阿尔兹海默病

阿尔茨海默病（AD）是老年期痴呆最常见的一种类型，患者思维、记忆和独立性会因此受损，影响生活质量以及死亡，FDA说“这是一种毁灭性疾病”。

本病最早由德国医生Alois Alzheimer描述，Alois Alztheimer在1907年报道一名56岁女性病例，表现为快速进展性的记忆丧失、存在被害妄想，住院后出现定向障碍、言语困难（说、写和命名）、也无法学习。尽管存在严重的认知缺损，患者的神经系统体征基本正常，尸体解剖发现脑萎缩、神经纤维缠结改变以及神经元老年斑的病理改变。以后人们将这类疾病命名为阿尔茨海默病（Alzheimer's disease,AD）。

随着人均寿命的增加，AD已成为常见的痴呆类型，约占全部痴呆患者中的50%。65岁以上老年人中，AD的年发病率约为1%，随着年龄的增加患病率增高，年龄每增加5岁，AD的患病率约增加1倍。本病常散发，女性多于男性，女性患者的病程常较男性患者长。随着人口的老龄化，AD的发病率逐年上升，严重危害老年人的身心健康和生活质量，给病人造成深重的痛苦，给家庭和社会带来沉重的负担，已成为严重的社会问题，引起各国政府和医学界的普遍关注。

AD的病因和发病机制复杂，并不十分清楚。通常认为与基因突变、AB的沉积、胆碱能缺陷、tau蛋白过度磷酸化、线粒体缺陷、神经细胞凋亡、氧化应激、自由基损伤及感染、中毒、脑外伤和低血糖等有关。

AD的危险因素包括年龄、性别（女性高于男性）、受教育程度、脑外伤，AD也与遗传、甲状腺功能减退、接触重金属、有毒化学物质和有机溶剂等有关，其他如脑血管病，糖尿病以及老年期首发的抑郁症也是AD的危险因素。

AD的病理改变都可见于“正常”老年人，只是病变的程度和范围不同。主要表现为：①大脑皮质、海马、杏仁核

和丘脑中大量的老年斑；②大脑皮质和海马存在大量的神经纤维缠结（NTF），存在NTF的神经元多呈退行性变化；③AD患者存在脑膜和皮质小血管淀粉样斑块沉积，沉积严重可以影响血供；④在海马部位常可见颗粒样空泡变性及大量的平野（Hirano)体；伴随上述病理变化导致了大量神经细胞脱失；⑤AD患者神经元的退行性变和脱失使大脑重量减轻和体积缩小，额叶、顶叶和颞叶皮质萎缩，杏仁核、海马和海马旁回受累可能更加明显，白质和深部灰质的体积缩小。

1.症状表现：

AD通常隐袭起病，慢性持续进展性病程。AD患者具有认知功能减退、精神行为症状和社会生活功能减退等，符合痴呆的一般规律。

1）轻度AD：以近事记忆障碍为主，学习能力下降，语言能力受损。不能合理地理财、购物，基本生活尚能自理。早期可见抑郁、焦虑和淡漠等症状。

2）中度AD：近事记忆障碍加剧，远期记忆也受损。语言功能明显损害，理解能力下降。生活需协助料理，可出现大、小便失禁。此期患者的精神行为症状较突出，以激越、幻觉、妄想和攻击行为为主。

3）重度AD：各项功能均严重受损，活动能力减退，逐渐卧床，大小便失禁，饮食困难，生活完全依赖护理。患者多见营养不良，可出现褥疮、肺炎等并发症。此时精神行为症状可以减轻或消失。

可参照患者的认知损害、生活功能水平和神经心理测验结果作出疾病严重程度的判断。临床上也常以轻、中度或中、重度来区分。

2.体格检查

轻、中度AD患者躯体一般状况比较好，常无明显的神经系统体征。重度患者最明显的神经系统体征是肌张力增高、四肢屈曲性强直，可以出现原始性反射，如强握反射、吸吮反射等。可见虚弱、消瘦或其他并发症的表现。

神经心理学

（1）认知功能评估

首先进行筛查量表检查，对认知功能进行全面、快速检测。如简易精神量表(MMSE)，内容简练，测定时间短，易被老人接受，是临床上测查本病智能损害程度最常见的量表。该量表总分值数与文化教育程度有关，若文盲≤17分；小学程度≤20分；中学程度≤22分；大学程度≤23分，则说明存在认知功能损害。应进一步进行详细神经心理学测验包括记忆力、执行功能、语言、运用和视空间能力等各项认知功能的评估。如AD评定量表认知部分(ADAS-cog)是一个包含11个项目的认知能力成套测验，专门用于检测AD严重程度的变化，但主要用于临床试验。

（2）日常生活能力评估

如日常生活能力评估（ADL）量表可用于评定患者日常生活功能损害程度。该量表内容有两部分：一是躯体生活自理能力量表，即测定病人照顾自己生活的能力（如穿衣、脱衣、梳头和刷牙等）；二是工具使用能力量表，即测定病人使用日常生活工具的能力（如打电话、乘公共汽车、自己做饭等）。后者更易受疾病早期认知功能下降的影响。

（3）行为和精神症状(BPSD)的评估

包括阿尔茨海默病行为病理评定量表（BEHAVE-AD）、神经精神症状问卷（NPI）和Cohen-Mansfield激越问卷（CMAI）等，常需要根据知情者提供的信息基线评测，不仅发现症状的有无，还能够评价症状频率、严重程度、对照料者造成的负担，重复评估还能监测治疗效果。Cornell痴呆抑郁量表 (CSDD)侧重评价痴呆的激越和抑郁表现，15项老年抑郁量表可用于AD抑郁症状评价。而CSDD灵敏度和特异性更高，但与痴呆的严重程度无关。

生化检查

尚无特异性的生化标志可以用于确诊AD。主要用于发现存在的伴随疾病或并发症、发现潜在的危险因素、排除其他病因所致痴呆。

（1）血常规

（2）血糖、血电解质包括血钙、肾功能和肝功能

（3）维生素B12、叶酸水平

（4）甲状腺素

（5）对于高危人群或提示有临床症状的人群应进行梅毒、人体免疫缺陷病毒、伯氏疏螺旋体血清学检查。

神经影像学

（1）结构影像学：用于排除其他潜在疾病和发现AD的特异性影像学表现。

头CT（薄层扫描）和MRI（冠状位）检查，可显示脑皮质萎缩明显，特别是海马及内侧颞叶，支持AD的临床诊断。与CT相比，MRI对检测皮质下血管改变(例如关键部位梗死)和提示有特殊疾病(如多发性硬化、进行性核上性麻痹、多系统萎缩、皮质基底节变性、朊蛋白病、额颞叶痴呆等)的改变更敏感。

（2）功能性神经影像

如正电子扫描（PET）和单光子发射计算机断层扫描(SPECT)可提高痴呆诊断可信度。

18F-脱氧核糖葡萄糖正电子扫描(18FDG-PET)可显示颞顶和上颞/后颞区、后扣带回皮质和楔前叶葡萄糖代谢降低，揭示AD的特异性异常改变。AD晚期可见额叶代谢减低。18 FDG-PET对AD病理学诊断的灵敏度为93%，特异性为63%，已成为一种实用性较强的工具，尤其适用于AD与其他痴呆的鉴别诊断。

脑电图

AD的EEG表现为α波减少、θ波增高、平均频率降低的特征。但14%的患者在疾病早期EEG正常。EEG用于AD的鉴别诊断，可提供朊蛋白病的早期证据，或提示可能存在中毒-代谢异常、暂时性癫痫性失忆或其他癫痫疾病。

脑脊液检测

脑脊液（CSF)中A8和tau的测定有助于AD的诊断。

（1）脑脊液细胞计数、蛋白质、葡萄糖和蛋白电泳分析：血管炎、感染或脱髓鞘疾病疑似者应进行检测。快速进展的痴呆患者应行14-3-3蛋白检查，有助于朊蛋白病的诊断。

（2）脑脊液β淀粉样蛋白、Tau蛋白检测：AD患者的脑脊液中β淀粉样蛋白(Aβ42)水平下降（由于Aβ42在脑内沉积，使得脑脊液中Aβ42含量减少），总tau蛋白或磷酸化tau蛋白升高。研究显示，Aβ42诊断的灵敏度86%，特异性90%；总tau蛋白诊断的灵敏度81%，特异性90%；磷酸化tau蛋白诊断的灵敏度80%和特异性92%；Aβ42和总tau蛋白联合诊断AD与对照比较的灵敏度可达85～94%，特异性为83～100%。这些标记物可用于支持AD诊断，但鉴别AD与其他痴呆诊断时特异性低(39～90%)。

基因检测

基因检测可为诊断提供参考。淀粉样蛋白前体蛋白基因(APP)、早老素1、2基因(PS1、PS2)突变在家族性早发型AD中占50%。载脂蛋白ApoE4基因检测可作为散发性AD的参考依据。

诊断

阿尔茨海默病的临床诊断是根据患者及家属提供的详细病史、神经科查体和神经心理功能检查而做出，应进行其他检查包括血液学、CT和MRI等检查排除痴呆的其他病因。临床诊断的准确性可达85-90%。最后确诊依赖于病理性检查。常用的诊断标准包括：世界卫生组织的国际疾病分类第10版(ICD-10)、美国精神病诊断和统计手册修订第4版(DSM-Ⅳ-R)、美国国立神经病语言障碍卒中研究所和AD及相关疾病协会(NINCDS-ADRDA)等标准及中国精神疾病分类与诊断标准第3版（CCMD-3）等。下面主要介绍广泛使用、并在最近进行修订的NINCDS-ADRDA标准。

（1）NINCDS-ADRDA AD诊断标准：被称为AD病人诊断的“金”标准，在20世纪80年代提出。该标准经过多年临床实践，与病理结果有很好的一致性。但该标准强调“认知功能损害程度一定要影响患者日常生活能力和社会活动功能，AD的诊断才能成立”，给AD患者的早识别、早诊断带来困难。（NINCDS-ADRDA很可能AD的标准见表1）。

表1：NINCDS-ADRDA很可能AD的标准

（2）2007年修订的NINCDS-ADRDA，供临床研究使用，首次纳入了客观标志物如MRI、脑脊液、PET等检查结果，此诊断标准提高了AD诊断的特异性和敏感性，对早期诊断帮助较大。（2007年修订的NINCDS-ADRDA很可能AD标准见表2）

表2：2007年修订的NINCDS-ADRDA很可能AD标准

注：* FDDNP：非甾体类抗炎药物甲氧萘普酸的类似物，在体外证实其与老年斑有很强的亲和力。

（3）2011年美国国家衰老研究所（NIA）和阿尔茨海默病学会（AA）发布了阿尔茨海默病最新诊断标准，简称为NIA-AA诊断标准。新标准保留了“NINCDS-ADRDA标准”很可能AD的大体框架，吸收了过去的临床应用经验，其最大亮点是将AD视为一个包括轻度认知损害（mild cognitive impairment，MCI）在内的连续的疾病过程，并将生物标志纳入到AD痴呆的诊断标准中。本诊断旨在早期识别、诊断和干预，推荐了AD型痴呆 -AD型MCI-临床前期AD的研究转向。

1、正常衰老

约25%~30%老年人有轻度记忆障碍的主诉，多为良性老年性健忘症（benign senile forgetful-ness)，也称增龄性记忆损害。这类记忆障碍进展缓慢，通过提示可以改善，借助一些弥补措施一般不影响生活。良性健忘的诊断应慎重，研究发现部分病例随访后实为病理性，如AD早期。早期AD患者也常表现为记忆障碍，此时须结合临床、影像学、神经心理测验予以鉴别，鉴别有困难时须密切随防。

2、轻度认知功能损害（MCI）

MCI是一组复杂的临床综合征，多认为MCI尤其是记忆型MCI实质上是AD的前期表现，两者之间只是严重程度不同，而无本质区别。在仍保留MCI概念的前提下，鉴别应注意MCI患者表现为主观或客观（如知情者提供病史，神经心理测验发现）记忆下降，一个或多个认知功能域的损害，但并不因此明显影响日常生活功能，生活功能损害较轻是鉴别的要点

3、血管性痴呆（vascular dementia,VD）

VD也是常见的痴呆类型，一般发病较急、有脑血管病史或伴有脑血管病危险因素，并且痴呆的发生和脑血管病密切相关。典型VI患者具有阶梯样恶化的波动病程，认知功能损害可呈“局灶性”，早期人格保持相对完好，情绪不稳较为突出，脑影像学检查和HIS缺血指数对诊断具有重要价值。

4、路易体痴呆（LBD）

典型的LBD患者发病较急、进展快，具有波动性病程，视幻觉和自发的帕金森综合征多见，常在病程的早期出现谵妄。使用抗精神病药物很容易出现锥体外系不良反应。肯定的LBD诊断须依赖病理，临床诊断率较低。

5、额、颞叶痴呆（FTD）

FTD患者一般在50~60岁年龄段发病。早期即可出现执行功能障碍、明显的人格改变和行为异常，表现脱抑制行为和情感反应迟钝等，可有明显违反伦理、道德的行为。患者的记忆损害一般并不严重，这点与AD明显不同。匹克（Pick)病是一种特殊类型的FTD，表现为额叶和（或）颞叶皮质的明显萎缩，病理发现特征性的匹克包涵体。

药物治疗

主要包括促认知药物（胆碱酯酶抑制剂、NMDA受体拮抗剂等）治疗，另外就是精神行为症状的治疗，一般多使用抗精神病药物。

1.促认知药物

1）胆碱酯酶抑制剂（AChEI）是AD药物治疗的主要手段。常用多奈哌齐（donepezil)、利斯的明（riva-stigmine)和加兰他敏（galantamine）等。以多奈哌齐为例起始剂量为5mg，1次/日，1个月后加至10mg，1次/日国内也常用石杉碱-甲（huperzine-A）0.05~0.1mg，3次/日。

AchEI能改善患者的认知功能、生活功能和精神行为症状，比较适用于轻、中度AD患者，也可用于重度AD患者。AchEI治疗时应尽早并使用能耐受的较高剂量。几种AchEI的总体疗效接近，由于药物作用机制不完全相同，故如果一种药物无效可尝试换用其他药物。常见的不良反应包括恶心、呕吐和腹泻等胃肠道反应，其他还有体重下降、失眠、心动过缓和乏力等。

2）N-甲基-D天门冬氨酸（NMDA）拮抗剂，批准用于中、重度AD治疗的药物是美金刚（memantine），起始剂量为5mg，1次/日；2周后加至10mg，1次/日；最大剂量可至20mg，1次/日。荟萃分析显示美金刚对AD患者的认知功能、生活功能和精神行为症状均有疗效，不良反应较少。

2.精神行为症状的治疗

约80%以上的AD患者存在不同程度的精神行为症状，严重时需进行干预。对于难以控制的精神病性症状和激越，常需药物治疗，多选择非典型抗精神病药。如利培酮（0.5mg，1次/日，起始，可用至1~3mg/d）、奥氮平（2.5mg，1次/日，起始，可用至5～10mg/d）和喹硫平（12.5mg，2次/日，起始，可用至100～300mg/d）等。这类药物比传统抗精神病药物安全，锥体外系反应少，但仍须注意药物可引起镇静、心脑血管风险等不良反应。故应使用最低的有效剂量，待患者的精神症状和行为紊乱缓解后及时减量或停药。

所有的抗精神病药均未获得用于治疗AD患者神行为症状的适应证，有报道称非典型抗精神病药的使用可能增加痴呆患者的死亡率，因此使用这类药物前应权利弊，充分的知情同意非常必要。

AD患者常伴有焦虑、抑郁症状，此时可使用新型抗郁药如SSRIs，其中以艾司西欧普兰、西欧普兰和舍曲林最为常用，因为它们对受体的选择性高，药物相互作用少，于老年人较为安全。常见不良反应为胃肠道反应、烦躁、头痛和失眠等，均较轻，容易耐受。

心理社会治疗

是对药物治疗的补充。应鼓励早期患者参加各种社会活动和日常生活活动，尽量维持其生活自理能力，以延缓衰退速度，但应注意对有精神、认知功能、视空间功能障碍、行动困难的患者提供必要的照顾，以防意外。患者如外出活动无人陪同时需要随身携带身份证明或联系方式，以防走失。鼓励家庭和社会对患者多予照顾和帮助，进行康复治疗和训练。

AD病因不明，无确切的预防措施。可以加强肪和身体的锻炼，积极治疗和预防高血压、糖尿病、高血脂等与AD的发病有关的慢性疾病，及时干预老年抑郁症和应激等精神卫生问题可能有益。

AD作为进展性疾病，缺乏根本的治疗，预后不佳。平均病程约为7~10年，生存期受发病年龄、躯体疾病以及治疗、护理水平等因素的影响。

2018年3月20日，美国阿兹海默症协会发布今年数据，显示阿兹海默症人口持续上升，预计2025年时，65岁以上患者将比现在增加近3成，到2050年，人数更会翻倍，总人数超过1380万。且医疗与长期照顾护理费用惊人，每人平均需要花掉42.4万美元，造成患者、家属庞大负担。

2019年下半年，一种有望逆转阿尔茨海默病患者病情并恢复大脑记忆功能的新疗法在澳大利亚进行临床试验。这种疗法还不完善，但在该技术完全发展成熟以后，有望让患者在一次清除后约3年中都无须再治疗，之后如果又出现症状可以再次采用该疗法。

2019年1月23日，Science Advances杂志上的研究证实，导致牙龈疾病的细菌——牙龈卟啉单胞菌（Porphyromonas gingivalis，p.g）存在于阿尔茨海默症患者的大脑中，而不仅仅是口腔中。这项研究还发现，在小鼠身上，这种细菌会引发阿尔茨海默症典型的脑部变化。

2021年5月，新加坡杜克-新加坡国立大学医学院和澳大利亚莫纳什大学的科学家发现了与淀粉样斑块吞噬作用相关的小胶质细胞的基因表达特征，为研究阿尔茨海默病的潜在发病机制和干预措施提供了新目标。相关论文发表在5月21日的《自然·通讯》杂志上。

2022年3月，《自然》杂志子刊《自然•结构和分子生物学》在线发表了武汉大学人民医院神经内科张振涛教授和特聘教授叶克强为共同通讯作者的研究成果。这一研究揭示脑内Tau蛋白聚集的分子机制，为阿尔茨海默病的药物研发提供了新的靶点。

2022年6月27日，在第二十四届中国科协年会闭幕式上，中国科协隆重发布10个对科学发展具有导向作用的前沿科学问题，其中包括“如何早期诊断无症状期阿尔茨海默病”。

2022年7月10日消息，澳大利亚弗林德斯大学日前发布公报说，抑制一种名为Tau蛋白的蛋白质病变，可避免对脑细胞产生毒性作用而导致记忆功能受损，这有望成为治疗阿尔茨海默病的新靶点。

2022年9月27日，日本制药巨头卫材公司和美国生物技术公司渤健表示：3期临床试验数据显示，它们共同研发的治疗阿尔茨海默病药物能够较明显地减缓早期患者的疾病进程，达到了研究主要目标。卫材计划2023年3月底前在美国、欧洲和日本申请取得药管部门使用授权。

2022年11月，南京医科大学基础医学院张志远教授课题组和陆军军医大学全军免疫学研究所张志仁教授课题组，研究发现了调控外周巨噬细胞清除Aβ的机制，从而为阿尔茨海默病的有效治疗提供了新思路。相关成果发表于《欧洲分子生物学学会期刊》。

2022年11月，英国卡迪夫大学（Cardiff University）失智症研究所组成的一个国际团队，对来自阿尔茨海默病患者和健康人的 32，000 个遗传密码进行了比较。这项研究发现了一些导致阿尔茨海默病发展的新基因和这些基因中的特定突变。他们在 ATP8B4 和 ABCA1 基因中发现了罕见的破坏性基因突变，这可能会增加患阿尔茨海默病的风险。研究结果于近日发表在《自然-遗传学》（Nature Genetics）杂志上。研究题目“Exome sequencing identifies rare damaging variants in ATP8B4 and ABCA1 as risk factors for Alzheimer’s disease”（外显子组测序鉴定出 ATP8B4 和 ABCA1 中罕见的破坏性变异是阿尔茨海默病的危险因素）。

2022年11月30日，香港中文大学公布，由港中大医学院领导的国际团队成功研发全球首个人工智能系统，只需通过分析“眼底相”（视网膜图像）便能够侦测阿尔茨海默病，准确度逾80%。

李文渝在2006年的《科学》杂志上发表了一篇开创性的论文，首次发现了一种被称为TDP-43蛋白聚集在额颞叶痴呆（FTLD）和渐冻症（ALS）中的作用。

2023年2月消息，首都医科大学宣武医院神经疾病高创中心主任贾建平在国际知名阿尔茨海默病研究刊物上发表论文，公布了一例被临床诊断为阿尔茨海默病的19岁患者——这是迄今世界上最年轻的阿尔茨海默病例。

2023年7月，首都医科大学宣武医院贾建平团队在《BMC Medicine》杂志发表研究论文，报道了阿尔茨海默病（AD）一种新的候选致病基因突变ZDHHC21 p.T209S，这是中国人首次发现的除三大已知致病基因之外的新致病基因，对AD致病机制和药物开发具有重大意义。该研究表明，ZDHHC21特异性底物的异常棕榈酰化是驱动AD的新机制，可能成为未来AD治疗的潜在靶点。

2022年12月8日，罗氏宣布，其Elecsys β-Amyloid（1-42）和Elecsys Phospho-Tau（181P）CSF检测试剂盒已获得美国食品和药物管理局（FDA）的510（k）上市许可。这是2款针对正接受评估阿尔茨海默症的55岁及以上成年患者的检测试剂盒。

2024年3月，香港科技大学官网发布消息称，该校校长、晨兴生命科学教授兼香港神经退行性疾病中心主任叶玉如的研究团队，开发出一项血液测试，可在早期检测阿尔茨海默病和轻度认知障碍，准确率分别超过96%和87%。

全球多家制药公司在阿尔兹海默病治疗药物上都曾投入，但是针对β-淀粉样蛋白的研究在临床试验环节就已经出局，如2012年，辉瑞、强生等宣布停止阿尔茨海默症药物Bapinuezumab的研发；2018年6月，礼来宣布，其和阿斯利康公司正在停止口服β分泌酶裂解酶（BACE）抑制剂Lanabecestat治疗阿尔茨海默病的全球3期临床试验。

在阿杜那单抗之前，已经获批的几款药物仅仅是缓解阿尔兹海默病的症状，包括多奈哌齐、卡巴拉汀、加兰他敏、美金刚以及多奈哌齐+美金刚复方制剂。

Aduhelm（aducanumab，阿杜那单抗）治疗阿尔茨海默病患者，这是自2003年以来首个获批用于阿尔茨海默病的新型疗法。

九期一（甘露特钠胶囊），2019年中国国家药品监督管理局有条件批准了甘露特钠胶囊（商品名“九期一”）上市注册申请。

仑卡奈单抗（lecanemab），这是美国食品药品管理局（FDA）2023年1月批准的有史以来第二种治疗阿尔茨海默病的药物。