总结如下:皮疹(包括SJS/TEN) ;以皮疹伴随全身症状为特征的过敏反应,例如发热关节痛、痛和 淋巴结病变,另有以下一项或多项症状被报道过:炎、 嗜酸细胞增多、粒细胞减少、功能损害和其它脏疾病 ;功异常(ASAT,ALAT, GGT, 总红素, 碱性磷酸酶); 黄疸炎 ;恶心 ;乏力 ;发热头痛 ;嗜睡 ;呕吐腹泻腹痛痛 ;粒细胞减少症(儿童) ;变态反应(过敏反应、 水肿荨麻疹)。

孕妇止使用,谨防造成 胎儿

用法用量

成人患者:在最初14天,奈韦拉平的推荐量为每日1,每200 mg(这一导入期的应用可以降低皮疹发生率)。导入期后用法为每日2次,每次1,并同时使用至少两种以上的其它 抗逆转录病毒药物。对于那些用药,应遵其推荐量并且应对这些药物进监控。

儿童患者:对于2个月到8岁的儿童,本药服推荐量是用药初始2周4 mg/kg,一天1次给药,之后为7 mg/kg,一天2次给药。对于8岁和8岁以上的儿童患者,推荐量为初始2周4 mg/kg,一天1次,之后为4 mg/kg,一天2次。任何患者每日用药总量不得超过400 mg。

预防HⅣ母婴传播:对于将马上分娩的孕妇,本药的推荐量是服 单量200 mg,新生儿在出生后72小时2 mg/kg单服用药。

若患者在用药期间出现严重皮疹或伴随全身症状的皮疹,应该停药。如果在导入期14天量为200 mg/天时出现皮疹,则患者的用药量不再增加,直至皮疹消失。

如果患者出现中度或重度 功能异常(不包括 GGT),应停止使用奈韦拉平,直至功能恢复至基础水平。之后,奈韦拉平应从200 mg/天重新始给药,进一步观察,然后谨慎地增加量到200 mg/次,每日2次。如果再次出现中度或重度功能异常,奈韦拉平应该永久停药。

如果患者停用奈韦拉平超过7天,应照给药的原则重新始,即200 mg药物,每日1次导入,之后每次200 mg,每日2次。

用药过量尚无已知的奈韦拉平解毒药。有报道过量使用奈韦拉平量每日800-1800 mg长达15天,患者出现 水肿性红斑、乏力、发热头痛失眠恶心、浸润性 肺炎、皮疹、眩晕、呕吐和体重下降。在停用奈韦拉平后均好转。

相互作用

奈韦拉平细胞色素P450 代谢酶( CYP3A,CYP2B)的诱导其它要由CYP3A,CYP2B代谢的药物在与本药用时,奈韦拉平可以降低这些药物浆浓度。因此,如果一个患者正在接受由CYP3A或CYP2B代谢的药物的一个稳定量的治疗,若本药,前者药物量需要调整。

核甘类 逆转录酶抑制:当奈韦拉平与 叠氮胸苷(zidovudine), 去羟肌苷(didanosine)或 扎西他滨(zalcitabine)用时,不需调整这些药物的量。从两组以叠氮胸苷(zidovudine)治疗为景治疗的研究中(n=33),可得到叠氮胸苷(zidovudine)的综数据,其中HⅣ-1感染的患者单独接受奈韦拉平(400 mg/天) 治疗,或奈韦拉平去羟肌苷(200-300 mg/天) ,或奈韦拉平用扎西他滨(0.375-0.75 mg/天)的治疗,试验结果奈韦拉平对叠氮胸苷药-时线下面积(AUC)的下降无显著作用,为13% ;对叠氮胸苷Cmax上升无显著作用,为5.8%。 叠氮胸苷对奈韦拉平的 药动无影响。另一交叉研究表明奈韦拉平去羟肌苷(n=18)或 扎西他滨(n=8)的稳态 药代动力均无影响。

对25例HⅣ感染的患者,应用奈韦拉平奈非那韦(70 mg tid) 和 司他夫定(30-40 mg bid)治疗36天的临床试验结果显示,司他夫定的AUC或Cmax无统计显著变化。另外,对90接受 拉米夫定奈韦拉平和另一组是奈韦拉平加 安慰治疗的患者进人群药代动力研究,结果显示拉米夫定表观清除率和分布容积无改变。这表明奈韦拉平拉米夫定的清除无影响。

蛋白酶抑制:以下试验中,本药用药照200 mg,每日1次,共2周。之后,200 mg,每日2次,共28天。

沙奎那韦:一项临床试验(31例)中,HⅣ感染的患者服用奈韦拉平沙奎那韦( 硬囊600 mg,每日3次)。结果表明二者用导致沙奎那韦AUC平均下降24%(P=0.041),但奈韦拉平浆浓度无明显变化。由于相互作用,导致沙奎那韦AUC下降,可能进一步沙奎那韦浆浓度下降,两者相互作用的临床意义尚不清楚。 联用药不影响奈韦拉平的 药代动力

利托那韦:当本药利托那韦用时,不需调整量。临床试验(n=25)表明,HⅣ感染患者同时接受奈韦拉平利托那韦(600 mg,每日2次,采用量渐增的用药案)治疗,两者浆浓度均无明显变化。

茚地那韦:临床试验(n=25)表明HⅣ感染患者接受奈韦拉平茚地那韦 (800 mg,8小时一次) 治疗,茚地那韦AUC平均下降28% (P<0.01),而奈韦拉平浆浓度无明显变化。对于奈韦拉平茚地那韦用的潜在相互影响,还没有肯定的临床结论。奈韦拉平茚地那韦用时,当奈韦拉平量为200 mg,每日2次时,茚地那韦量可考虑增加到1000 mg,每8小时一次。但是,前尚无资料显示给予茚地那韦1000 mg,每8小时一次,加奈韦拉平200 mg,每日2次与茚地那韦800 mg,每8小时一次,加奈韦拉平200 mg,每日2次,两案的短期或长期抗病毒作用有何不同。

奈非那韦:一项36天的临床试验(n=25)表明,应用本药奈非那韦(75 mg,每日3次)和d4T (30-40 mg,每日2次) 的HⅣ感染患者,在本药后,奈非那韦的 药代动力参数没有统计上显著变化 (AUC+4%,Cmax+14%和Cmin~2%)。与以前的资料相比,奈韦拉平的药物水平无变化。

本药与任何蛋白酶抑制用时,尚无安全性降低的报道。

酮康唑(Ketoconazole) :奈韦拉平200 mg,每日2次,和酮康唑400 mg,每日1次用时,有酮康唑药代动力参数明显降低 (AUC平均下降63%,Cmax平均下降40%)。同一试验中,与以前的资料相比,酮康唑可使奈韦拉平浆水平上升15~28%。因此,酮康唑奈韦拉平不应并用药。奈韦拉平康唑 (itraconazole)的影响尚不清楚。虽然尚无 药物相互作用的试验,但从脏排泄的抗真菌药物(如 氟康唑)可代替 酮康唑

CYP 同功酶诱导 :在一个放性研究中(n=14),本药利福平的稳态 药代动力参数Cmax和AUC无显著影响。相反,同以前的资料相比,利福平可显著降低奈韦拉平的AUC(~58%)、Cmax(~50%)和Cmin(~68%)。当奈韦拉平利福平用时,前尚无足够的资料对所需量调整进评估。

利福布丁:奈韦拉平200 mg bid,用利福布丁 300 mg qd(如果患者同时接受ZDV或蛋白酶抑制治疗,利福布丁150 mg qd),结果显示利福布丁的浓度没有显著变化(AUC平均升高12%,Cminss平均下降3%),Cmaxss显著增高(20%)。活性代谢产物25-O-desacetyl-利福布丁的浓度没有显著变化。在同样的研究中,同以前资料相比,利福布丁可使奈韦拉平的系统清除率有明显的增高(9%)。这些变化无重要临床意义。同时服用奈韦拉平和利福布丁是安全的,不需要调整量。

不推荐患者同时服用本药和St. John wort或含St. John wort的产品,因为有报告显示St. John wort和其它抗病毒药物之间有相互作用。服用St. Johnwort的同时服用非核甘 逆转录酶抑制,包括奈韦拉平,可降低非核甘逆转录酶抑制的浓度,可能影响本药的药效而失去抗病毒作用,并可使病毒产生对奈韦拉平其它非核甘类逆转录酶抑制的 耐药性。

CYP同功酶抑制奈韦拉平和 克拉霉素的 药物相互作用研究结果表明,药物用时,克拉霉素的AUC(~30%)、 Cmax(~21%)和Cmin(~46%)显著降低,而克拉霉素的活性代谢物14-OH 克拉霉素的AUC(58%)和Cmax(62%)显著升高。奈韦拉平的Cmin(28%)显著升高,AUC(26%)和Cmax(24%)非显著性升高。这些结果提示当两药用时,两药的量不需调整。

对参加本药临床试验患者的亚人群分析中,接受甲氰米胍(cimetidine,n=13)治疗的患者,奈韦拉平的稳态谷值浆浓度上升(7%)。

避孕药:奈韦拉平200 mg bid,与 单量含有0.035 mg 乙炔基 雌二醇(EE)和1.0 mg 炔诺酮(Ortho-Novum 1/35)的避孕药同时服用时,与以前单独服用奈韦拉平浆浓度比较,服用28天奈韦拉平后,17a-EE的AUC显著下降(29%)。EE的平均残留期和 半衰期显著缩短。炔诺酮的平均AUC显著降低(18%),平均残留期和半衰期没有改变。如果并应用奈韦拉平避孕药的量能够调整到对除 避孕以外的适应症治疗(如 子宫膜异位症)。但如果用含有 激素/孕酮的避孕药,很可能避孕失败。对正在服用奈韦拉平的有可能妊娠的妇女,建议使用其它避孕(如药具避孕)。患者避孕药用以调激素水平时,若奈韦拉平,应对前者进监测。

其它资料:利用人的 细胞 微粒体的体外研究表明,奈韦拉平羟化代谢产物的成不受 氨苯砜(dapsone)、 利福布丁、 利福平和三甲氧苄二氨 嘧啶/ 磺胺甲基异恶唑的影响。 酮康唑红霉素可明显抑制奈韦拉平羟化代谢产物的成,尚无相的临床试验。

应注意到,当与本药用时,作为 CYP3A和CYP2B6的底物的药物的浆浓度可下降。基于对 美沙酮代谢机制的了解,奈韦拉平可通过增加代谢而可能降低美沙酮浆浓度。据报道,同时应用本药美沙酮治疗的患者曾出现 戒断综征。因此,美沙酮维持给药的病人本药时,建议仔细观察戒断综征徵象并对美沙酮量进相应的调整。

注意事项

奈韦拉平或者本药的任何 赋具有临床明显过敏反应的患者应用。对由于严重皮疹,皮疹伴全身症状过敏反应和奈韦拉平起的炎而永久中断本药治疗的患者不能重新服用。在服用本药期间,继往出现ASAT或ALAT超过正常值上限5倍,重新应用本药后迅速复发功不正常的患者应用。

应告知患者照处量每日服用奈韦拉平的必要性。如果漏服药物,患者应该尽快服用下一次药物,但不要加倍服用。

患者在应用奈韦拉平前和用药期间的适当间隔应进临床生化检查,包括 功能检查。

本药治疗后的初始8周是很键的阶段,对患者情况需进严密的监测,及时发现潜在的严重和威胁生命的 皮肤反应(包括Stevens-Johnson综征、毒性表皮坏死溶解)或严重的炎/ 衰竭。另外必须严格遵守量要求,尤其是在14天导入期时。

应用奈韦拉平治疗的患者中曾产生过严重的危及生命的皮肤反应,包括Stevens-Johnson综征(SJS)、毒性表皮坏死溶解(TEN)、以皮疹、全身症状脏受损为特点的 高敏反应。对于应用本药治疗初始8周的患者应严密观察。如果患者出现单独的皮疹应严密监测。对于产生严重皮疹或伴随全身症状的皮疹(如发热、水包、口腔损害、 结膜炎水肿肉或 关节疼痛或全身不适),包括Stevens-Johnson综征或毒性表皮坏死溶解的患者必须永久性终止用药。对伴有全身症状皮疹的高敏反应患者,包括脏病变,如炎、 嗜酸细胞增多、粒细胞缺乏、功能障碍或有其他脏受损迹象患者,必须停用本药

应告知患者皮疹是本药要毒性作用。因导入期可以降低皮疹的发生率,故此阶段是必要的。大多数与奈韦拉平的皮疹是在用药初始6周发生的,因此,应严密监测此阶段有无皮疹的发生。若患者在导入期出现皮疹,应不再增加用药量,直至皮疹消失。

本药初始14天同时服用 泼尼松(40 mg/天)不能降低与奈韦拉平的皮疹发生率,反而可能增高在服用本药初始6周皮疹的发生率。

出现严重 皮肤反应的危险因素包括在导入期没有遵从使用量,在导入期应每天服用200 mg,另外,在第一次出现症状到就医间隔较长可能增加更加严重皮肤反应的危险性。

任何患者出现严重皮疹或伴随全身症状的皮疹(如发热、水包、口腔损害、 结膜炎水肿肉或 关节疼痛或全身不适)应停药并去就医。对这些患者止重新服用本药

如果出现伴有全身症状的皮疹的 高敏反应,如发热关节痛,痛和 淋巴结病变,包括脏病变,如炎、 嗜酸细胞增多、粒细胞缺乏和功能障碍,应永远停止使用奈韦拉平而不能重新使用。

肝脏反应:在应用本药治疗的患者中曾出现过严重的或威胁生命的肝脏毒性,包括致死的暴发性炎。在本药治疗初始8周有报道患者发生严重的炎和 衰竭,但有一些患者较迟出现。

通常,在 抗病毒治疗始时就出现ASAT或ALAT水平升高,那么抗病毒治疗期间肝脏发生 不良事件的危险性就更高,应用奈韦拉平治疗亦如此。

应告知患者本药要的毒性作用是对肝脏的作用,因此在服用奈韦拉平初始2个月要密切观察该作用。应告知患者若出现炎的 前驱症状,应立即就医。

肝脏监测:已报道一些患者在始服用本药后的几周出现 功异常。有较多无症状肝脏 转氨酶升高的报道,但这种情况不是使用本药忌症。无症状的 GGT水平升高也不是继续治疗的忌症。

用药期间,特建议每隔一段时间,在适患者临床需要的时候监测功,尤其在治疗的初始2~3月。以后可以延长监测间隔。医生和患者应该警惕炎的前驱症状或体征,如厌食恶心黄疸红素尿、无胆汁粪(灰白便)、 肝大压痛。如果出现这些症状和体征,应指导患者就医。

如果ASAT或ALAT超过正常值上限2倍,那么在定期临床随访期间应更常监测功。

如果ASAT或ALAT升高超过正常值上限5倍,应立即停用奈韦拉平。如果ASAT和ALAT恢复基础水平,患者可以重新使用本药始的量是每天200 mg,应用14天,然后每天400 mg。如果功又很快出现不正常,应永久停药。

如果发生临床炎,特征包括厌食恶心呕吐黄疸及实验室结果不正常,如中度或严重的功不正常(除 GGT外),必须永久停药。对由于服用奈韦拉平而致临床炎需要终止治疗的患者,不应再重新服用奈韦拉平

其它注意事项:本药其它 抗逆转录病毒药物用时,曾有以下事件报道:贫血腺炎、外周神经病变和 减少。这些事件通常与其它抗逆转录病毒药物有本药与这些药物用时,可能发生以上事件,但与使用本药应无联。

接受奈韦拉平其它任何抗逆转录病毒药物治疗的患者,均可能继续发生机会性的感染和HⅣ相疾病,因此,这些患者仍然需要具有对HⅣ相性疾病治疗有验的科医生进密切的临床观察。前对于本药的长期疗效尚不清楚。奈韦拉平治疗并未显示可以减少HⅣ-1传染给其他人的危险性。

奈韦拉平要在肝脏代谢,奈韦拉平代谢物要由脏清除。 药代动力结果显示,对于中度和重度 功能不全的患者应谨慎使用本药。对于正在做 透析的功能不全的患者,药代动力结果显示在每次透析治疗后增加200 mg量的本药治疗,有助于抵消透析对奈韦拉平的清除作用。但是,CLcr ≥20 mL/分钟的患者不需要调整本药量。

使用奈韦拉平的妇女,不应采取单独使用 避孕药或其它调整激素水平的法来进避孕,这是因为奈韦拉平可以降低这些药物在浆中的浓度。并且,在使用本药治疗期间,如果利用避孕药来调激素水平,应监测激素治疗的效果。

对于驾车和操作机器的影响 尚无服用奈韦拉平对驾车和操作机器的能力影响的特殊研究。但是有应用本药的治疗中出现嗜睡的报道,因此若在服用本药时出现此症状,应停止此类活动。

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