糖原累积病

Ⅰ型GSD是由于肝、肾和小肠的葡萄糖6磷酸酶缺陷所致的常染色体隐性遗传病，是肝糖原累积病最常见类型。可分为Ⅰa和Ⅰb，Ia型约占80%，因葡萄糖6磷酸酶催化亚单位（G6PC）缺陷所致；Ib型约20%，因葡萄糖6磷酸酶转运体（G6PT）缺陷所致。

临床表现

Ⅰ型GSD可表现为新生儿低血糖和乳酸酸中毒；但更多表现为婴儿期肝大和（或）低血糖惊厥。多有娃娃脸表现，四肢相对瘦弱，矮小。B超常有肾脏增大。特异性生化改变有低血糖、乳酸酸中毒、高尿酸和高血脂及肝酶升高。常有腹泻和鼻衄。Ⅰb型除上述特征外由于白细胞减少和功能障碍所致的复发性细菌感染，口腔溃疡和感染性肠炎常见。

并发症中肝腺瘤和进行性肾功能不全最为突出。代谢水平控制良好与肝腺瘤生长密切相关，肝腺瘤有恶变倾向，故建议定期随访肝脏B超。肾脏病变是晚期并发症。肾功能变化的早期改变为肾小球滤过率升高，以后出现微量蛋白尿以及肾小球率过滤下降和蛋白尿。随着病变进展，局灶性节段性肾小球硬化和间质纤维增生逐渐明显。

疾病诊断

当临床表现相符并有低血糖、血乳酸和血脂升高时要考虑Ⅰ型GSD。胰高血糖素和肾上腺素刺激试验血糖不升，而乳酸明显升高。由于中国人G6PC和G6PT突变谱和突变热点已明确，可行基因诊断确诊。明确基因诊断的基础上可为有需求的家庭行产前基因诊断。

疾病治疗

GSD I治疗的总目标是维持血糖正常，抑制低血糖所继发的各种代谢紊乱，延缓并发症的出现。饮食治疗是GSD I治疗的重要手段，常用鼻胃管持续给予葡萄糖或者口服生玉米淀粉以维持血糖正常水平。生玉米淀粉能缓慢释放葡萄糖，2岁以内患儿剂量为每4h 1.6g/kg。随着年龄增大，剂量为每6h 1.75-2.5g/kg。应该限制乳糖、果糖和蔗糖摄入，添加维生素和钙。当血甘油三脂大于10.0mmol/l应服用他汀类降脂药，高尿酸者可用别嘌呤醇，肾小球率过滤升高时可使用血管紧张素转化酶抑制剂，补充枸橼酸可预防和减轻肾钙质沉着。Ⅰb型GSD患者用粒细胞集落刺激因子，部分研究认为肝移植是有效的治疗方法。

（脱支酶缺陷）Ⅲ型GSD由于糖原脱支酶缺陷引起常染色体隐性遗传病，导致带短支链的异常糖原堆积在肝脏和肌肉中，临床表现为肝大、空腹低血糖、生长落后、运动耐力下降。可分成Ⅲa型和Ⅲb型。Ⅲa型占85%，肝脏和肌肉均受累；15%为Ⅲb型，仅肝脏受累。

临床表现

婴儿期和儿童期，和Ⅰ型GSD不易区分，均表现为肝大、低血糖、高脂血症、矮小，可能有脾大，但肾脏不大。大部分Ⅲ型患者肝大和肝损随着年龄增大逐渐改善，青春期后症状可消失。肝腺瘤发生率可达25%。Ⅲa型在儿童期肌无力症状较轻，到30-40岁表现为慢性进行性肌无力和消瘦。低血糖和高脂血症常见。与Ⅰ型GSD不同的是，肝酶升高和酮症明显，但血乳酸和尿酸水平正常。血清肌酸激酶水平用来判断肌肉是否受累，但肌酸激酶水平正常不能完全排除肌肉该酶缺陷。

疾病诊断

肝脏组织学变化为特征性的普遍性肝细胞扩张和纤维间隔，肝纤维化和脂肪变性少是与Ⅰ型相鉴别之点，肝纤维化程度不一，多数肝纤维化是非进展型的。确诊需肝脏和肌肉酶活性测定，突变分析可为多数患者无创诊断。

疾病治疗

Ⅲ型GSD的饮食治疗不如Ⅰ型严格。如有低血糖可多次服用玉米淀粉。由于Ⅲ型蛋白质经糖异生产生葡萄糖的通路是正常的，高蛋白饮食可预防低血糖发生，无需限制果糖和乳糖。晚期肝硬化患者可以进行肝移植。对进行性肌病尚无满意疗法。

（分支酶缺陷）Ⅳ型糖原累积病是由于分支酶活性缺陷导致的常染色体隐性遗传病，酶缺陷所导致异常糖原（支链淀粉样物质）储积在肝、心、肌、皮肤、肠、脑和外周神经。临床表现最常见的特征为肝硬化，患儿18个月内可出现肝脾大，生长迟滞，肝硬化发展为肝衰竭，一般5岁左右死亡。肝脏组织学特征为小结节型肝硬化和肝细胞内轻度噬碱性包裹体。肝细胞胞浆内包裹体特异性染色和电镜下特征有诊断价值。确诊需测定肝脏、肌肉、皮肤成纤维细胞或白细胞的分支酶活性。Ⅳ型GSD无特异性治疗。

（肝磷酸化酶缺陷）

本型报道较少，病程进展良性，儿童期出现肝大和生长迟缓，低血糖、高脂血症和酮症较少出现。乳酸和尿酸水平正常。无心肌和骨骼肌受累。肝大和生长迟缓随年龄增长而改善，青春期症状消失。高碳水化合物饮食和少食多餐能预防低血糖。大部分病人无需特殊治疗。

（磷酸化酶激酶缺陷）该病包括一系列不同种类的糖原累积病。磷酸化酶是肝糖原分解的限速酶，它被一个链锁反应激活，包括腺苷酸环化酶、单磷酸腺苷酸依赖的蛋白激酶和磷酸化酶激酶。磷酸化酶激酶含有4个亚单位，由不同基因编码。链锁反应中任一种酶缺乏均可引起本病，但常见的是磷酸化酶激酶缺陷，包括X连锁和常染色体隐性遗传的肝磷酸化酶激酶缺陷。

一、X-连锁的肝磷酸化酶激酶缺陷1-5岁儿童常以生长迟缓偶尔伴有肝大就诊。胆固醇、甘油三脂和肝酶轻度增高，饥饿后可能发生酮症。乳酸和尿酸水平正常。低血糖一般较轻微。胰高血糖素试验血葡萄糖反应正常。肝大和生化指标随着年龄增大逐渐正常。多数患者成人身高正常。

二、常隐遗传的肝和肌肉磷酸化酶激酶缺陷临床表现类似X-连锁遗传的，儿童早期的肝脏增大和生长迟缓是最明显症状，有患者伴有肌张力低下。少数病人显示肌肉酶活性降低。

（XI型，GLUT-2缺陷）XI型是由于葡萄糖转运子2（GLUT 2）缺陷引起的常染色体隐性遗传病，GLUT 2可将葡萄糖转入或转出肝、胰、肠基底膜和肾小管上皮细胞，该病的特征为近端肾小管功能障碍、葡萄糖和半乳糖利用障碍、肝肾糖原储积。患儿1岁左右出现症状，表现为生长迟缓、佝偻病和肝大。实验室检查包括糖尿、磷酸盐尿、氨基酸尿、低磷血症、血清碱性磷酸酶水平升高和佝偻病的X线片表现。可有轻度空腹低血糖和高脂血症，肝酶、血乳酸和尿酸水平多正常。口服半乳糖或葡萄糖耐量试验显示不耐受。该病无特异治疗，对症治疗包括补充电解质和维生素D，限制半乳糖摄入，少食多餐和足量碳水化合物摄入等。