美罗培南

中文名称：美罗培南

中文别名：(-)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二甲基氨甲酰基)；美诺配南；3-[[5-[(二甲氨基)羰基]-3-吡咯烷基]硫代]-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧代-1-氮杂双环[3,2,0]庚-2-烯-2-羧酸；(-)-(4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-(二甲基氨甲酰基)-3

英文名称：meropenem

英文别名：MEROPENEM, 1 G; MEROPENEM, ANTIBIOTIC FOR CULTURE MEDIA USE ONLY; MeropeneM API; (4R,5S,6S)-3-[[(3S,5S)-5-[(dimethylamino)carbonyl]-3-pyrrolidinyl]thio]-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicycl 0[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid; Meropenem;MEROPENEM (PATENTED); MEROPENAM; MEROPENEM; Meropen; Meronem; MeropeneM Crude; SM 7338; MEROPENEM,USP; Merrem; (1'R,3'S,5'S,4R,5S,6S)-3-(5-DIMETHYLCARBAMOYL-PYRROLIDIN-3-YLSULFANYL)-6-(1-HYDROXY-ETHYL)-4-METHYL-7-OXO-1-AZA-BICYCLO[3.2.0]HEPT-2-ENE-2-CARBOXYLIC ACID; MEROPENEM FOR INJECTION; (4R,5S,6S)-3-{[(3S,5S)-5-(dimethylcarbamoyl)pyrrolidin-3-yl]sulfanyl}-6-[(1R)-1-hydroxyethyl]-4-methyl-7-oxo-1-azabicyclo[3.2.0]hept-2-ene-2-carboxylic acid;

CAS号：96036-03-2

分子式：C17H25N3O5S

分子量：383.46300

精确质量：383.15100

PSA：135.48000

物化性质

密度：1.42 g/cm3

沸点：627.4ºC at 760 mmHg

闪点：333.2ºC

折射率：1.639

安全信息

海关编码：2933990090

危险类别码：R36/37/38

安全说明：26-37/39

危险品标志：Xi

用途

美罗培南为抗感染类药，适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的感染。院内重症感染以及以G-菌为主的混合性感染、多重耐药菌感染、产酶菌感染的首选药物。肺炎包括院内获得性肺炎、尿路感染、妇科感染（如子宫内膜炎和盆腔炎）、皮肤软组织感染、脑膜炎、败血症。

美罗培南为人工合成的广谱碳青霉烯类抗生素，通过抑制细菌细胞壁的合成而产生抗菌作用，美罗培南容易穿透大多数革兰阳性和阴性细菌的细胞壁，而达到其作用靶点青霉素结合蛋白（PBPS）。除金属β-内酰胺酶以外，其对大多数β-内酰胺酶（包括由革兰阳性菌及革兰阴性菌所产生的青霉素酶和头孢菌素酶）的水解作用具有较强的稳定性。美罗培南不宜用于治疗对甲氧西林耐药的葡萄球菌感染，有时对其它碳青霉烯类的耐药菌株亦表现出交叉耐药性。体外试验显示，对一些绿脓杆菌的分离菌株，美罗培南与氨基糖苷类抗生素合用可产生协同作用。

测定方法

方法名称： 美罗培南的测定—高效液相色谱法

应用范围： 本方法采用高效液相色谱法测定美罗培南（C17H25N3O5S·3H2O）的含量。

本方法适用于美罗培南。

方法原理： 供试品制成流动相溶液，进入高效液相色谱仪进行色谱分离，用紫外吸收检测器，于波长220nm处检测美罗培南吸收值，计算出其含量。

试剂： 1. 乙腈

2. 0.3%三乙胺溶液

仪器设备： 1. 仪器

1.1 高效液相色谱仪

1.2 色谱柱

辛烷基硅烷键合硅胶为填充剂，美罗培南峰与美罗培南开环物峰的分离度应符合要求。

1.3 紫外吸收检测器

2. 色谱条件

2.1 流动相：0.3%三乙胺溶液 乙腈 = 100 7，

2.2 检测波长：220nm

2.3 柱温：室温

试样制备：

1. 0.3%三乙胺溶液

取三乙胺3.0mL，加水稀释至900mL，用磷酸溶液（1→10）调节pH值至5.0，加水稀释至1000mL。

2. 称取供试品

精密称取本品适量。

3. 对照品溶液的制备

精密称取美罗培南适量，加流动相溶解并制成每1mL含0.5mg的溶液，摇匀，即得。

4. 供试品溶液的制备

将供试品加流动相溶解后，制成每1mL含0.5mg的溶液，摇匀，即得。

注：“精密称取”系指称取重量应准确至所取重量的千分之一。“精密量取”系指量取体积的准确度应符合国家标准中对该体积移液管的精度要求。

操作步骤： 分别精密吸取上述对照品溶液与供试品溶液各10μL 注入高效液相色谱仪，用紫外吸收检测器，于波长220nm处测定美罗培南的吸收值，计算出其含量。

实验结论

体外试验和临床感染应用中均表明美罗培南对以下大多数微生物有活性：1、革兰阳性需氧菌：肺炎链球菌（不包括青霉素耐药性菌株）、草绿色链球菌。

2、革兰阴性需氧菌：大肠杆菌、流感嗜血杆菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）、肺炎克雷伯菌、绿脓假单胞菌、脑膜炎奈瑟菌。

3、厌氧菌：脆弱拟杆菌、多形拟杆菌、消化链球菌。

美罗培南对以下微生物表现出体外抗菌活性，但是其临床意义尚不清楚：

1、革兰阳性需氧菌：金色葡萄球菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）、表皮葡萄球菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）（注：葡萄球菌中凡对甲氧西林/苯唑西林有耐药性者亦应考虑其对美罗培南有耐药性）。

2、革兰阴性需氧菌：不动杆菌、嗜水气单胞菌、空肠弯曲菌、异型枸橼酸杆菌、弗氏枸橼酸杆菌、阴沟肠杆菌、流感嗜血杆菌（对氨苄青霉素耐药菌株和β-内酰胺酶阴性菌株）、卡他莫拉菌（β-内酰胺酶阳性菌株及β-内酰胺酶阴性菌株）、摩氏摩根菌、奇异变形杆菌、普通变形杆菌、沙门氏菌、粘质沙雷氏杆菌、志贺氏菌属等。

3、厌氧菌：吉氏拟杆菌、卵形拟杆菌、单形拟杆菌、解脲拟杆菌、普通拟杆菌、难辨梭状芽孢杆菌、产气荚膜梭状芽孢杆菌、迟缓真杆菌、梭形杆菌、不解糖卟啉单胞菌、痤疮丙酸杆菌等。

毒理研究

遗传毒性：细菌回复致突变试验，中国仓鼠卵巢细胞HGPMT试验、人淋巴细胞基因培养试验、小鼠微核试验结果均未发现有潜在的致突变作用。

生殖毒性：大鼠给予美罗培南，剂量达1000mg/kg/d，猕猴剂量达360mg/kg/d（以AUC比较，分别相当于人每8小时1克剂量时暴露量的1.8及3.7倍），未见有生殖毒性，也未发现对生育力和与胎儿的损害，但大鼠剂量≥250mg/kg/d（以AUC比较，分别相当于人每8小时1克剂量时暴露量的0.4倍）时，胎仔体重出现轻微异常改变。

药代动力学

健康志愿者5分钟内单次静脉推注美罗培南的血药峰浓度为：500mg剂量组52mg/ml，1g剂量组112mg/ml；静脉输注1g美罗培南2分钟、3分钟、5分钟后，得到的血药峰浓度分别为110、91、94mg/ml；静脉输注500mg美罗培南6小时后，血浆中美罗培南的浓度≤1mg/ml。肾功能正常志愿者间隔3小时给予不同剂量的美罗培南未见蓄积作用。肾功能正常的志愿者静脉注射美罗培南的半衰期t1/2约为一小时。静脉注射美罗培南12小时后，约70%美罗培南以原型从尿中排泄，12小时后尿中几乎不能检出。静脉注射500mg美罗培南，尿中美罗培南的浓度为10mg/ml，并保持5小时以上，健康志愿者每8小时静注500mg美罗培南或6小时静注1g美罗培南，未见美罗培南在血浆和尿液中蓄积。美罗培南能很好地穿透进入包括细菌性脑膜炎患者脑脊液在内的大部分体液和组织中达到有效浓度。

儿童：药代动力学参数与成人相似，2岁以下儿童体内美罗培南的半衰期t1/2约为1.5~2.3小时，药代动力学参数在剂量10~40mg/kg范围内呈良好的线性关系。

肾功能不全患者：美罗培南的血浆清除率与肌酐清除率相关，对肾功能损害患者有必要进行剂量调整。

老年患者：药代动力学研究表明美罗培南血浆清除率随年龄增大、肌酐清除率的降低而降低。

肝病患者：药代动力学研究表明肝病对美罗培南的药代动力学参数没有影响。

适应症

美罗培南适用于成人和儿童由单一或多种对美罗培南敏感的细菌引起的下列感染：

子宫内膜炎发病部位

肺炎（包括院内获得性肺炎）；尿路感染；妇科感染：如子宫内膜炎和盆腔炎等；皮肤软组织感染；脑膜炎；败血症。

经验性治疗，对成人粒细胞减少症伴发热患者，可单独应用本品或联合抗病毒药或抗真菌药使用。

美罗培南单用或与其他它抗微生物制剂联合使用可用于治疗复数菌感染。

对于中性粒细胞减少或原发性、继发性免疫缺陷的婴儿患者，尚无本品的使用经验。

用法用量

用量：

成人：给药剂量和时间间隔应根据感染类型、严重程度及病人的具体情况而定。推荐日剂量如下：

肺炎、尿路感染、妇科感染（如子宫内膜炎）、皮肤或软组织感染，每8小时给药一次，每次500mg，静脉滴注。

院内获得性肺炎、腹膜炎、中性粒细胞减少患者的合并感染、败血症的治疗，每8小时给药一次，每次1g，静脉滴注。

脑膜炎患者，推荐每8小时给药一次，每次2g。

儿童：年龄3个月～12岁的儿童，根据感染类型的严重程度、致病菌敏感性和病人的具体情况，每8小时规定按剂量10~20mg/kg给药，体重超过50kg的儿童，按成人剂量给药。脑膜炎儿童患者的治疗，剂量按每8小时40mg/kg给药。尚无儿童肾功能不全的使用经验。

婴幼儿：年龄3个月以下婴幼儿，本品疗效和耐受性不清楚，因此，年龄在3个月以下的婴幼儿，不推荐使用美罗培南，肝、肾功能异常儿童未使用过美罗培南进行治疗。

肌酐清除率低于51ml/min病人按下面的规定减少剂量。

表1肾功能不全成人的剂量调整

肌酐清除率（ml/min）

剂量（单位剂量500mg、1g、2g）

时间间隔（hr）

26~50

1个单位剂量

每12小时

10~25

1/2个单位剂量

每12小时

10

1/2个单位剂量

每24小时

注射用美罗培南

用法：

美罗培南静脉推注的时间应大于5分钟，静脉滴注时间大于15~30分钟。美罗培南推注时，应使用无菌注射用水配制（每5ml含250mg本品），浓度约50mg/ml。

美罗培南静脉滴注时，可先用注射用水或其它合适的液体配制，再用合适的液体稀释至50~200ml使用。

美罗培南可使用下列输液溶解：0.9%氯化钠溶液、5%或者10%葡萄糖溶液、5%葡萄糖溶液（碳酸氢钠浓度0.02%）、0.9%氯化钠溶液和5%葡萄糖溶液、5%葡萄糖溶液（氯化钠浓度0.225%）、5%葡萄糖溶液（氯化钾浓度0.15%）、25%或10%甘露醇溶液。

美罗培南不应与其它药物混合使用。

注意事项

1、对碳青霉烯类抗生素、青霉素类或其它β-内酰胺类抗生素过敏感染患者慎用。

2、对肝功能不全病人不必要进行剂量调整，应认真监测患者的肝功能。

3、本品不推荐用于耐甲氧西林葡萄球菌引起的感染。

青霉素过敏者要进行皮试

4、在抗生素的使用过程中，可能导致轻微至危及生命的伪膜性结肠炎。对使用美罗培南后引起腹泻或腹痛加剧的病人，应确诊其是否为艰难梭菌引起的伪膜性结肠炎，同时也应认真考虑其它因素。

5、治疗绿脓杆菌等假单胞菌感染时，应常规进行药物敏感试验。

6、美罗培南和具有潜在肾毒性的药物联用时，应注意：本品可通过血液透析清除，若病情需要持续使用本品，建议在血透后根据病情再给予全量，以达到有效的血浆浓度；对腹膜透析的病人，尚无本品的使用经验。

7、美罗培南不应冰冻。使用前摇晃均匀；本品配制后应一次用完。

8、勿让儿童触及药物。

9、本品与齐多夫定、昂丹司琼、多种维生素、多西环素、地西泮、葡萄糖酸钙和阿昔洛韦等药有配伍禁忌。

不良反应

严重不良反应少见，临床试验中可见下列不良反应：

1、过敏反应：主要有皮疹、瘙痒、药热等过敏反应；偶见过敏性休克。

2、消化系统：主要有腹泻、恶心、呕吐、便秘等胃肠道症状。

3、肝脏：偶见肝功异常、胆汁郁积型黄疸等。

4、肾脏：偶见排尿困难和急性肾衰。

5、中枢神经系统：偶见失眠、焦虑、意识模糊、眩晕、神经过敏、感觉异常、幻觉、抑郁、痉挛、意识障碍等中枢神经系统症状。国外有报道，用药后偶可诱发癫痫发作。

6、血液系统：偶见胃肠道出血、鼻出血和腹腔积血等出血症状。

7、注射给药时可致局部疼痛、红肿、硬结，严重者可致血栓性静脉炎。

用药禁忌

对本品过敏者禁用。

妊娠期用药

孕妇不宜应用本品，除非可证实使用该药时对胎儿的影响利大于弊；哺乳期妇女不推荐使用本品，除非证实使用该药对乳儿的影响利大于弊。

儿童用药

3个月以下婴儿使用本品的安全性和有效性尚未确立。

老年患者用药

对肾功能正常或肌酐清除率大于50ml/min的老年人不必调整用量。

药物相互作用

1、丙磺舒和美罗培南合用可竞争性激活肾小管分泌，抑制肾脏排泄，导致美罗培南清除半衰期延长，血药浓度增加，因此不推荐美罗培南和丙磺舒联用。

2、本品与伤寒活疫苗同用，可能会干扰伤寒活疫苗的免疫反应。

3、有报道抗癫痫药与本品合用可使抗癫痫药的血浆浓度降低。

药物过量本品无过量文献报道。在治疗过程中若出现过量，特别对肾功能损害的病人，应停药并对症支持治疗，血液透析能有效将本品清除。