依替米星
基本内容
英文名称：(2R,3R,4R,5R)-2-[(1S,2S,3R,4S,6R)-4-amino-3-[(2R,3R,6S)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]oxy-6-(ethylamino)-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol
英文别名：Etilmicin; Antibiotic 89-07; 4))-2-deoxy-N1-ethyl; Etimicin; UNII-8ICS2WXT2K
CAS号：59711-96-5
分子式：C21H43N5O7
化分子量：477.59500
精确质量：477.31600
PSA：199.73000
物化性质
密度：1.304 g/cm3
沸点：683.444ºC at 760 mmHg
闪点：367.134ºC
药理毒理
该品系半合成水溶性抗生素，属氨基糖苷类。体外抗菌作用研究表明：该品抗菌谱广，对多种病原菌有较好抗菌作用，其中对大肠埃希杆菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌属、沙雷菌属、奇异变形杆菌、沙门菌属、流感嗜血杆菌及葡萄菌属等有较高的抗菌活性，对部分假单胞杆菌、不动杆菌属等具有一定抗菌活性，对部分庆大霉素、小诺霉素和头孢唑啉耐药的金黄色葡萄球菌、大肠埃希菌和克雷伯氏肺炎杆菌，其体外MIC值仍在该品治疗剂量的血药浓度范围内。常见致病菌MIC50值都小于等于1（Mg/L），对产生青霉素酶的部分葡萄球菌和部分低水平甲氧西林耐药的葡萄球菌（MRSA）亦有一定抗菌活性。不仅抗菌谱广而且抗菌活性强。该品的作用机制是抑制敏感菌正常的蛋白质合成。动物耳毒性试验结果可见该品肌内注射的耳毒性比其他氨基糖苷类抗生素偏低。与奈替米星相似。该品为无色或几乎无色的澄明液体。
作用机制
药物毒性
药代动力学
健康成人一次静脉滴注0.1、0.15和0.2g硫酸依替米星后血清药物浓度分别为11.30、14.6、19.79 mg/L。血消除半衰期（tl/2β）约为1.5小时，24小时内原型在尿中的排泄量约为80%左右。健康成人每日足量给药1次，连续给药7日，血中也无明显的蓄积作用，该品与血清蛋白的结合率为25%左右。
适应症
适用于对其敏感的大肠埃希杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、枸橼酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌和葡萄球菌等引起的各种感染。
临床研究显示该品对以下感染有较好的疗效：
呼吸科：急性咽炎、急性化脓性扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎等；
骨科：手术前后的感染等
急诊科：急性细菌感染等烧伤科：创面感染等
用法用量
静脉滴注。成人推荐剂量：对于肾功能正常泌尿系统感染或全身性感染的患者，bid，0.1～ 0.15g/次，稀释于100ml或250ml的氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，静滴，滴注1h。一般疗程5～10d，或200～300mg溶于5%葡萄糖注射液或氯化钠注射液100ml或250ml中静滴1h,qd。疗程5～10d，病情严重或败血症者可适当延长疗程，必要时可与β-内酰胺类或其他抗生素联合应用。对于肾功能不良者，原则上不用，必要时应调整剂量，并应监测血清中依替米星的浓度。
不良反应
该品系半合成氨基糖苷类抗生素，其不良反应为耳、肾的不良反应，发生率和严重程度与奈替米星相似。个别病例可见尿素氮(BUN）、肌酐（S-Cr）或丙氨酸氨基转移酶（ALT）、 门冬氨酸氨基转移酶（AST）、碱性磷酸酶（ALP）等肝肾功能指标轻度升高，但停药后即恢复正常。该品的耳毒性和前庭毒性主要发生于肾功能不全的患者、剂量过大或过量的患者，表现为眩晕、耳鸣等，个别患者电测听力下降，程度均较轻。其他罕见的反应有恶心、皮疹、静脉炎、心悸、胸闷及皮肤瘙痒等。
禁忌
特殊人群
规格
小容量注射剂：1ml:50mg 2ml:100mg 4ml：0.2g
冻干粉针剂：50 mg（5万单位）/瓶 0.1g（10万单位）/瓶 0.15g（15万单位）/瓶 0.3g（30万单位）/瓶
大容量注射剂：100ml：依替米星0.1g（10万单位）与氯化钠0.9g
250ml：依替米星0.15g（15万单位）与氯化钠2.25g
100ml：依替米星0.15g（15万单位）与氯化钠0.9g
注意事项
2、在用该品治疗过程中仍应密切观察肾功能和第八对颅神经功能的变化，尤其是已明确或怀疑有肾功能减退者、大面积烧伤者、老年患者或脱水患者。
3、该品应避免与其他具有潜在耳、肾脏毒性如多粘菌素、其他氨基糖苷类等抗生素、强利尿酸及呋塞米（速尿）等联合使用，以免增加肾毒性和耳毒性。
4、可能发生神经肌肉阻断现象，因此对接受麻醉剂、琥珀胆碱、筒箭毒碱或大量输入枸橼酸抗凝剂的血液患者应特别注意，一旦出现神经肌肉阻滞现象应停用该品，静脉内给予钙盐进行治疗。
5、肾功能受损的患者，不宜使用该品。必要时应调整剂量，并应监测血清中硫酸依替米星的浓度，此外血清肌酐水平及肌酐消除率也是最适合观察肾功能程度的指标。调整剂量时可采用下述两个方案中的一种：
⑴改变给药次数：调整剂量的一种方法是延长两次常规给药的间隔时间。由于血清肌酐水平与硫酸依替米星血消除半衰期（t1/2β）高度相关，因此，实验室检查可提供调整给药间隔的指标。两次给药的间隔时间（小时）大致等于血清肌酐水平(mg/l00ml）乘以8；例如：一个体重60kg的患者，血清肌酐水平为3.Omg/l00ml，该患者使用硫酸依替米星的治疗方案应为：每次剂量为2mg/kg×60kg即120mg，二次间隔时间按血清肌酐水平3.O(mg/100ml）×8计算，即24小时。
⑵改变治疗剂量：在具有肾功能不全的严重全身感染者，可增加硫酸依替米星的给药次数，但应减少治疗剂量。对这类患者，应当测定血清硫酸依替米星浓度。推荐的方法是：在给于常规的首次剂量后，改为每8小时给药方法是：把常规推荐的剂量除以血清肌酐水平；例如：一个体重60kg的患者，首次剂量120mg，血清肌酐浓度3.Omg/l00ml，该患者使用硫酸依替米星的治疗方案为：一次剂量为（120÷3）即40mg，每8小时1次。如果已知肌酐清除率，则每间隔8小时所使用的维持剂量可以用以下计算公式：维持剂量=（患者的CCr÷正常的CCr）×常规的维持剂量CCr=肌酐清除率（ml/分/1.73m2）上述推荐的剂量计算方法仅用于血清硫酸依替米星水平不能监测时。由于在感染过程中，肾功能随时可发生变化，因此硫酸依替米星的使用剂量也应随时给予调整。
6、在使用该品治疗过程中应密切观察肾功能和第八对颅神经功能的变化，并尽可能进行血药浓度检测，尤其是己明确或怀疑有肾功能减退或衰竭患者、大面积烧伤患者、新生儿、早产儿、婴幼儿和老年患者、休克、心力衰竭、腹水、严重脱水患者及肾功能在短期内有较大波动者。7、该品属氨基糖苷类抗生素，可能发生神经肌肉阻滞现象。因此对接受麻醉剂、琥珀胆碱、筒箭毒碱或大量输入枸橡酸抗凝剂的血液患者应特别注意，一旦出现神经肌肉阻滞现象应停用该品，静脉内给予钙盐进行治疗。该品属氨基糖苷类抗生素，儿童慎用。孕妇使用该品前必须充分权衡利弊。哺乳期妇女在用药期间需暂时停止哺乳。由于生理性肾功能的衰退，该品剂量与用药间期需调整。
相互作用
注射药剂
适应症
适用于对其敏感的大肠埃希杆菌、克雷伯氏肺炎杆菌、沙雷氏杆菌属、枸橡酸杆菌、肠杆菌属、不动杆菌属、变形杆菌属、流感嗜血杆菌、铜绿假单胞菌和葡萄球菌等引起的各种感染。临床研究显示该品对以下感染有较好的疗效：呼吸道感染：如急性支气管炎、慢性支气管炎急性发作、社区肺部感染等。肾脏和泌尿生殖系统感染：如急性肾孟肾炎、膀胱炎、慢性肾盂肾炎或慢性膀胱炎急性发作等。皮肤软组织和其它感染：如皮肤及软组织感染、外伤、创伤和手术产后的感染及其他敏感菌感染。
用法用量
静脉滴注。成人推荐剂量：对于肾功能正常泌尿系感染或全身性感染的患者，一日2次，一次0.l～0.15g（每12小时1次），稀释于l00ml的氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液中，静脉滴注，滴注1小时。疗程为5～10日。
临床分析
目的：观察硫酸依替米星注射液（悉能）的临床有效性及安全性。方法：采用开放临床试验方法治疗53例细菌感染性疾病，依替米星100mg/次，每12h1次，静脉滴注，疗程5~10d，部分病人11~13d，性病病人均为3d。结果：临床治愈率为66.04%，总有效率为88.68%，其中呼吸系统感染有效率为79.31%，泌尿道感染有效率为100%。细菌培养阳性率为79.24%，治疗后细菌清除率为78.57%；不良反应发生率为3.77%。结论：硫酸依替米星是毒性较低、安全性好、疗效较强的广谱抗生素。
硫酸依替米星（EtimicinSulfate商品名：悉能）是新型半合成氨基糖甙类抗生素，具有抗菌谱广、抗菌活性强、且耳肾毒性低等特点。本文使用悉能治疗细菌性感染53例，现总结如下。
材料方法
⒈1 病例资料 ①共53例，其中51例分别来自呼吸、泌尿内科、烧伤科住院病人，2例来自性病门诊病人；男30例，女23例，年龄15~70a，平均48.5a。②所有受试者经实验室、细菌学及临床确诊为需要进行全身抗感染治疗，各病例诊断均符合该病种的诊断标准，病情多属轻中度感染者。③有严重肝、肾、造血系统疾病，各种神经系统疾病及妊娠、哺乳期妇女均不作观察对象。④本次治疗前48h内未使用过抗生素或曾用抗生素而确定无效者。
⒈2 给药方法及剂量 药品由厂家提供（无锡第一制药厂，批号：971201），硫酸依替米星注射液100mg/2mL，有效期3年。用法：硫酸依替米星注射液100mg溶于100mL生理盐水或5%葡萄糖盐水中，静脉滴注60min，每12h1次。疗程一般为5~10d，病情严重或败血症者可适当延长，部分病人疗程11~13d，必要时合并β-内酰胺类或其他抗生联合应用。2例性病患者疗程均为3d。
⒈3 观察指标 ①临床症状、体征治疗前及治疗后每天均进行观察。②血尿常规、肝肾功能治疗前及治疗结束后24h各检查1次。③细菌学检查：治疗前及治疗结束后24h各检查1次。④所有病例治疗前后测定听力。
⒈4 疗效判断标准 按卫生部颁发“抗菌药物临床研究指导原则”规定，采用痊愈、显效、进步、无效四级评定标准，痊愈加显效两组合计为有效，据此计算有效率。细菌评价标准：分清除、未清除及替换三类，并对致病菌进行纸片法药敏试验。
结果
⒉1 临床疗效 根据疗效标准，53例细菌性感染病人治疗后治愈率为66.04%（35/53），总有效率为88.68%（47/53）。其中呼吸系统感染总有效率是79.31%（23/29）；泌尿道感染总效率为100%（13/13）；本组治疗淋病患者2例，1月后随访无复发；其它系统感染的有效率为100%（11/11）。
⒉2 细菌学评价 53例病人共分离到病菌16种共42株，细菌培养阳性率为79.24%（42/53）。经硫酸依替米星注射液（悉能）治疗后致病菌清除33株，细菌清除率为78.57%。
⒉3 不良反应 53例病人中1例病人治疗结束时出现轻度BUN升高，停药后3d，复查恢复正常。1例病人出现皮疹，但不影响治疗完成，疗程结束后皮疹消失。不良反应发生率3.77%。所有病例疗程中及治疗结束后均未出现听力下降。
讨论
硫酸依替米星注射液是中国研制的Ⅰ类新型氨基糖甙类抗生素，体外抗菌试验对大肠杆菌、克雷白杆菌、变型杆菌、肠杆菌属、沙门氏菌属及志贺氏菌属等作用较强，对金黄色葡萄球和表皮葡萄球菌亦有较好作用。Ⅱ期临床研究结果表明，依替米星对下呼吸道感染和泌尿道感染有较好治疗效果，总有效率在85%以上，治愈率在70%以上，细菌清除率为84%以上，与奈替米星（Netimicin）疗效相似。本试验结果表明，依替米星注射液治疗细菌性感染总有效率88.68%，治愈率66.04%，细菌清除率78.57%，呼吸系统的有效率是79.31%，泌尿道感染的有效率为100%，较文献稍低，可能与本组病例患者病情较重有关。
氨基糖甙类抗生素的药物不良反应主要是肾脏与前庭、耳涡毒性。文献报道奈替米星是用于临床的氨基糖甙类抗生素中较好的品种，它由于具有良好的体内和体外抗菌活性，耳与肾毒性也明显低于同类产品而用于临床。本组病例，治疗后出现BUN升高1例，出现皮疹1例，疗程结束后消失，不良反应率是3.77%，较文献报道的9.9%低，也明显低于奈替米星。
综合上述，硫酸依替米星注射液（悉能）作为中国开发的国家级Ⅰ类新药，临床试验表明此药为氨基糖甙类抗生素中毒性较低、安全性好，疗效强的新型抗生素，在临床上有一定的应用价值。
安全分析
硫酸依替米星（etmicinsulfate）属半合成的一种新的水溶性广谱抗生素，是庆大霉素C1a的衍生物，其作用机理是抑制敏感菌的蛋白质合成，具有高效、安全、广谱、交叉耐药性较少等特点。前期的研究表明，对庆大霉素耐药的菌株，依替米星对其依然敏感；对金葡菌及耐甲氧西林金葡菌有较好疗效。随着硫酸依替米星的日益广泛使用，为促进它的合理使用，避免抗生素的滥用，对上市几年后药物的不良反应进行大样本的调查和监测是非常必要的。本文对2003年11月~2004年5月住院患者使用硫酸依替米星注射剂有关的情况进行了调查，结果报道如下。
材料方法
⒈1病例选择2003年11月~2004年5月，年龄为16~69岁住院患者。1.2药物注射用硫酸依替米星，常州方圆制药有限公司生产（商品名：创成），每瓶100mg/2ml，批号：20030904、20031107和20040101；疗程：2~10d。
⒈3分析方法对用药患者的一般情况（年龄、性别)，用药情况（使用药物种类、剂量、用法、合并用药）及不良反应进行调查，并对结果进行分析。
⒈4不良反应观察氨基糖苷类的主要副作用是听觉、前庭器官的选择毒性以及肾毒性。若出现不良反应时，应考察发生的时间、严重程度及措施、结果；追踪相关的实验室检查，包括血常规、尿常规、生化指标、电测听力检查等。不良反应与药物关系的判断分为：有关、可能有关、无法评价、可能无关、无关。有关与可能有关计为不良反应，并计算不良反应发生率。
结果
⒉1病例分布纳入患者2822例，其中，男性1518例（538%），女性1304例（462%），平均年龄4648岁，最小年龄16岁，最大年龄69岁。使用单一抗生素1018例，联合用药1804例。
⒉2患者感染疾病急性呼吸道感染，肺炎，各种肺部疾患合并感染，急、慢性胆囊炎，胆结石，急性化脓性阑尾炎，急性胰腺炎，胃癌术后，肝癌术后，乳腺癌术后，急性肾盂肾炎，肠道感染等。平均每例患者患病205种，最多达7种。
⒉3合并用药与硫酸依替米星联合使用的抗感染类药物有β内酰胺类、硝基咪唑类、喹诺酮类、大环内酯类、三唑类抗真菌药等，其中前十位的药品。
⒉4不良反应的临床表现结果见表2。由表2可见，硫酸依替米星注射液不良反应发生率为503%（142/2822），其中，听力平衡异常16例，表1联合使用的抗感染类药物排名前十位药品表2注射用硫酸依替米星不良反应评价不良反应类型主要表现为耳鸣5例，眩晕1例，头晕10例；肝功能异常4例，发生率为0.14%（4/2822）；肾功能异常12例，药物不良反应发生率为0.425%（12/2822）。7例为尿素氮升高，尿中红细胞4例，管型尿1例；出现皮疹、皮肤搔痒的患者有6例，不良反应发生率为0216%（6/2822）；消化系统反应55例，不良反应发生率为194%，主要有恶心呕吐、纳差等。出现皮疹、皮肤搔痒及肾功能异常患者中，有5例患者依替米星用量超过每日300mg，提示不良反应可能与大剂量使用有关。
讨论
⑴硫酸依替米星属氨基糖苷类抗生素，通常的不良反应为耳毒性、肾毒性、神经肌肉接头阻滞、过敏反应、肝毒性等。在以往的报道中，依替米星的安全性与同类药物奈替米星相似，听力平衡功能异常较奈替米星少，发生率分别为19%和39%。本研究结果听力平衡异常发生率为0567%；肾功能异常发生率为0425%；肝功能异常发生率为014%。与其它研究相比，听力平衡异常发生率较Ⅲ期临床试验结果（073%）低，肾功能异常和肝功能异常发生率较Ⅲ期临床试验结果高（021%、016%）。⑵本研究有以下局限性。首先，在病例研究中，有可能将表现为用药后腹痛等的病例归类为不良反应（可能是术后腹痛）。第二，尽管本研究在方案设计和结果分析中注意控制了可能的混杂因素，还是有一些混杂因素未能得到控制，如抗高血压药物可能是一个混杂因素，因为这些药物可以用于预防
头痛的发作。硝基咪唑类、喹诺酮类药物也可以引起纳差、恶心等。尽管在本结果分析中严格的将联合使用这类药物的影响排除，但这类因素仍可能是潜在因素。另外，医护人员对药品不良反应的重视程度也有直接影响，如有的对不良反应的描述不详尽，有的对停药或处理后的患者反应无进一步记录等，使之无法评价。⑶在本研究中，抗生素的联合用药比例较高（主要为硝基咪唑类、青霉素类、头孢菌素类和喹诺酮类），达535%（1509/2822），这与使用硫酸依替米星患者病种多有关。结果未出现显著的不良反应，总不良反应发生率为503%，表明合理的联合用药，不仅可提高疗效，也可以使用药安全性得到保障。氨基糖苷类抗生素因其抗菌谱广，抗革兰阴性杆菌（包括铜绿假单胞菌），抗革兰阳性菌（包括耐甲氧西林金葡菌）的抗菌作用及与其它抗生素的协同作用，仍为治疗各类感染必不可少的药物，但由于该类药物的耳毒性及肾毒性限制了该类药物在临床上的广泛使用。虽然与同类药物相比硫酸依替米星疗效明显，不良反应较少，但仍然具有氨基糖苷类的特有的不良反应。因此，合理使用显得十分重要。
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