角膜色膜环

病因

胆汁性肝硬化分原发性胆汁性肝硬化(PrimaryBiliaryCirrhosis,PBC)和继发性胆汁性肝硬化(SecondaryBiliaryCirrhosis)。后者由肝外胆管长期梗阻引起。一般认为PBC是一种自身免疫性疾病，淋巴细胞被激活后，攻击中、小胆管，导致炎症反应。组织学上，颇似宿主对移植物的排斥反应。与肝脏同种移植的排斥反应有许多相似之处。临床上，病情缓解与恶化交替出现，常伴有其他自身免疫性疾病，如干燥综合征，系统性红斑狼疮，类风湿性关节炎及慢性淋巴细胞性甲状腺炎等。体液免疫显著异常，抗线粒抗体阳性率达90%～100%，80%患者其滴度大于1:80，有人在研究PBC时，甚至把抗线粒体抗体阳性作为病例纳入标准。部分患者尚有抗核抗体、类风湿因子、甲状腺抗体等，这些抗体与相应抗原可形成大的免疫复合物，通过补体系统引起免疫损伤。

病理

肝脏肿大，呈淡绿色，表面平滑或呈现出细颗粒状，质地坚硬。组织损伤，大致呈如下过程：有淋巴细胞，浆细胞浸润，IgM及免疫复合物沉积，是肉芽肿的成因。胆汁返流、胆管损伤及胆管周围炎症，导致胆管破坏与小胆管增生，汇管区周围炎症及瘢痕形成合分隔形成，周边区淤胆及铜、铁沉积，进一步损伤肝细胞，纤维变伸展，最终导致肝硬化。依据PBC的发生发展过程，将PBC的病理变化分为4期。

第一期，胆小管炎期，其特征为肝小叶间胆管或中隔胆管的慢性非脓性炎症，胆小管管腔、管壁及其周围有炎性细胞浸润。主要为淋巴细胞、浆细胞。汇管区因炎性细胞浸润而扩大，并有肉芽肿变，但肝细胞及界板正常。

第二期，胆小管增生期，胆小管由于慢性炎症的进行性破坏，代之以纤维组织，多数汇管区难以发现小叶间胆管，但有不典型小胆管增生，此期仍可见肉芽肿。肝小叶周围毛细胆管极度扩张，含浓缩胆栓，毛细胆管破裂，形成胆糊，其周围肝细胞肿胀，胞浆疏松呈透亮网状，即羽毛样变性。

第三期，瘢痕形成期，汇管区胶原含量增多而炎细胞及胆管减少，偶见淋巴滤泡伴生发中心，中等大小汇管区纤维化最著，肉芽肿不常见，纤维分隔自汇管区向另一汇管区伸展，或向肝小叶延伸，由于碎屑样坏死的并存以及淤胆，铁、铜的沉积，引起肝细胞损伤，以致界板模糊不清。

第四期，肝硬化期，汇管区纤维隔互相扩展和连接，分割肝小叶形成假小叶，可见再生结节，一般为小结节性肝硬化，也可呈不完全分隔性，假小叶中央有坏死。

临床表现

90%发生于女性，特别多见于40～60岁的妇女，男：女为1:8。有报道妊娠时发病者约占10%，该病起病隐袭，发病缓慢。

1、早期症状仅有轻度疲乏和间歇发生的瘙痒，1/2有肝肿大，1/4有脾肿大，血清碱性磷酸酶及gamma;-GT升高常是唯一的阳性发现，日轻夜重的瘙痒作为首发症状达47%。1/4患者先有疲乏感，且可引起忧郁症，之后出现瘙痒。黄疸作为首发表现者占13%，此类患者常有肝脾肿大，可有黄疣，角膜色膜环，肝掌，蜘蛛痣，抓痕部位有蝶形皮肤色素斑，皮肤变粗、变厚，可能与抓伤和维生素A缺乏有关。

2、无黄疸期少数患者血清胆固醇可高达8g/L，掌、跖、胸背皮肤有结节状黄疣，也有沿膝、肘、臀肌腱、神经鞘分布者，杵状指，长骨骨膜炎可伴有疼痛与压痛。

3、黄疸期临床黄疸的出现标志着黄疸期的开始，黄时常伴有骨质疏松、骨软化、椎体压缩，甚至发生肋骨及长骨骨折，这些与维生素D代谢障碍有关。

4、终末期血清胆红素直线上升，肝脾明显肿大，瘙痒，疲乏感加重。慢性肝病征象日趋加重，伴食管胃底静脉曲张破裂出血及腹水的患者增多。由于铜的沉积，少数可见角膜色素环。由于肠腔内缺乏胆盐，脂肪的乳化和吸收不良，可发生脂肪泻，此时维生素A、D、K吸收不良，可产生夜盲、皮肤角化、骨骼变化及凝血机制障碍。胆管造影示大胆管正常，小胆管扭曲。最后为肝功能衰竭，曲张静脉破裂、肝性脑病、腹水、水肿伴深度黄疸，往往是终末期表现。

伴随疾病及其相关表现，2/3有结缔组织病，自身免疫性甲状腺炎也常见，还可伴硬皮病，钙质沉着，雷诺氏现象，75%有干性角膜结膜炎，35%有无症状性菌尿、肥大性骨关节病，1/3有色素性胆结石，另外还可有膜型肾小球肾炎及肾小管性酸中毒。

辅助检查

1、实验室检查

(1)血胆红素增高以直接胆红素为主，尿胆红素阳性，由于胆红素从胆汁中排出减少，粪胆原及尿胆原均减少。

(2)血清碱性磷酸酶增高碱性磷酸酶的来源是胆小管上皮，PBC可在临床症状出现之前即有碱性磷酸酶的明显增高。

(3)血脂增高特别是磷脂和胆固醇增高最明显，甘油三酯可正常或中度增高。

(4)肝功能检查血清胆酸浓度增加，凝血酶原时间延长，早期注入维生素K后可恢复正常，晚期肝功能衰竭时则不能矫正。血清白蛋白在疾病早、中期正常，晚期则减少;球蛋白增加，主要为alpha;2、beta;及gamma;球蛋白增高。

(5)免疫学检查抗线粒体抗体的阳性率可达90%～100%，可作为诊断的重要参考。此抗体在慢性活动性肝炎的阳性率为10%～25%，少数隐匿性肝硬化、系统性红斑狼疮及类风湿性关节炎也可阳性。1/3患者有抗胆管细胞抗体，少数有抗平滑肌抗体和抗核抗体，1/2类风湿因子阳性。血清IgM可增高。抗线粒体抗体、碱性磷酸酶、IgM三者并存对PBC有确诊意义。

2、胆道造影。可用静脉法、经皮经肝胆管造影或内镜逆行胆管造影法，以除外肝外胆道梗阻。

3、肝穿刺活检。活体病理检查，有确诊价值，但如胆汁淤积严重，或有出血倾向应慎重考虑，必要时行剖腹探查并活检。

诊断依据：

1、中年以上妇女，皮肤明显瘙痒、肝大、黄瘤;

2、血清总胆固醇明显增高，血清胆红素轻、中度升高，碱性磷酸酶增高，胆酸浓度增加;

3、IgM升高，抗线粒体抗体阳性且滴度高。如能穿刺取得组织学证据，则更有助于确诊。

胆汁性肝硬化的鉴别诊断包括梗阻性黄疸，如总胆管结石、总胆管瘤、胰头及胆管狭窄等，主要鉴别方法为胆道造影。应与下列疾病鉴别：

1、慢性活动性肝炎凡抗线粒体抗体阳性，伴有胆淤及组织学上有胆管异常者，应首先除外慢活肝，中国慢活肝胆淤型较PBC多见，短期皮质激素治疗的效果观察有助于区别这两种病。

2、硬化性胆管炎此病少见，主要累及大胆管，上述免疫标志物阴性，且多有细菌感染性发热，胆管系统造影可帮助鉴别。

3、药物引起的黄疸如氯丙嗪、甲基睾丸酮、磺胺、砷制剂等。多由个体过敏引起，有服药史，在服药后数周之内发病，黄疸可持续数年，常伴血嗜酸细胞增高，肝活检没有典型的PBC组织学表现。

肝硬化往往因并发症而死亡，上消化道出血为肝硬化最常见的并发症，而肝性脑病是肝硬化最常见的死亡原因。因此，肝硬化的治疗和预防原则是：合理膳食、平衡营养、改善肝功能、抗肝纤维化治疗、积极预防并发症。