头孢地尼

基本信息

中文名称：头孢地尼

英文名称：cefdinir

英文别名：Omnice;Cefdinir;Cefzon;Novacef;cefdinyl;

CAS号：91832-40-5

分子式：C14H13N5O5S2

分子量：395.41400

结构式：

精确质量：395.03600

PSA：211.75000

LogP：0.73820

物化性质

外观与性状：白色粉末

密度：1.89 g/cm3

熔点：>180°C dec.

折射率：1.861

储存条件：室温

分子结构数据

1、 摩尔折射率：90.94

2、 摩尔体积（cm/mol）：210.2

3、 等张比容（90.2K）：640.0

4、 表面张力（dyne/cm）：85.8

5、 极化率（10-24cm3）：36.05

生产方法

以7-ACA为原料,对7位氨基和2位羧基保护后,再与三苯基磷反应得磷化物,它在碱性条件下与甲醛进行Wittig反应得3位的乙烯基衍生物(I)。用盐酸处理使7位的氨基游离而得化合物(Ⅱ)。在N-三甲基硅基乙酰胺存在下,化合物(Ⅱ)和4-溴乙酰乙酰溴在乙酸乙酯中,于-10℃下反应1h,得酰化产物(Ⅲ),收率88%。化合物(Ⅲ)在二氯甲烷和乙酸中,用亚硝酸钠水溶液在-5℃亚硝化30min,再加入尿素破坏过量的亚硝酸钠,得到定量收率的羟胺化合物(Ⅳ)。化合物(Ⅳ)在N,N-二甲基乙酰胺中,和硫脲于5℃反应1h,环合得到化合物(V)。粗品化合物(V)在苯甲醚中,和三氟乙酸在5℃下反应1h,然后用水重结晶,即得头孢地尼.

用途

本品为口服第三代头孢菌素。

含量

本品为（6R,7R）-7-[[（2-氨基-4-噻唑基）-（肟基）乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸。按无水物计算，含头孢地尼（C14H13N5O5S2）不得少于94.0%。

性状

本品为微黄色至黄色结晶性粉末；有微臭。

本品在0.1mol/L磷酸盐缓冲液[0.1mol/L磷酸氢二钠溶液－0.1mol/L磷酸二氢钾溶液（2；1）]中略溶，在水、乙醇或乙醚中不溶。

比旋度

取本品，精密称定，加上述0.1mol/L磷酸盐缓冲液溶解并定量稀释制成每1ml中约含10mg的溶液，依法测定，比旋度为-58°至-66°。

吸收系数

取本品，精密称定，加上述0.1mol/L磷酸盐缓冲液溶解并定量稀释制成每1ml中约含10μg的溶液，照紫外－可见分光光度法（2010年版药典二部附录ⅣA），在287nm波长处测定吸光度，吸收系数为570～610。

鉴别

（1）在含量测定项下记录的色谱图中，供试品溶液主峰的保留时间应与对照品溶液主峰的保留时间一致。

（2）本品的红外光吸收图谱应与对照的图谱（《药品红外光谱集》1122图）一致。

检查

结晶性

取本品少许，依法检查，应符合规定。

酸度

取本品约0.2g，加水20ml，使成均匀混悬液，依法测定，pH值应为2.5～4.5。

有关物质

取本品约37.5mg，置棕色量瓶中，加上述0.1mol/L磷酸盐缓冲液4ml溶解后，加流动相A稀释制成每1ml中约含1.5mg的溶液，作为供试品溶液；精密量取1ml，置100ml量瓶中，加流动相A稀释至刻度，摇匀，作为对照溶液。照高效液相色谱法测定，用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；流动相A为0.25%四甲基氢氧化铵溶液（用磷酸调节pH值至5.5），每1000ml中加入0.1mol/L乙二胺四醋酸二钠溶液0.4ml;流动相B为0.25%四甲基氢氧化铵溶液（用磷酸调节pH值至5.5）－乙腈－甲醇（500：300：200），每1000ml中加入0.1mol/L乙二胺四醋酸二钠溶液0.4ml。按下表进行线性梯度洗脱，柱温为40℃，检测波长为254nm。取头孢地尼对照品约37.5mg，置25ml量瓶中，加上述0.1mol/L磷酸盐缓冲液4ml溶解后，用流动相A稀释至刻度，摇匀，在水浴中加热不少于30分钟，放冷，得每1ml中约含1.5mg的头孢地尼与其降解杂质的混合溶液（其中相对主峰保留时间0.95与1.1处杂质的量各约2%），取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，头孢地尼峰保留时间约为22分钟，E-异构体峰保留时间约为头孢地尼峰保留时间的1.5倍，头孢地尼峰与其相对保留时间0.95和1.1处杂质峰的分离度均应不小于1.0。取对照溶液20μl注入液相色谱仪，调节检测灵敏度，使主成分色谱峰的峰高约为满量程的20%，精密量取供试品溶液与对照溶液各20μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。供试品溶液色谱图中如有杂质峰，E-异构体峰面积不得大于对照溶液主峰面积的0.5倍（0.5%），单个杂质峰面积不得大于对照溶液主峰面积（1.0%），各杂质峰面积和不得大于对照溶液主峰面积的3倍（3.0%），供试品溶液色谱图中任何小于对照溶液主峰面积0.05倍的峰可忽略不计。

水分

取本品，加甲酰胺与甲醇的混合溶液（2：1）使溶解，照水分测定法（2010年版药典二部附录ⅧM第一法 A）测定，含水分不得过2.0%。

炽灼残渣

取本品1.0g，依法检查，遗留残渣不得过0.2%。

重金属

取炽灼残渣项下遗留的残渣，依法检查，含重金属不得过百万分之十。

含量测定

照高效液相色谱法测定。

色谱条件与系统适用性试验

用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以0.25%四甲基氢氧化铵溶液（用磷酸调节pH值至5.5）－乙腈－甲醇（900：60：40），每1000ml中加入0.1mol/L乙二胺四醋酸二钠溶液0.4ml为流动相；检测波长为254nm。取头孢地尼对照品约20mg，置100ml量瓶中，加上述0.1mol/L磷酸盐缓冲液2ml溶解后，用流动相稀释至刻度，摇匀，在水浴中加热不少于30分钟，放冷，得每1ml中约含0.2mg头孢地尼与其降解杂质的混合溶液（其中相对主峰保留时间0.9与1.2处杂质的量各约为2%），取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图，头孢地尼峰保留时间约为8分钟，E-异构体峰保留时间约为头孢地尼峰保留时间的3.5倍，头孢地尼峰与其相对保留时间0.9和1.2处杂质峰的分离度均应不小于1.2。

测定法

取本品约20mg，精密称定，置100ml棕色量瓶中，加上述0.1mol/L磷酸盐缓冲液2ml溶解后，用流动相稀释至刻度，摇匀，精密量取20μl注入液相色谱仪，记录色谱图；另取头孢地尼对照品适量，同法测定。按外标法以峰面积计算，即得。

药品名称

【通用名称】 头孢地尼分散片

【英文名称】 Cefdinir Dispersible Tablets

【汉语拼音】 Tou Bao Di Ni Fen San Pian

成份

本品主要成份为头孢地尼化学名称：[6R-7R]-7-[[(2-氨基-4-噻唑基)-(肟基)乙酰基]氨基]-3-乙烯基-8-氧-5-硫杂-1-氮杂二环[4.2.0]辛-2-烯-2-羧酸

所属类别

化药及生物制品 >> 抗微生物药 >> 抗细菌药 >> 抗生素类

性状

本品为微黄色至黄色片。

适应症

对头孢地尼敏感的葡萄球菌属、链球菌属、肺炎球菌、消化链球菌、丙酸杆菌、淋病奈瑟氏菌、卡他莫拉菌、大肠埃希菌、克雷伯菌属、奇异变形杆菌、普鲁威登斯菌属、流感嗜血杆菌等菌株所引起的下列感染：

·咽喉炎、扁桃体炎、急性支气管炎、肺炎；

·中耳炎、鼻窦炎；

·肾盂肾炎、膀胱炎、淋菌性尿道炎；

·附件炎、宫内感染、前庭大腺炎；

·乳腺炎、肛门周围脓肿、外伤或手术伤口的继发感染；

·毛囊炎、疖、疖肿、痈、传染性脓疱病、丹毒、蜂窝组织炎、淋巴管炎、甲沟炎、皮下脓肿、粉瘤感染、慢性脓皮症；

·眼睑炎、麦粒肿、睑板腺炎。

规格

100mg

用法用量

用水分散后口服或直接吞服。

成人服用的常规剂量为一次100mg,一日三次。

儿童服用的常规剂量为每日9-18mg/kg，分三次口服。

剂量可以年龄、症状进行适量增减，或遵医嘱。

不良反应

据国外临床试验数据，在使用本品治疗的13,715名患者中，有354例(2.58%)不良反应(包括实验室数据异常)的报告。主要不良反应为消化道症状(110例，0.80%)，如腹泻或腹痛；皮肤症状(31例，0.23%)，如皮疹或瘙痒。主要的实验室数据异常包括谷丙转氨酶(126例，0.92%)和谷草转氨酶(89例，0.65%)升高；嗜酸性粒细胞增多(41例，0.30%)。

1.临床不良反应

注：若出现上述症状，应立即停药并进行适当处理。

2.其它不良反应

1)皮肤科：可能发生史-约综合征(<0.1%)或毒性表皮坏死松解症(<0.1%)。应严密观察患者，若出现发热、头痛、关节痛、皮肤或粘膜出现红斑/水泡、皮肤感觉紧绷/灼烧/疼痛，应立即停药并进行适当处理。

2)过敏反应：可能发生过敏反应，如呼吸困难、红斑、血管性水肿、荨麻疹，发生率<0.1%。应严密观察患者，若出现异常情况，应立即停药并进行适当处理。

3)休克：可能发生休克，发生率<0.1%。应严密观察患者，若出现感觉不适感、口内不适感、喘憋、眩晕、便意、耳鸣或出汗等症状，应立即停药并进行适当处理。

4)血液学：可能发生全血细胞减少症(<0.1%)、粒细胞缺乏症(<0.1%，初期症状为发热、咽喉痛、头痛、不适)、血小板减少症(<0.1%，初期症状为瘀斑、紫癜)或溶血性贫血(<0.1%，初期症状为发热、血红蛋白尿、贫血症状)。应严密观察患者，若出现异常情况，应立即停药并进行适当处理。

5)结肠炎：可能发生严重的结肠炎(<0.1%)，如经血便证实的伪膜性结肠炎。应严密观察患者，若出现腹痛或频繁腹泻等症状，应立即停药并进行适当处理。

6)间质性肺炎或PIE综合征：可能发生经发热、咳嗽、呼吸困难、胸部X光检查异常或嗜酸粒细胞增多证实的间质性肺炎或PIE综合征(<0.1%)。若出现此类症状，应立即停药并进行适当处理，如使用肾上腺皮质激素类药物。

7)肾脏疾病：可能发生严重肾脏疾病(<0.1%)，如急性肾衰竭。应严密观察患者，若出现异常情况，应立即停药并进行适当处理。

8)暴发性肝炎、肝功能异常或黄疸：可能发生严重肝炎(<0.1%)，如伴有明显谷丙转氨酶、谷草转氨酶或碱性磷酸酶升高的暴发性肝炎、肝功能异常(<0.1%)或黄疸(<0.1%)。应严密观察患者，若出现异常情况，应立即停药并进行适当处理。

禁忌

对本品有休克史者禁用，对青霉素或头孢菌素有过敏史者慎用。

注意事项：

据惯例，应在确定微生物对本品的敏感性后，本品的疗程应限于治疗患者所需的最短周期，以防止耐药菌的产生。

建议避免与铁制剂合用。如果合用不能避免，应在服用本品3小时以后再使用铁制剂。

因有出现休克等过敏反应的可能，应详细询问过敏史。

下列患者应慎重使用

–对青霉素类抗生素有过敏史者；

–本人或亲属中有易发生支气管哮喘、皮疹、荨麻疹等过敏症状体质者；

–严重的肾功能障碍者：由于头孢地尼在严重肾功能障碍患者血清中存在时间较长，应根据肾功能障碍的严重程度酌减剂量以及延长给药间隔时间。对于进行血液透析的患者，建议剂量一日1次，一次100mg；

–患有严重基础疾病、不能很好进食或非经口摄取营养者、高龄者、恶液质等患者(因可出现维生素K缺乏，要进行严密临床观察)。

对临床检验值的影响

–除试纸法尿糖试验之外，在用Benedict试剂、Fehling试剂和Clinitest试验法进行尿糖检查时，可出现假阳性，要注意。

–可出现直接血清抗球蛋白试验阳性，要注意。

其它注意事项

–与添加铁的产品(如奶粉或肠营养剂)合用时，可能出现红色粪便。

–可能出现红色尿。

妇女用药

有关妊娠期的用药，其安全性尚未确立。对孕妇或怀疑有妊娠的妇女，用药要权衡利弊，只有在利大于弊的情况下，才能使用。

哺乳期妇女用药应权衡利弊，只有在利大于弊的情况下，才能使用。

儿童用药

对于体重过低的早产儿、新生儿的用药安全性尚未确立。

老年用药

老年患者使用本品时应特别注意以下方面，并根据对患者的临床观察调整剂量和给药间隔：

1.由于身体机能下降，老年患者可能容易出现不良反应。

2.由于维生素K缺乏，老年患者可能会有出血倾向。

药物相互作用

本品与下列药物合用时需慎重。

药物过量：

超剂量使用头孢地尼没有进行研究。在急性、毒性、侵蚀性溃疡的研究中，单一口服5600mg/kg剂量并未产生副作用。而其他β-内酰胺类抗生素，超剂量用药时可表现为以下副作用：恶心、呕吐、腹泻和惊厥。血清透析可以清除人体内的头孢地尼。对超剂量用药引起毒性反应的患者，血液透析是有用的，尤其是肾功能不全患者。

药理毒理

药理作用

·抗菌作用

-对革兰阳性菌和革兰阴性菌有广范围的抗菌谱，特别是对革兰阳性菌中的葡萄球菌属、链球菌属等，比以往的口服头孢菌素有更强的抗菌活性，其作用方式是杀菌性的。

-对多种细菌产生的β-内酰胺酶稳定，对β-内酰胺酶的产生菌也具有优异的抗菌活性。

·作用机制

作用机制为阻止细菌细胞壁的合成，对青霉素结合蛋白(PBP)1(1a，1bs)、2、3的亲和力强，但对不同细菌的活性部位有所差异。

毒理研究

在大鼠和犬等试验动物中对头孢地尼进行的急性和慢性毒性研究表明，头孢地尼可被很好耐受。未发现头孢地尼有致畸性和致突变性。

药代动力学

·血药浓度

–6名健康成人一次空腹口服50、100、200mg(效价)头孢地尼时，约经4小时后可达到血药峰浓度，分别为0.64、1.11和1.74μg/ml，其血浆半衰期为1.6～1.8小时。

–6名健康成人一次空腹和进食后口服100mg(效价)头孢地尼，约经4小时后，可达到血药峰浓度，分别为1.25、0.79μg/ml。进食后给药，其吸收稍有降低。

–肾功能受损患者一次口服100mg(效价)头孢地尼，血浆半衰期延长与肾受损程度成正比。

–6名血液透析患者餐后一次口服100mg(效价)后，本品血浆半衰期延长近11倍。在相同的患者中餐后一次口服100mg(效价)头孢地尼，在血药浓度达峰值时血液透析4小时。进行血液透析者的半衰期缩短，约为不进行血液透析者的1/6，清除率为61%。

·分布：在患者痰液、扁桃体、上颌窦粘膜组织、中耳分泌物、皮肤组织和口腔组织等均有分布，尚不知是否在乳汁中有分布。

·代谢：人体血液、尿及粪便中未发现有抗菌活性的代谢产物。

·排泄：头孢地尼主要经肾脏排泄。

－健康成人(空腹)口服50、100、200mg(效价)时，尿排泄率(0～24小时)约为26%～33%，4～6小时的尿液峰值浓度分别为44.3、81.5和132μg/ml。

－肾功能受损患者一次口服100mg(效价)头孢地尼，排泄缓慢，并与肾受损程度成正比。

本品对革兰阳性、阴性的需氧菌和厌氧菌有广谱抗菌活性，与现有的其他口服头孢类抗生素相比，本品对葡萄球菌、链球菌、消化链球菌、丙酸杆菌的抗菌活性强。一项1433例的临床试验(每次100mg，每天3次)；结果表明，本品对各种感染的有效率为:浅表性化脓性疾病89.2%，外科感染90%，急性呼吸系统感染82.8%，慢性呼吸系统感染63.1%，尿路感染82.8%，妇科感染88.4%，眼科感染94.3%，耳鼻喉科感染75%。对革兰阳性菌的细菌学清除率为91.9%，对革兰阴性菌的细菌学清除率为91.4%。