抗生素

抗生素（antibiotics）是由微生物（包括细菌、真菌、放线菌属）或高等动植物在生活过程中所产生的具有抗病原体或其它活性的一类次级代谢产物，能干扰其他生活细胞发育功能的化学物质。现临床常用的抗生素有转基因工程菌培养液液中提取物以及用化学方法合成或半合成的化合物。20世纪90年代以后，科学家们将抗生素的范围扩大，统称为生物药物素。主要用于治疗各种细菌感染或致病微生物感染类疾病，一般情况下对其宿主不会产生严重的副作用。2011年10月18日，中国卫生部表示，在中国，患者抗生素的使用率达到70%，是欧美国家的两倍，但真正需要使用的不到20%。预防性使用抗生素是典型的滥用抗生素。

抗生素的生产根据其种类的不同有多种方式，如青霉素由微生物发酵法进行生物合成，磺胺、喹诺酮类等，可用化学合成法生产；还有半合成抗生素，是将生物合成法制得的抗生素用化学、生物或生化方法进行分子结构改造而制成的各种衍生物。按照化学结构可以分为：喹诺酮类抗生素、β-内酰胺类抗生素、大环内酯类、氨基糖苷类抗生素等；按照用途可以分为抗细菌抗生素、抗真菌抗生素、抗肿瘤抗生素、抗病毒抗生素、畜用抗生素、农用抗生素及其他微生物药物（如麦角菌产生的具有药理活性的麦角碱类，有收缩子宫的作用）等。

很早以前，人们就发现某些微生物对另外一些微生物的生长繁殖有抑制作用，把这种现象称为抗生。随着科学的发展，人们终于揭示出抗生现象的本质，从某些微生物体内找到了具有抗生作用的物质，并把这种物质称为抗生素，如青霉菌产生的青霉素，灰色链丝菌产生的链霉素都有明显的抗菌作用。所以人们把由某些微生物在生活过程中产生的，对某些其他病原微生物具有抑制或杀灭作用的一类化学物质称为抗生素。由于最初发现的一些抗生素主要对细菌有杀灭作用，所以一度将抗生素称为抗菌素。但是随着抗生素的不断发展，陆续出现了抗病毒、抗衣原体、抗支原体，甚至抗肿瘤的抗生素也纷纷发现并用于临床，显然称为抗菌素就不妥，还是称为抗生素更符合实际了。抗肿瘤（antineoplastic)抗生素的出现，说明微生物产生的化学物质除了原先所说的抑制或杀灭某些病原微生物的作用之外，还具有抑制癌细胞的增殖或代谢的作用，因此现代抗生素的定义应当为：由某些微生物产生的化学物质，能抑制微生物和其他细胞增殖的物质叫做抗生素。

1929年英国细菌学家弗莱明在培养皿中培养细菌时，发现从空气中偶然落在培养基上的青霉菌长出的菌落周围没有细菌生长，他认为是青霉菌产生了某种化学物质，分泌到培养基里抑制了细菌的生长。这种化学物质便是最先发现的抗生素--青霉素。

在第二次世界大战期间弗莱明和另外两位科学家————弗洛里、钱恩经过艰苦的努力，终于把青霉素提取出来制成了制服细菌感染的物资药品。因为在战争期间，防止战伤感染的药品是十分重要的战略物资。所以，美国把青霉素的研制放在同研制原子弹同等重要的地位。1943年，这个消息传到中国，当时还在抗日后方从事科学研究工作的微生物学家朱既明，也从长霉的皮革上分离到了青霉菌，并且用这种青霉菌制造出了青霉素。

1947年，美国微生物学家瓦克斯曼又在放线菌中发现、并且制成了治疗结核病的链霉素。

过去了半个多世纪，科学家已经发现了近万种抗生素。不过它们之中的绝大多数毒性太大，适合作为治疗人类或牲畜传染病的药品还不到百种。后来人们发现，抗生素并不是都能抑制微生物生长，有些是能够抑制寄生虫的，有的能够除草，有的可以用来治疗心血管病，还有的可以抑制人体的免疫反应，可以用在器官移植手术中。在20世纪90年代以后，科学家们把抗生素的范围扩大了，给了一个机关报的名称，叫做生物药物素。

1877年，Pasteur和Joubert首先认识到微生物产品有可能成为治疗药物，他们发表了实验观察，即普通的微生物能抑制尿中炭疽杆菌的生长。

1928年，弗莱明爵士发现了能杀死致命的细菌的青霉菌。青霉素治愈了梅毒和淋病，而且在当时没有任何明显的副作用。

1936年，磺胺的临床应用开创了现代抗微生物化疗的新纪元。

1944年在新泽西大学分离出来第二种抗生素链霉素，它有效治愈了另一种可怕的传染病：结核。

1947年出现氯霉素，它主要针对痢疾、炭疽病菌，治疗轻度感染。

1948年四环素出现，这是最早的广谱抗生素。在当时看来，它能够在还未确诊的情况下有效地使用。今天四环素基本上只被用于家畜饲养。

1956年礼来公司发明了万古霉素，它被称为抗生素的最后武器。因为它对G+细菌细胞壁、细胞膜和RNA有三重杀菌机制，不易诱导细菌对其产生耐药。

1980年代喹诺酮类药物出现。和其他抗菌药不同，它们破坏细菌染色体，不受基因交换耐药性的影响。

1983年转基因工程菌成为抗生素的主要手段。提高的初级样品的纯度。

1992年，这类药物中的一个变体因为造成肝肾功能紊乱被美国取缔，但在发展中国家仍有使用。

重复使用一种抗生素可能会使致病菌产生抗药性。之所以提出杜绝滥用抗生素此乃是原因之一。科学地使用抗生素是有的放矢。通常建议做细菌培养并作药敏试验，根据药敏试验的结果选用极度敏感药物，这样就避免了盲目性，而且也能收到良好的治疗效果。

作用机制

抗生素杀菌作用主要有4种机制：抑制细菌细胞壁的合成、与细胞膜相互作用、干扰蛋白质的合成以及抑制核酸的转录和复制。

作用过程

（1）抑制细胞壁的合成

抑制细胞壁的合成会导致细菌细胞破裂死亡，以这种方式作用的抗菌药物包括青霉素类和头孢菌素类，哺乳动物的细胞没有细胞壁，不受这些药物的影响。细菌的细胞壁主要是肽聚糖，而合成肽链的细胞器为核糖体，核糖体是细菌的唯一细胞器。但是使用频繁会导致细菌的抗药性增强。

这一作用的达成依赖于细菌细胞壁的一种蛋白，通常称为青霉素结合蛋白（PBPs），β内酰胺类抗生素能和这种蛋白结合从而抑制细胞壁的合成，所以PBPs也是这类药物的作用靶点。

（2）与细胞膜相互作用

一些抗菌素与细胞的细胞膜相互作用而影响膜的渗透性，这对细胞具有致命的作用。以这种方式作用的抗生素有多粘菌素和短杆菌素。

（3）干扰蛋白质的合成

干扰蛋白质的合成意味着细胞存活所必需的酶不能被合成。干扰蛋白质合成的抗生素包括福霉素（放线菌素）类、氨基糖苷类、四环素类和氯霉素。

（4）抑制核酸的转录和复制

抑制核酸的转录和复制，可以抑制核酸的功能阻止了细胞分裂和/或所需酶的合成。以这种方式作用的抗生素包括萘啶酸和二氯基吖啶。

直接作用于菌体细胞

抗生素则能选择性地作用于菌体细胞DNA、RNA和蛋白质合成系统的特定环节，干扰细胞的代谢作用，妨碍生命活动或使停止生长，甚至死亡。而不同于无选择性的普通消毒剂或杀菌剂。

具有选择性抗生谱

抗生素的作用具有选择性，不同抗生素对不同病原菌的作用不一样。对某种抗生素敏感的病原菌种类称为该抗生素的抗生谱（抗菌谱）。

有效作用浓度

抗生素是一种生理活性物质。各种抗生素一般都在很低浓度下对病原菌就发生作用，这是抗生素区别于其他化学杀菌剂的又一主要特点。各种抗生素对不同微生物的有效浓度各异，通常以抑制微生物生长的最低浓度作为抗生素的抗菌强度，简称有效浓度。有效浓度越低，表明抗菌作用越强。

抗生素的使用，原则上应根据病原菌种类及病原菌对抗生素对敏感性的结果来选用。

1.预防用药

（1）清洁手术术前应用通常只用一次，通常在麻醉诱导时用。如果手术时间长或出血量大，可在手术中给予第二剂。

2.治疗用药

（1）通过培养、涂片、血清学检查、X线等尽可能明确病原体后开始治疗。如系病毒感染不需要用抗生素。

（2）在培养结果未出来时，可根据症状、体征、血常规生化和影像学结果判断经验性用药，但用抗生素前必须送痰、血或无菌分泌物做培养。

（3）抗生素种类根据病情，轻者口服或肌注，病情较重者可静脉用药，危重患者可联合应用2种抗生素。

（4）抗生素应用一般为3天，如不见好转可改用其他抗生素；如培养阳性，药敏对所用抗生素不敏感者，但临床情况好转可继续用，如培养的细菌对药物敏感，而临床不见改善，可改用其他敏感抗生素。

滥用抗生素会导致肝肾功能损害、菌群失调、抗生素相关性腹泻，以及细菌的耐药性增加、二重感染，甚至是延误病情导致死亡等严重不良反应的发生。

DNA污染

青霉素问世后抗生素成了人类战胜病菌的神奇武器。然而，人们很快发现虽然新的抗生素层出不穷，但是，抗生素奈何不了的耐药菌也越来越多，耐药菌的传播令人担忧。2003年的一项关于幼儿园儿童口腔卫生情况的研究发现，儿童口腔细菌中约有15%是耐药菌，97%的儿童口腔中藏有耐4—6种抗生素的细菌，虽然这些儿童在此前3个月中都没有使用过抗生素。

从某种意义上说，现代医学正在为它的成功付出代价。抗生素的普遍使用有力的抑制了普通细菌，客观上减少了微生物世界的竞争，因而促进了耐药性细菌的增长。

细菌耐药基因的种类和数量增长速度之快，是无法用生物的随机突变来解释的。细菌不仅在同种内，而且在不同的物种之间交换基因，甚至能够从已经死亡的同类散落的DNA中获得基因。事实上，这些年来，每一种已知的致病菌都已或多或少的获得了耐药基因。研究人员对一株耐万古霉素肠球菌的分析表明，它的基因组中，超过四分之一的基因，包括所有耐抗生素基因，都是外来的。耐多种抗生素的鲍氏不动杆菌也是在与其他菌种交换基因中获得了大部分耐药基因。

研究人员正在梳理链霉菌之类土壤微生物的DNA，他们对近500个链霉菌品系的每一个菌种都检测了对多种抗生素的耐药性。结果，平均每种链霉菌能够耐受七八种抗生素，有许多能够耐受十四五种。对于试验中用到的21种抗生素，包括泰利霉素和利奈唑胺这两种全新的合成抗生素，研究人员在链霉菌中都发现了耐药基因。研究发现，这些耐药基因与致病菌中耐药基因有着细微的差异。有证据表明，耐药基因在从土壤到危重病人的旅途中，经过了许多次转移。

世界卫生组织呼吁，为防止滥用抗生素而导致细菌产生抗药性，欧盟决定从2006年1月起，全面禁止将抗生素作为生出生长促进剂。

据美国胸内科医师学会的《Chest》杂志消息，一项由加拿大马尼托巴大学和蒙特利尔的McGill大学共同进行的研究揭示，在一岁内的婴儿应用抗生素可能明显的增加其在7岁前罹患哮喘的风险。

该研究的结论是，在1岁内曾接受抗生素治疗非呼吸道感染的小孩在其7岁时罹患哮喘的风险是在1岁内未曾接受过抗生素治疗的小孩的2倍。接受治疗的次数越多，其罹患哮喘的风险越大。

细菌抗药性

细菌对抗生素（包括抗菌药物）的抗药性主要有5种机制

1.使抗生素分解或失去活性：

细菌产生一种或多种水解酶或钝化酶来水解或修饰进入细菌内的抗生素使之失去生物活性。

如：细菌产生的β-内酰胺酶能使含β-内酰胺环的抗生素分解；细菌产生的钝化酶（磷酸转移酶、核酸转移酶、乙酰转移酶）使氨基糖苷类抗生素失去抗菌活性。

2.使抗菌药物作用的靶点发生改变：

由于细菌自身发生突变或细菌产生某种酶的修饰使抗生素的作用靶点（如核酸或核蛋白）的结构发生变化，使抗菌药物无法发挥作用。

如：耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌是通过对青霉素的蛋白结合部位进行修饰，使细菌对药物不敏感所致。

3.细胞特性的改变：

细菌细胞膜渗透性的改变或其它特性的改变使抗菌药物无法进入细胞内。

4.细菌产生药泵将进入细胞的抗生素泵出细胞：

细菌产生的一种主动运输方式，将进入细胞内的药物泵出至胞外。

5.改变代谢途径：

如磺胺药与对氨基苯甲苯酸（PABA），竞争二氢喋酸合成酶而产生抑菌作用。再如，金黄色葡萄球菌多次接触磺胺药后，其自身的PABA产量增加，

可达原敏感菌产量的20-100倍，后者与磺胺药竞争二氢喋酸合成酶，使磺胺药的作用下降甚至消失。

超级细菌

上世纪40年代，青霉素开始被广泛为抗生素，此后，细菌就开始对抗生素产生抗药性，这也迫使医学研究者研发出许多新的抗生素。但是抗生素的滥用和误用，也导致了许多药物无法治疗的“超级感染”，如抗药性金黄葡萄球菌感染等。

医学研究者指出，每年在全世界大约有50%的抗生素被滥用，而中国这一比例甚至接80%。在中国，印度和巴基斯坦等国，抗生素通常不需要处方就可以轻易买到，这在一定程度上导致了普通民众滥用、误用抗生素。而当地的医生在治疗病人时就不得不使用药效更强的抗生素，这再度导致了病菌产生更强的抗药性。正是由于药物的滥用，使病菌迅速适应了抗生素的环境，各种超级病菌相继诞生。过去一个病人用几十单位的青霉素就能活命，而相同病情，几百万单位的青霉素也没有效果。由于耐药菌引起的感染，抗生素无法控制，最终导致病人死亡。

人们致力寻求一种战胜超级病菌的新药物，但一直没有奏效。不仅如此，随着全世界对抗生素滥用逐渐达成共识，抗生素的地位和作用受到怀疑的同时，也遭到了严格的管理。在病菌蔓延的同时，抗生素的研究和发展却渐渐停滞下来。失去抗生素这个曾经有力的武器，人们开始从过去简陋的治病方式重新寻找对抗疾病灵感。找到一种健康和自然的疗法，用人类自身免疫来抵御超级病菌的进攻，成为许多人对疾病的新共识。

人体危害

主要不良反应是抑制骨髓造血机能。症状有二：一为可逆的各类血细胞减少，其中粒细胞首先下降，这一反应与剂量和疗程有关。一旦发现，应及时停药，可以恢复；二是不可逆的再生障碍性贫血，虽然少见，但死亡率高。此反应属于变态反应与剂量疗程无直接关系。可能与氯霉素抑制骨髓造血细胞内线粒体中的与细菌相同的70S核蛋白体有关。为了防止造血系统的毒性反应，应避免滥用，应用时应勤查血象，氯霉素也可产生胃肠道反应和二重感染。此外，少数患者可出现皮疹及血管神经性水肿等过敏反应，但都比较轻微。新生儿与早产儿剂量过大可发生循环衰竭（灰婴综合征），这是由于他们的肝发育不全，排泄能力差，使氯霉素的代谢、解毒过程受限。

我们使用抗生素，必须了解各种抗生素相应的抗菌谱和药学特点，医师应根据其临床适应证正确选用抗生素。应用广谱抗生素或多个抗生素联合应用时，应注意抗生素相关腹泻和真菌感染，需密切追查痰、尿、便内是否出现菌丝。必要时应加用口服抗真菌药。严格掌握广谱抗生素应用的剂量和时间，剂量不宜过大，除败血症和颅内感染，一般用药7～10天，尽早改用窄谱的抗生素，以免继发真菌感染。

（说明：上述内容仅作为介绍，药物使用必须经正规医院在医生指导下进行。）

现今社会医院各科室众多，药品品种繁多，但抗生素类药品却应用在各个科室，各种病症，在中国已连续多年销售总额排名第一，占全国药品销售额的近三分之一，可见其在医药领域的重要性，全国5000多个生产企业中，有1000多家生产各种抗生素，产品竞争异常。抗生素是微生物的代谢产物，是由真菌、细菌或其他生物在繁殖过程中所产生的一类具有杀灭或抑制微生物成长的物质。自第一代抗生素出现以来，抗生素种类已达到近千种之多，临床常用的也有几百种。

近几年来，抗感染药物中以大环内酯类以其免皮试，副作用小而赢得患者的青睐，它的销售总额晕明显上升姿态，当然也与其开发新药的速度密不可分；而四环素类药物由于毒副作用较大，所以其份额逐渐在减少。其他类抗生素相对保持稳定，领头的仍为头孢类抗生素，约占有近半份额。当前，全球范围内的抗生素增长空间有限，另外，新产品不断出现，今后市场竞争将日趋激烈。在各个国家逐步改善医疗卫生条件下，致病菌将也得到控制，也使抗生素使用量逐步减少。另一方面，人类经过长期使用抗生素，也认识到滥用抗生素的严重后果，所以对使用抗生素更趋谨慎。只要有细菌的存在，就会有抗生素的存在，人类与细菌的战斗是一场持久战，随着各种病症和各类抗生素新药的不断出现，抗感染类药物的市场将发生巨大的变化，而临床用的新型抗感染类药将成为市场上的新焦点，故研究新型抗感染类药物具有广阔的市场前景。