小儿戈谢病

GD为常染色体隐性遗传性疾病，是由于β-葡糖苷酶-葡糖脑苷酯酶缺乏致葡糖脑苷脂在肝，脾，骨骼和中枢神经系统的单核巨噬细胞内蓄积。

溶酶体(lysosome)是一种细胞器，即细胞内的超微结构，为单层包被的囊泡，外面是一层脂蛋白膜，它是细胞的处理与回收系统，内部液体呈酸性，含有60多种酸性水解酶，可降解各种生物大分子，如核酸，蛋白质，脂质，黏多糖及糖原等，组成细胞的各种生物大分子都处于动态平衡中，不断被分解又不断被再合成，通过内吞作用摄入的生物大分子也需要分解成不同的组分后，才能被利用，这些大分子的分解都是在溶酶体中进行的。

溶酶体中的每一种酶皆有各自的编码基因，每一种酶的缺陷直接导致某一特定的生物大分子不能正常降解而在溶酶体中贮积，其共同结果都是溶酶体随之发生肿胀，细胞也变得臃肿失常，细胞功能受到严重影响，最终导致疾病，称为溶酶体贮积症(lysosomal storage disease，LSD)。

葡糖脑苷酯酶是一种可溶性的糖脂类物质，是细胞的组成成分之一，在体内广泛存在，正常人每克脾组织(湿重)含GC 60～280µg，而GD患者可高达3～40.5mg，生理情况下，来源于衰老死亡的组织细胞的葡糖脑苷酯被单核巨噬细胞吞噬后，在溶酶体内经GBA作用水解生成葡萄糖和神经酰基鞘氨醇(ceramide)，其反应式如下：

GC H20 ，ceramide glucose

脑组织中蓄积的GC主要来源于神经节苷脂(ganglioside)，此外尚可来源于体内，如肝，肾和肌肉等各种组织，由于GBA基因突变导致体内无GBA生成或生产的GBA无活性，造成单核巨噬细胞内的GC不能被有效水解，大量GC在肝，脾，骨骼，骨髓，肺和脑组织的单核巨噬细胞中蓄积，形成典型的戈谢细胞。

戈谢病致病基因位于1号染色体，目前已经发现，许多不同的GBA点突变与发病有关，编码GC的基因位于常染色体1q21，基因长7kb，含有8个外显子，在此基因下游16kb处有一高度同源的假基因，GD患者可见到错义突变，剪接突变，转移突变，基因缺失，基因与假基因融合等，以错义突变最常见，导致GC的催化功能和稳定性下降，不同人种基因型的变异不同，如Ashkenzi犹太人群体中N370S最常见，仅见于Ⅰ型患者，纯合子病情轻，而在亚洲人群中则无这种变异型，L444P在Ⅰ，Ⅱ和Ⅲ型患者中均可见到纯合子病情重，常有神经系统症状，GD患者中已确定的基因突变有100余种，中国人GD的基因型已报道10例，其中5例Ⅰ型为G46E/L444P，F37V/L444P，N188S/L444P，Y205S/L444P及R48W/R120W;2例Ⅱ型均为F213I/L444P;3例Ⅲ型为N409H/N409H，G202R/N409H及L444P/L444P，其中以L444P基因型最常见，在等位基因中占领40%，并出现在各型GD中，F37V及Y205C为中国人特有的新生突变。

由于β-糖脑苷脂酶缺乏的程度不同，临床表现有较大差异。生长发育落后，甚至倒退。肝脾进行性肿大，尤以脾大更明显，肝功能异常，脾功能亢进，可有淋巴结肿大。骨和关节受累，可见病理性骨折。门脉高压、肺动脉高压。肺受累有咳嗽、呼吸困难和发绀。眼部可见眼球运动失调、斜视、水平注视困难、球结膜对称性棕黄色楔型斑块、基底在角膜边缘、尖端指向眼眦、先见于鼻侧后见于颞侧。皮肤可见鱼鳞病，暴露部位皮肤可见棕黄色斑。中枢神经系统受侵犯可有意识障碍、语言障碍、颈强直、角弓反张、四肢强直、剪刀腿、行走困难、全身肌肉萎缩、牙关紧闭、吞咽困难、喉痉挛、惊厥发作等，脑电图异常。根据各器官受累的程度，发病的急缓，以及有无神经系统受累，分为3型。

1.Ⅰ型

慢性型又称非神经型。最常见，尤其是犹太人种发病率高，儿童与成人均可发病，以学龄前儿童发病者多，起病缓慢，病程长，无神经系统受累症状。发病越早，酶活力越低。通常Ⅰ型患者葡糖脑苷脂酶的活力相当于正常人的12%～45%。

2.Ⅱ型

急性型又称神经型。多在1岁以内发病，最早于生后1～4周出现症状，病情随起病早晚而不同，除Ⅰ型的症状、体征外，神经系统症状明显，多在2岁以前死亡。此型的葡糖脑苷脂酶活力最低，几乎难以测出。

3.Ⅲ型

亚急性型也称神经型。起病较Ⅱ型缓慢，可在婴幼儿期发病，除内脏受累外，可有1项轻、中度神经系统表现。多数在10岁左右出现，此型智力障碍较轻，智商在70左右。根据患者神经系统受累程度，又将其分为：

（1）Ⅲa型：有2项或以上神经系统受累表现，轻度内脏受累。

（2）Ⅲb型仅有眼球运动失调，伴进行性内脏受累。

（3）Ⅲc型眼球运动失调伴进行性心脏瓣膜钙化和内脏受累。

此型患者GBA活力相当于正常人的13%～20%。对于年龄偏小的病人，可能出现神经系统症状较晚，故应观察再定型。

1.血常规

可正常，脾功能亢进者可见三系减少，或仅血小板减少。

2.骨髓涂片

在片尾可找到戈谢细胞，这种细胞体积大、直径20～80μm，有丰富胞浆，内充满交织成网状或洋葱皮样条纹结构，有一个或数个偏心核，糖原和酸性磷酸酶染色呈强阳性的苷脂包涵体。此外，在肝、脾、淋巴结中也可见到。

3.酶学检查

测患者的白细胞或皮肤成纤维细胞中葡糖脑苷酶活性可对本病做确诊。此法也可用于产前诊断。通过测绒毛和羊水细胞中的酶活性，判断胎儿是否正常。

患儿父母为杂合子，其酶活性介于正常人与患儿之间。由于杂合子的酶活性与正常低限有重叠，因此不能用于杂合子的检查。

少数患者酶活性正常，则应考虑为激活蛋白SaposinC的缺陷。它能增强葡糖脑苷酶水解4MU/GLC的能力。

本病患者血浆中多种酶活性升高，包括酸性磷酸酶及其他溶酶体酶，如氨基己糖苷酶。这些将支持本病的诊断。

4.皮肤纤维母细胞葡糖脑苷酶与半乳糖脑苷脂的比值

正常值为0.16±0.08.I型病人的比值降至0.04±0.02。

5.基因诊断

优于酶学诊断，它是定性而酶学诊断是定量，而且标本稳定。

6.其他

脑电图、长骨X线、骨龄测定、腹部B超、肺功能、肝功能、凝血项检查等。

临床有贫血、肝脾大和淋巴结肿大的病儿除做血常规外，均应做骨髓检查。在骨髓涂片尾部寻找戈谢氏细胞，并做组织化学染色。同时应检测β-葡糖脑苷脂酶活性及双亲的酶活性，有条件者可同时做基因诊断。

1.尼曼-皮克病（鞘磷脂贮积症）

脂质贮积病之一，常染色体隐性遗传，由神经鞘磷脂缺乏或活力减低所致。临床贫血、肝脾大，以肝大为主，多有神经系统受累的改变，眼底可见樱桃红斑，由骨髓涂片中找到尼曼-匹克细胞可基本确诊。进一步检查可测定神经鞘磷脂酶活性。

2.具有戈谢细胞的疾病

戈谢细胞可见于慢性粒细胞白血病、重型珠蛋白生成障碍性贫血、慢性淋巴细胞白血病，此类患者中β-葡糖脑苷脂酶正常，但由于白细胞太多，如慢性粒细胞白血病中神经鞘脂的日转换率为正常的5～10倍；重型珠蛋白生成障碍性贫血时，红细胞的神经鞘脂转换率也增加，超越组织巨噬系统的分解代谢能力，而出现葡糖脑苷脂的沉积，形成戈谢细胞。艾滋病及分枝杆菌属感染及霍奇金病时也可有戈谢细胞。鉴别有赖于临床、辅助检查及β-葡糖脑苷脂酶的测定。

此外，本病应注意与某些有肝脾肿大疾病相鉴别。

1.一般疗法

注意营养，预防继发感染。

2.对症治疗

贫血或出血多者可予成分输血、巨脾伴脾功能亢进，年龄在4-5岁以上，为防止脾破裂、改善出血和感染，对I型和部分Ⅲ型患者建议脾切除术。骨痛可用肾上腺皮质激素。

3.酶疗法

国外近年来采用β-葡糖脑苷脂酶治疗本病，取得一定疗效。此酶的来源有2种：一为来自胎盘名阿糖脑苷酶或β-葡萄脑苷酯酶，另一为重组品，名imiglucerase或cerezyme，各15例双盲法比较，疗效相仿。

4.基因治疗

应用造血祖细胞，成肌细胞移植，将葡糖脑苷脂酶基因导入体内，并通过其增殖特性在体内获得大量含有葡糖脑苷脂酶基因的细胞，产生具有生物活性的葡萄脑苷脂酶，起到持久治疗作用。

1.Ⅰ型GD进展缓慢，脾切除后可长期存活，智力正常，惟生长发育落后。葡糖脑苷脂酶替代治疗效果显著，预后最好。Ⅰ型GD脾切除后，肝和骨髓中GC蓄积加快，故可早期死于肺和肝功能障碍，感染出血等。

2.Ⅱ型GD多于发病后1年内死于继发感染，少数可存活2年以上。

3.Ⅲ型GD多由于神经系统症状较重，死于并发症。由于葡糖脑苷脂酶的应用，预后有较大的改观。

遗传性代谢性疾病产前诊断是防止遗传病发生的有效措施之一，本症确定患儿基因型后，其母再次妊娠可做产前基因诊断，也可予杂合子检查。