利福定

中文名称：利福定

中文别名：异丁哌利福霉素；利康霉素；异丁哌力复霉素；异丁基哌嗪利福霉素

英文名称：Rifandin

药代动力学

利福定在胃肠道中吸收良好。吸收后可弥散至全身大部分组织和体液中，包括脑脊液，当脑膜有炎症时脑脊液内药浓度增加；在唾液中亦可达有效治疗浓度；该品可穿过胎盘。利福定为脂溶性，故易于进入细胞内杀灭其中的敏感细菌和分枝杆菌。分布容积为1.6L/kg。蛋白结合率为80~91%。口服后1.5~4小时血药浓度可达高峰，进食后服药可使达峰时间延迟和峰浓度减低，T1/2为1.5~5小时，多次给药有所缩短。该品在肝脏中为自身诱导微粒体氧化酶的作用而迅速去乙酰化，成为具有抗菌活性的代谢物25-O-去乙酰利福霉素.水解后形成无活性的3-酰利福霉素由尿排出。该品主要经胆道和肠道排泄，可进入肠肝循环，但其去乙酰活性代谢物则无肠肝循环。60~65%的给药量经粪便排出，6~15%的药物以原形、15%为活性代谢物经尿排出；7%则以无活性的3-甲酰衍生物排出。该品亦可经乳汁排出。肾功能减退的患者中该品无积聚；由于自身诱导肝微粒体氧化酶的作用，在服用利福定的6~10天后其排泄率增加；用高剂量后由于胆道排泄机理达到饱和，该品的排泄可能延缓。利福定不能经血液透析或腹膜透析清除。

药理作用

该品为抗结核药，是利福定和异烟肼的复方制剂。利福定对结核分枝杆菌和部分非结核分枝杆菌（包括麻风分枝杆菌等）在宿主细胞内外均有明显的杀菌作用。异烟肼对各型结核分枝杆菌都有高度选择性杀菌作用，对生长繁殖期结核分枝杆菌作用强，对静止期作用较弱且慢。两者合用可以加强抗菌活性，并减少耐药菌株的产生。利福定与依赖于DNA的RNA多聚酶的β亚单位牢固结合，抑制细菌RNA的合成，防止该酶与DNA连接，从而阻断RNA转录过程，使DNA和蛋白的合成停止。异烟肼的作用机制可能是抑制敏感细菌分枝菌酸的合成而使细胞壁破裂。该品为胶囊剂。

适应症

该品适用于与其他抗结核药联合用于结核病初始与复治，包括结核性脑膜炎的治疗。亦适用于无症状脑膜炎球菌带菌者，以消除鼻咽部奈瑟氏脑膜炎球菌；利福定不适用于脑膜炎球菌感染的治疗。该品亦可与其他药物联合用于麻风、不典型分枝杆菌感染的治疗。利福定与万古霉素（静脉）联合可用于甲氧西林耐药葡萄球菌所致的严重感染。

用法用量

成人每日150～200mg，早晨空腹一次服用。儿童接3～4mg/kg，一次服用。治疗肺结核病的疗程为1/2～1年。眼部感染采取局部用药（滴眼剂浓度0.05%）。

⑴利福定应于空腹时（餐前1小时或餐后2小时）用水送服以保证最佳吸收。如出现胃肠道刺激症状则可在进食时服用。

⑵利福定单独用于治疗结核病时可能迅速产生细菌耐药性，因此该品必须与其他抗结核药合用。治疗可能需持续1一2年，甚至数年或长期服药。利福定与异烟肼间歇疗法曾成功地用于结核病的治疗，用法为采用两者常用剂量每日给药，连续1个月，继以利福定0.6g，与异烟肼0.9g，每周2次，但间歇疗法的副作用可能较多见且严重，尤其当利福定的剂量较大时（0.9一1.2g，每周2次）。

⑶肝功能减退的患者常需减少剂量，每日按体重不超过8mg/kg。

⑷肾功能减退者不需减量。此外，在肾小球滤过率减低或无尿患者中利福定的血药浓度无显著改变。发生急性肾功能衰竭时提示利福定有诱发过敏性间质性肾炎的可能。

⑸利福定可能引起白细胞和血小板减少，并导致齿龈出血和感染，愈合延迟等。此时应避免拔牙等手术，并注意口腔卫生，刷牙及剔牙均需谨重，直至血象恢复正常。服药后尿、唾液、汗液等排泄物均可显桔红色。

不良反应

发生率较少但应引起注意的有：畏寒、呼吸困难、头昏、发热、头痛、肌肉骨骼疼痛、寒战（流感样综合征）。发生率极少的有尿液混浊或血尿、尿量或排尿次数显著减少（间质性肾炎)、食欲减退、恶心呕吐、异常乏力或软弱（肝炎前驱症状）、咽痛、异常青肿或出血（血液恶液质）、眼睛或皮肤黄染（肝炎）。

⑵不良反应持续存在需引起注意者有；腹泻，尿、唾液、粪便、痰、汗液及泪液呈桔红或红棕色，胃部痉挛。发生率较少者有瘙痒、发红或皮疹(过敏反应）、口舌疼痛（真菌生长）。可引起胃肠道反应：恶心，呕吐，食欲不振，腹胀，腹泻.可引起出血，溶血性贫血，嗜酸性粒细胞增多，白细胞减少.引起肝损害，脱发，头痛，蛋白尿，血尿，心律失常.过敏反应：皮疹，药热，面部潮红或苍白，气喘，心悸，胸闷，腹痛，严重者出现过敏性休克.个别病例可引起急性肾衰，剥脱性皮炎，视力障碍，视神经萎缩，急性胰腺炎，妇女月经失调.[心血管系统]可出现严重休克反应，有时伴有急性肾功能衰竭。长期静脉给药可发生局部血栓形成性静脉炎。也可有高血压。[呼吸系统]对该品过敏可发生类似支气管哮喘症状，但很罕见。有时仅为鼻炎，可能为枯草热。

神经系统

少数病例发生头痛、头晕及呕吐，共济失调、视力障碍、精神错乱等。

消化系统

间歇治疗或每日治疗组中均可出现呕吐、恶心、厌食、腹痛、胃灼热感、腹泻或便秘，发生率约1.7%，一般不影响继续服药。肝脏损害为该品的主要不良反应，但严重的肝功能失常是罕见的。病人开始可出现氨基转移酶升高、肝脏肿大、黄疸等。多数人的氨基转移酶为一过性的升高，无症状、在疗程中可自行恢复。

泌尿系统

自利福定问世后，已报告有60例因用该品治疗而发生急性肾衰。仅在间断用药治疗或再次用药时才出现肾病，第一次与第二次用药的间隔可能是几年。在再次用药后1或2周发生少尿或无尿，并伴有发热、肌痛、关节痛、恶心、皮疹、头痛及其他症状。大多数病人停药后可完全恢复。

过敏反应

大剂量间歇疗法（每周1~2次，每次900~1200mg）应用后常可出现流感样症状，如发热、寒战、不适、头痛、嗜睡、肌肉酸痛等，妇女、年龄超过40岁的男性患者和剂量大者尤易发生。在大剂量间歇疗法的病人中尚偶可出现血小板减少性紫癜、嗜酸粒细胞增多、急性出血、溶血性贫血、呼吸困难、哮喘、过敏性休克等，皮肤潮红、皮疹、搔痒等也有所见。

内分泌、代谢

该品主要影响女性性功能，可刺激或抑制月经出血。它诱导肝微粒体酶系统促进雌性激素的代谢，致使雌激素的避孕效应有某些程度的减退。

其他

病人服用该品后，大小便、唾液、痰、泪等可呈红色，有时巩膜、皮肤和粘膜也有黄染，严重者皮肤呈“红人综合征”，这是该品溶液（桔红色）在体内沾染皮肤、粘膜及体液所致，对机体无害，但需与黄疸鉴别。个别病例可出现白细胞减少，凝血酶原时间缩短等。

注意事项

⒈酒精中毒、精神病、癫痫、肝功能损害者慎用。婴儿、3个月以上孕妇和哺乳期妇女慎用。

⒉交叉过敏反应：对乙硫异烟胺、吡嗪酰胺、烟酸或其他化学结构有关药物过敏者也可能对该品过敏。

⒊对诊断的干扰：可引起直接抗球蛋白试验（Coombs试验）阳性；干扰血清叶酸浓度测定和血清维生素B12浓度测定结果；可使磺溴酞钠试验滞留出现假阳性；可干扰利用分光光度计或颜色改变而进行的各项尿液分析试验的结果；可使血液尿素氮、血清碱性磷酸酶、血清丙氨酸氨基转移酶、门冬氨酸氨基转移酶、血清胆红素及血清尿酸浓度测定结果增高；用硫酸酮法进行尿糖测定可呈假阳性反应，但不影响酶法测定结果。

⒋利福定可致肝功能不全，在原有肝病患者或该品与其他肝毒性药物同服时有伴发黄疸死亡病例的报道，因此原有肝病患者，仅在有明确指征情况下方可慎用，治疗开始前、治疗中严密观察肝功能变化，肝损害一旦出现，立即停药。

⒌异烟肼结构与维生素B6相似，大剂量应用时，可使维生素B6大量随尿排出，抑制脑内谷氨酸脱羧变成γ-氨酪酸而导致惊厥，同时也可引起周围神经系统的多发性病变。因此每日同时口服维生素B650~100mg有助于防止或减轻周围神经炎及（或）维生素B6缺乏症状。如出现轻度手脚发麻、头晕，可服用维生素B1或B6，若重度者或有呕血现象，应立即停药。

⒍利福定可能引起白细胞和血小板减少，并导致齿龈出血和感染、伤口愈合延迟等。此时应避免拔牙等手术，并注意口腔卫生，刷牙及剔牙均需慎重，直至血象恢复正常。用药期间应定期检查周围血象。

⒎高胆红素血症系肝细胞性和胆汁潴留的混合型，轻症患者用药中自行消退，重者需停药观察。血胆红素升高也可能是利福定与胆红素竞争排泄的结果。治疗初期2~3个月应严密监测肝功能变化。

⒏肝功能减退的患者需减少剂量，严重肾功能减退者需减量。

⒐该品为抗结核化疗继续期治疗应用药物，一般应用4个月，治疗应坚持到痰结核菌阴转、临床症状获最大程度改善为止。

⒑如疗程中出现视神经炎症状，需立即进行眼部检查，并定期复查。

⒒慢乙酰化患者较易产生不良反应，故宜用较低剂量。

⒓服药后大小便、唾液、痰液、泪液、汗液等排泄物均可显桔红色。该品在5岁以下小儿应用的安全性尚未确定。

药物相互作用

服用利福定时每日饮酒可导致利福定性肝毒性发生率增加，并增加利福定的代谢，需调整利福定剂量，并密切监督患者有无肝毒性征出现。

⑵肾上腺皮质激素（糖皮质激素、盐皮质激素）、抗凝药、香豆素或茚满二酮衍生物、口服降血糖药、促皮质素、氨苯砜、洋地黄苷类、丙吡胺、奎尼丁等与利福定合用时，由于后者对肝微粒体酶活性的刺激作用，可使上述药物的药效减低，因此除地高辛和氨苯砜外，在用利福定前和疗程中上述药物需调整剂量。该品与香豆素或茚满二酮类合用时应每日或定期测定凝血酶元时间，据以调整剂量。

⑶对氨基水杨酸盐可影响利福定的吸收，导致利福定血药浓度减低；患者服用对氨基水杨酸盐和利福定时，两药之间至少相隔6小时。

⑷利福定可刺激雌激素的代谢或减少其肠肝循环，降低口服避孕药的作用，导致月经不规则，月经间期出血和计划外妊娠，患者服用利福定时，应改用其他避孕方法。

⑸利福定可诱导肝微粒体酶，增加抗肿瘤药达卡巴嗪(dacarbazine）、环磷酰胺的代谢，烷化代谢物的形成，促使白细胞减低，因此需调整剂量。

⑹异烟肼与利福定或咪康唑（静脉）、酮康唑合用可增加肝毒性发生的危险，尤其是原有肝功能损害者和异烟肼快乙酰化患者。此外，异烟肼或利福定与咪康唑或酮康唑合用，可使后两者血药浓度减低，故该品及异烟肼不宜与咪唑类合用。

⑺利福定与地西泮（安定）合用可增加后者的消除，使其血药浓度减低，故需调整剂量。

⑻利福定与乙硫异烟胺合用可加重其不良反应。

⑼利福定可增加左旋甲状腺素在肝脏中的降解，因此两者合用时左旋甲状腺素剂量应增加。利福定亦可增加美沙酮、美西律在肝脏中的代谢，引起美沙酮撤药症状和美西律血药浓度减低，故合用时后两者需调整剂量。利福定可增加苯妥英钠在肝脏中的代谢，故二者合用时应测定苯妥英钠血药浓度并调整用量。

⑽丙磺舒可与利福定竞争被肝细胞的摄入，使利福定血药浓度增高并产生毒性反应。但该作用不稳定，故通常不宜加用两磺舒以增高利福定的血药浓度。

⑾利福定可增加甲氧苄啶的消除，增加黄嘌呤类的代谢，使茶碱的清除增加。与乙胺丁醇合用有加强视力损害的可能。有酶促作用，可使双香豆素类抗凝药、口服降糖药、洋地黄类、皮质激素、氨苯砜等药物加速代谢而降效。长期服用该品可降低避孕药的作用而导致避孕失败。该品可干扰维生素D的代谢，可导致骨软化，在营养不良的人或孕妇，其发病危险性较大。

利福定胶囊

功能主治：本品适用于各型肺结核和其他结核病，包括对多种抗结核药物已产生耐药性患者。亦用于麻风病及敏感菌感染性皮肤病等。

用法用量：口服。成人每日150～200mg，早晨空腹一次服用。儿童按3～4mg/kg，一次服用。治疗肺结核病的疗程为1/2～1年。

剂型：胶囊剂

不良反应：本品对胃肠道刺激轻微，较少出现恶心、呕吐、腹泻等。

长期使用可致肝、肾损害。

禁忌：对本品过敏者禁用。

注意事项：本品与利福平有交叉耐药性，故不适用于利福平治疗无效的病例。

用药期间应定期作血、尿常规和肝、肾功能检查，肝、肾功能不良者慎用。

治疗肺结核时，应与其他抗结核药物合并使用，以防止耐药菌的产生，并增加疗效。

成份：本品主要成份利福定。

性状：本品为胶囊剂，内容物为橘黄色或橘红色结晶性粉末，无臭，味微苦。

孕妇及哺乳期妇女用药：孕妇慎用；哺乳期妇女用药尚不明确。

老年用药：注意肝、肾毒性。

药物相互作用：1. 本品与乙胺丁醇、氨硫尿、异烟肼、链霉素、对氨基水杨酸等以及四环素类磺胺类均有协同作用而无交叉耐药。

2. 本品与利福平有交叉耐药。

药理作用：抗菌谱与利福平相似，对结核杆菌、麻风杆菌有良好的抗菌活性，其用量为利福平的1/3时，可获得近似或较高的疗效。对金黄色葡萄球菌有良好作用，对部分大肠杆菌也有一定抗菌活性。此外，对沙眼衣原体也有抑制作用。