癌细胞逆行播散

(一)发病原因

大肠癌的发生是结肠粘膜上皮受遗传和环境多种因素作用导致多基因改变的结果。许多大肠癌流行病学的研究表明，大肠癌可能的病因是社会经济的发展、生活方式的改变，尤其是膳食结构的改变密切相关，与环境、遗传等其他因素也存在相关性。

1.饮食因素

流行病学的研究表明，在肿瘤发病中饮食因素是一种极为重要的因素，因为有70%～90%的肿瘤发病与环境因素和生活方式有关，而其中40%～60%的环境因素在一定程度上与饮食、营养有关。

(1)高脂肪饮食：世界范围内的调查发现，在大肠癌高发的北美、西欧、澳大利亚等国家，人们每天进食的脂肪量在120g以上。在大肠癌发病率居中的波兰、西班牙、南斯拉夫等国家，每人每天消费的脂肪在60～120g。而在大肠癌低发的哥伦比亚、斯里兰卡、泰国等地每人每天的脂肪消费量只有20～60g。高、低发区大肠癌的发病率相差可达6倍以上。中、低发区则可相差3倍左右。大肠癌高发的美国人饮食中脂肪含量占总热量的41.8%，且以饱和脂肪为主。而大肠癌低发的日本人(大肠癌的发病率较美国低1倍左右)，其饮食中脂肪占总热量的12.2%，并以不饱和脂肪为主。我国上海市大肠癌发病率时间趋势与膳食结构的相关分析，同样也说明结肠癌发病率变化与膳食结构改变的密切相关性。如调查显示，上海市居民80年代一些主要食品人均消耗量比50年代明显增加，其中猪肉增加了3倍，禽蛋2.2倍，新鲜蔬菜1.6倍。1992年上海市区每人每天消费脂肪86.4g，在热能来源中占31.2%;郊区则分别为58.7g与22.4%。同时期上海市区男性大肠癌年龄标化发病率为21.5/10万，与国际上相当于大肠癌中发区的西班牙、波兰同时期的发病率相似。

一些动物实验研究也证实，高脂肪摄入可增加患大肠癌的危险性。Reddy等用二甲肼(DMH)诱发大鼠大肠肿瘤，在含5%脂肪的饮食组诱发率为17%～36%，在含20%脂肪的饮食组为64%～67%，两组有显著性差异。结果提示给动物高脂肪饮食，可以增加大肠肿瘤的发病率，使肿瘤出现得更早，增加肿瘤的恶性程度和转移率，使肿瘤动物存活时间显著缩短。

高脂肪饮食之所以会增加大肠癌的发病率，其可能的机制是：

①脂肪饮食可能系通过改变大便中胆酸浓度的作用而引致大肠癌的发生。

②高脂肪及部分糖类能增加肠道细菌酶(如葡萄糖醛酸酶、鸟氨酸脱羟酶、硝基还原酶、偶氮氧化酶、脂氧酶、环氧酶)的活性，促进致癌物、促癌物的产生。

③高脂肪饮食者常摄入较多的肉类，而肉类在油煎或焙烤过程中可产生致癌的杂环胺，可能导致大肠癌的发生。

(2)低纤维素饮食：食物纤维(dietaryfibre)是指植物性食物中不能被人的消化酶所水解的植物多糖类和木质素。Higginson曾注意到非洲结肠癌罕见是与大量食用粗粮和很少便秘有关。LaVecchia等1988年报道多吃新鲜蔬菜对大肠癌的发生具有保护作用(RR=0.5)。国内浙江医科大学的杨工等在一项对照研究中也发现，摄入新鲜蔬菜(尤其是十字花科蔬菜)、新鲜水果与结、直肠癌的发病危险性呈显著负相关，且剂量一反应关系非常显著(P0.01)。分析营养素与结、直肠癌的关系发现膳食纤维起着重要的保护性作用;而饱和脂肪酸、单不饱和脂肪酸的摄入量与结肠癌发病危险性呈正相关性(趋势检验P0.01)，但与直肠癌无显著相关性。

高纤维素饮食之所以能降低大肠癌的发生，可能的机制在于：

①膳食纤维能增加粪便体积、稀释致癌物，又可使肠道通过时间缩短，减少结肠黏膜与粪便致癌物的接触，从而减少患结肠癌的风险。

②通过抑制重吸收、稀释及吸附、螯合作用，降低肠道的脱氧胆汁酸浓度，影响肠道脂质代谢。

③改变肠道菌群，影响肠黏膜结构和功能，并影响黏膜上皮细胞的生长速率，调解肠道酸碱度(通常大肠癌低发地区粪便的pH值要比高发地区低)。

④通过黏蛋白加强黏膜屏障作用，减少肠内有毒物质对肠上皮的侵害。

(3)亚硝胺类化合物：亚硝胺类化合物中不少为强致癌物质，在动物实验中几乎可诱发各种器官的肿瘤。一般小剂量的亚硝胺，如长期接触就可致癌。亚硝胺类化合物广泛存在于食品添加剂以及用亚硝酸盐处理过的肉、鱼、菜等腌制食品中(如咸肉、火腿、咸鱼等)。动物实验已证实亚硝胺类化合物在肠道细菌作用下转化成的肼类物质可引起大肠癌。国内杨工等研究发现腌制食品的正相关作用是一类独立的结、直肠癌危险因素。每周摄取3次以上腌制食品者发生结肠癌的超额危险是不足1次者的2.2倍(P0.01)，直肠癌为2.3倍(P0.01)，左半结肠癌为2.1倍，右半结肠癌为1.8倍。

(4)维生素：病例对照研究表明，胡萝卜素、维生素B2、维生素C、维生素E均与降低结、直肠癌发病的相对危险度有关，统计学检验均达到显著水平，并呈剂量反应关系。如Chiu等2003年报道维生素C、胡萝卜素、维生素E的高摄入量与降低患结肠癌的危险性有关。McCullough等2003年报道了对60866名男性和66883名女性参与者所作的随访观察结果，提示维生素D能降低男性大肠癌的发病危险(RR=0.71，95%CI=0.51，0.98)，钙在大肠癌的发生中具有保护作用(RR=0.87，95%CI=0.67，1.12)。

(5)油煎炸食品：食物烤(炸)焦的部分(尤其是肉类食品)中含有能作用于结肠的致癌剂杂环胺，可能导致大肠癌的发生。杨工等报道的病例对照研究结果提示，油炸食品的致癌作用也是一种独立的危险因素。每周摄取3次以上油炸食品者发生结肠癌的超额危险是不足1次者的2.3倍(P0.01)，直肠癌为2.6倍(P0.01)，左半结肠癌为2.6倍，右半结肠癌为1.9倍。

(6)葱蒜类：葱蒜类食品对肿瘤的保护作用已受到广泛的重视，并在实验中多次证实了该类食物对肿瘤的生长抑制作用。大蒜油能明显减少用二甲基胆蒽引起的大肠黏膜细胞损伤，并能使小鼠大肠癌诱发率降低75%。国内杨工等报道，高摄人蒜类食品者结肠癌的发病危险是低摄入组的74%(P0.05)，但与直肠癌的相关性不肯定(OR=0.81，P0.05)。

(7)微量元素和矿物质：

①硒：硒是人体中的微量元素，为一种强抗氧化剂，它的一个最重要的生物作用是抑制过氧化反应，而过氧化反应可促使致癌原附于脱氧核糖核酸。几项大规模研究已发现，多种癌症的死亡率(包括结、直肠癌)与当地膳食中的硒摄入量呈负相关。但硒等无机元素对人类肿瘤病因学的影响可能受到其他食物成分的作用(或存在交互作用，或存在混杂、偏倚等)，因此也有人认为这些因素可能仅仅是一些伴随因素，而并不直接影响人群大肠癌的发生风险。

②钙：动物实验表明，钙能改善脱氧胆酸对肠道上皮的毒性作用。有学者认为肠道中胆汁酸与游离脂肪酸的浓度增加可以促进结、直肠癌的发生，而钙可以与之结合形成不溶性的皂化物，使得它们对肠道上皮的刺激与毒性作用减轻。很多流行病学研究也提示，高钙摄入对防止大肠癌的发生起保护作用。杨工等1994年的一项营养流行病学研究结果表明膳食钙对结、直肠癌的保护作用不但与摄入量有关，还与钙的食物来源密切相关。其中动物性膳食钙与降低结、直肠癌的发生风险有关，而植物性膳食钙则与此不相关。推测不同食物来源的钙离子与食物中一些有机成分的结合状态可能不同，并可以导致不同食物来源钙的作用差异。

③其他无机元素：有研究表明，钾、铁、磷与结、直肠癌的发病风险呈负相关性，锌、镁、铜可能影响致癌物的代谢或降解某些酶类，与抑制癌症发生有关。但还缺乏更多的证据支持。也有作者认为这些无机元素可能与一些植物性饮食因素(如膳食纤维、维生素C等)存在混杂作用，或仅仅是一些伴随因素。因此对这些无机元素在大肠癌发病中的影响还需要进行更为深入的研究。

2.职业因素

虽然一般认为，大肠癌并不是一种职业病，但职业因素和大肠癌发病的关系仍需要引起我们的重视。如Donham等1980报道，大肠癌患者中生产石棉绝缘材料的工人较常见，并且动物实验也证实，吞食的石棉纤维能够穿透肠黏膜。此外，在金属工业、棉纱或纺织工业和皮革制造业等行业中，大肠癌的标化死亡率和死亡率也较高。国内高玉堂1990年通过对上海市职业与肿瘤发病率关系的研究后指出，各类专业、技术人员的结肠癌标化发病率比(SIR)显著增高(男性=135，P0.01;女性=147，P0.01)。女性商业工作人员的结肠癌SIR=132，P0.05。男性生产工人、运输工人等的结肠癌SIR=90，P0.05。

3.体力活动

除了职业暴露以及与职业相关的。

肿瘤浸润及转移症

局部扩展是大肠癌最常见的浸润形式，癌瘤侵及周围组织常引起相应的病征，如直肠癌侵及骶神经丛致下腹及腰骶部持续疼痛，肛门失禁等。由于癌细胞的种植脱落，直肠指检可在膀胱直肠窝或子宫直肠窝内扪及块物，播散广泛者可出现腹水。早期癌瘤亦可沿肠壁神经周围的淋巴间隙扩散，以后则由淋巴管转移到淋巴结。当癌细胞转移到腹主动脉旁淋巴结进入乳糜池后，可通过胸导管而发生左锁骨上淋巴结转移，引起该处淋巴结肿大。尚有少数患者由于上行淋巴管为癌栓所堵塞而使癌细胞逆行播散，在会阴部出现无数弥漫性小结节，女性患者，肿瘤可转移至两侧卵巢而引起Kruken-berg氏病。晚期大肠癌亦可经血行转移到肝、肺、骨等处。

检查

1.粪便隐血试验粪便隐血试验是大肠癌早期发现的手段之一

2.癌胚抗原(CEA)检查CEA不具有特异性诊断价值，既有假阳性又有假阴性。

3.细胞与组织学诊断病理学诊断是用以明确诊断以及拟订治疗方案所必需的依据，包括脱落细胞学检查和活检组织标本病理检查。

4.遗传学检查近10余年来分子遗传学揭示了许多与肿瘤发生有关的基因，人们越来越对分子遗传学与肿瘤的发生有了更多的关注和了解。

5.直肠粘液T抗原试验又称半乳糖氧化酶试验，是检测大肠癌及癌前病变特异标记物的简便方法，只要将直肠指套上沾液涂抹在特制的纸膜或玻片上，经半乳糖氧化酶反应及雪夫氏试剂显色，便可判断患者肠粘膜是否有T抗原表达。

一.右半结肠癌

突出症状为腹块、腹痛、贫血。部分可出现粘液或粘液血便，便频、腹胀、肠梗阻等症，但远较左半结肠少见。右半结肠肠腔宽大，原发癌待发现时常已增大甚大，以溃疡肿块多见，许多患者可于右腹部扪及肿块，除非癌肿直接累及回盲瓣，一般较少出现肠梗阻。由于大便在右半结肠内仍呈半流体稀糊状，因此由大便在右半结肠内仍呈半流体稀糊状，因此由大便摩擦癌灶而引起的出血就较少，多数出血是因癌肿坏死溃疡所致，因血液与粪液均匀混合而不易察觉可致长期慢性失血，患者往往因贫血而就医。腹痛亦多见，常为隐痛，多由肿块侵及肠壁所致。癌肿溃疡继发感染可致局部压痛和全身毒血症等。

二.左半结肠癌

突出症状为大便习性改变、粘液血便或血便、肠梗阻等。左半结肠腔狭小，原发癌多呈环状浸润生长，易致肠腔缩窄，故便秘多见。随后因缩窄上端肠腔积液增多，肠蠕动亢进，故在便秘后又可出现腹泻，常两者交替出现。由于大便进入左半结肠渐由糊状变成团状，因而由大便摩擦病灶引起的肉眼便血多见，患者常就医较早，因长期慢性失血所致贫血就不如右半结肠突出。癌肿向肠壁四周浸润致肠腔狭窄引起的肠梗阻多为慢性不完全性，患者常有较长期的大便不畅，阵发性腹痛等。由于梗阻部位较低，呕吐多不明显。

三.直肠癌

突出的症状为便血、排便习惯改变及因晚期癌肿浸润引起的伴发病征。原位癌部位较低，粪块较硬，癌肿易受粪块摩擦而易引起出血，多为鲜红或暗红色，与成形粪便不混或附于粪柱表面而误诊痔出血。因病灶刺激和肿块溃疡的继发性感染，不断引起排便反射，易被误诊为菌痢或肠炎。癌肿环状生长导致肠腔缩窄，早期表现为粪柱变形变细，晚期表现为不全梗阻症。

四.肿瘤浸润及转移症

局部扩展是大肠癌最常见的浸润形式，癌瘤侵及周围组织常引起相应的病征，如直肠癌侵及骶神经丛致下腹及腰骶部持续疼痛，肛门失禁等。由于癌细胞的种植脱落，直肠指检可在膀胱直肠窝或子宫直肠窝内扪及块物，播散广泛者可出现腹水。早期癌瘤亦可沿肠壁神经周围的淋巴间隙扩散，以后则由淋巴管转移到淋巴结。当癌细胞转移到腹主动脉旁淋巴结进入乳糜池后，可通过胸导管而发生左锁骨上淋巴结转移，引起该处淋巴结肿大。尚有少数患者由于上行淋巴管为癌栓所堵塞而使癌细胞逆行播散，在会阴部出现无数弥漫性小结节，女性患者，肿瘤可转移至两侧卵巢而引起Kruken-berg氏病。晚期大肠癌亦可经血行转移到肝、肺、骨等处。

检查

1.粪便隐血试验粪便隐血试验是大肠癌早期发现的手段之一。

2.癌胚抗原(CEA)检查CEA不具有特异性诊断价值，既有假阳性又有假阴性。

3.细胞与组织学诊断病理学诊断是用以明确诊断以及拟订治疗方案所必需的依据，包括脱落细胞学检查和活检组织标本病理检查。

4.遗传学检查近10余年来分子遗传学揭示了许多与肿瘤发生有关的基因，人们越来越对分子遗传学与肿瘤的发生有了更多的关注和了解。

5.直肠粘液T抗原试验又称半乳糖氧化酶试验，是检测大肠癌及癌前病变特异标记物的简便方法，只要将直肠指套上沾液涂抹在特制的纸膜或玻片上，经半乳糖氧化酶反应及雪夫氏试剂显色，便可判断患者肠粘膜是否有T抗原表达。

1.一级预防

(1)调整饮食习惯和生活方式：由于高蛋白、高脂肪、缺乏维生素A及低纤维素，饮食习惯和生活方式与结肠癌的发生有重要的关系。因此，在饮食习惯和生活方式方面应该提倡增加以高纤维的水果香蕉、绿叶蔬菜(洋白菜、青菜、土豆、红薯等)、谷类(如玉米)粗制的碳水化合物比例，减少脂肪及动物蛋白(如牛肉)及精制碳水化物的比例，增加大便量和肠道排泄速度，这样，一方面可减少肠内中性固醇及胆酸浓度，也就降低了肠内细菌的降解的致癌物质或协同致癌物质，另一方面，因大便量增加，加快了排泄速度，使上述致癌物或协同致癌物质与结肠黏膜接触时间缩短，可减少结肠癌的发病率。

此外，有人认为亚硝胺类化合物中的致癌物质不仅是人类食管癌和胃癌的重要病因，也可能是结肠癌的致病因素之一，为了减少体内亚硝胺的产生，应该①食用富含维生素C的食物，以抑制体内亚硝酸胺的形成。如在吃鸡蛋及火腿时可同时喝一杯桔子汁或增加新鲜蔬菜及水果的食入。②增加维生素E摄入。③正确贮存蔬菜，减少亚硝酸盐生成途径。④尽可能食用新鲜的肉类。

总之，尽管结肠癌的确切病因不十分明了，但大量的研究证实结肠癌的发生与饮食习惯和生活方式有重要的关系，应提倡低脂肪、低蛋白、高纤维素及粗制碳水化合物食物为主，多食用新鲜蔬菜及减少亚硝酸胺在体内生成，增加大便量，加速粪便的排泄，在结肠癌的预防上有重要的价值。减少、消除大肠癌的致病因素，抑制正常细胞的癌变过程。

饮食调整

虽然大肠癌有一定的遗传倾向，但绝大多数散发性的大肠癌与环境因素，特别是饮食因素密切相关，对饮食干预，可以降低大肠癌的发病率。

①能量摄入

能量摄入与大肠癌发生有关。大部分的研究表明，总的能量摄入与大肠癌危险性有关系，无论摄入的能量是蛋白质、脂肪还是碳水化合物。减少能量的摄入有可能降低大肠癌的发病率。

②脂肪与红肉

大肠癌的发生与动物脂肪和肉类密切相关，有研究表明高脂射入的妇女与低脂妇女相比大肠癌相比大肠癌风险增加32%。而肉类中摄入红肉是大肠癌发生的一个强的危险因素。减少食物中脂肪的含量，特别是尽量少吃煎烤后的棕色肉类，有助于大肠癌的发生。

③水果、蔬菜和膳食纤维

纤维素能增加粪便量，稀释结肠内的致癌剂，吸附胆汁酸盐，从而能减少大肠癌的发生。因此在平时的饮食，应该尽量多摄入蔬菜、水果、纤维素，合理饮食，减少大肠癌的发生。

④维生素与微量元素

有研究表明，补充维生素A、C、E能使腺瘤患者的结肠上皮过度增生转化为正常，但目前资料并不支持用抗氧化维生素来预防大肠癌。微量元素与大肠癌的关系，目前研究还不甚详细。叶酸能减少大肠癌的发病，但具体机制不清楚。

⑤膳食抗致癌原

膳食中的大蒜、洋葱、韭菜、葱中含有的硫醚;柑桔类含有的萜;葡萄、草莓、苹果中含有的植物酚以及胡萝卜、薯蓣类，西瓜中含有的胡萝卜素，都被认为是能够抑制突变，具有抗癌作用。尤其是大蒜，有研究表明，大蒜是具有最强保护作用而使人们免患远端结肠癌的蔬菜。

改变生活习惯

①肥胖与运动

肥胖尤其是腹型肥胖是独立的大肠癌的危险因素，体力活动过少是大肠癌的危险因素。体力活动可以影响结肠蠕动有利于粪便排出，从而达到预防大肠癌的作用。

②吸烟

吸烟与大肠癌的关系还不十分肯定，但吸烟是大肠腺瘤的危险因素已经得到证实，目前研究认为，吸烟是大肠癌基因产生的刺激因素，但需要经过大约40年的时间才能发生作用。

③饮酒

酒精的摄入量与大肠癌的有关系，酒精也是大肠腺瘤的危险因素，但具体原因不清楚。减少酒精摄入量有利于预防大肠癌。

④生殖因素

激素与生殖因素可能影响大肠癌的发生，美国研究表明，单身女性的大肠癌发病率高于结婚女性，有人认为这与激素能影响胆汁酸盐代谢有关。

药物

许多流行病学研究显示，长期服用非甾体类抗炎药者，大肠癌发病率降低。每月服用10~15次小剂量阿司匹林，可以使大肠癌的相对危险度下降40%~50%。但也有研究并不支持这一说法，并且服用非甾体类抗炎药的用量、用药时间、长期应用所致的副作用也有待于进一步研究。

治疗癌前病变

大肠腺瘤患者、溃疡性结肠炎患者，大肠癌发病率明显增加，通过普查与随访，尽早切除腺瘤，治疗结肠炎，可降低大肠癌的发病率、死亡率。尤其是对于有家族史者，通过遗传学检查，筛查处高危人群，进行结肠镜检查，是大肠癌预防工作的重要方面。

(2)积极治疗癌前病变：

①大肠腺瘤：大肠腺瘤与结肠癌有密切关系，Morson认为多数结肠癌组织学来源于先存的良性腺瘤，其癌变过程为腺瘤rarr;原位癌rarr;浸润癌，全过程一般需数年，缓慢者约需10年，快速者2年以内即可癌变。腺癌内一旦发生癌灶，在促癌物质的作用下便迅速发育形成临床可辨认的形状，甚至较大的腺瘤发生多中心癌灶后，可在1年内形成溃疡型癌。

大肠腺瘤的早期治疗是预防大肠癌发生的重要措施。因此，一旦发生大肠腺瘤应尽早切除，目前随着内镜治疗技术的发展，不断提高和普及，大部分大肠腺瘤样息肉不需开腹手术，可经内镜完整地摘除，病人痛苦小，并发症少，费用较低，可同时对多枚息肉切除，并可收集切除的样本进行病理组织学检查。因为大肠腺瘤的切除术后再发率高达30%，尤其是术后第1年复发的危险性为正常同年龄人群的16倍。因此，主张术后至少在4年内，每半年应作结肠镜检查或气钡双重造影1次，为防止切除不完全，首次检查应在术后6～12周进行。据统计、再发与年龄、腺瘤大小、部位似乎无明显关系，若经局部切除之腺瘤已有癌变者，则发生大肠癌的可能性为16%～20%，有人报道，应视为高发人群随诊检查。

②炎症性肠病：炎症性肠病包括溃疡性结肠炎和克隆病，其病因尚不十分清楚，但可能与免疫因素有密切关系，主要病变在结肠，以非特异性炎症为特征，伴有增生性息肉形成，病情反复发作，迁延不愈，研究表明：炎症性肠病并发大肠癌的机率明显高于正常人，癌变的发生率约5%，但若病程超过10年、癌变的发生率则高达20%，因此欧美国家特将此病视为癌前状态。故早期治疗炎症性病变及定期复查随访结肠镜是结肠癌预防的重要措施。有关炎症性肠病的早期治疗详见有关章节。

③大肠慢性炎症：血吸虫病、阿米巴肠病患者发生大肠癌的机率明显高于正常人群，有报道1193例流行区的大肠癌病理标本中，合并血吸虫病的合并率是10.8%，1974年浙江省报道在血吸虫病流行区进行大肠癌普查，其患病率为44.19/10万，远比非流行区高。但癌变机制不十分清楚，但血吸虫病并发大肠癌具有分化程度较好、恶性度低、发病年龄较早(平均年龄38.15)的特点。因此，对大肠慢性炎症及血吸虫病应尽早彻底治疗，以防大肠癌的发生，血吸虫病的详细治疗措施见有关章节。

2.二级预防：大肠癌的诊断近年来虽然根据病史、体征、X线和结肠镜及组织学检查等已具有一整套诊断方法，但多数病例的诊断仍嫌偏晚，早期诊断率不高，等到发现已经扩散到肠道外，如果肿瘤已侵犯淋巴结，5年生存率减至25%，如果已有内脏转移，如肝、肺，5年生存率只有5%，相反如果在肿瘤仅仅限于黏膜层时就予以治疗则存活率可达100%。

大肠癌早期症状包括：①持续1～2周的腹痛;②排便困难或大便习惯或大便性状改变;③大便内带血或大便变黑;④腹部出现包块。当出现上述情况时，应引起足够的重视。进行早期检查的方法一般有3种：一是肛指检查，二是大便潜血试验，三是结肠镜检查。特别是肛门指诊检查简单易行，检查深度可达12.5～15cm，对直肠癌早期诊断有重要的价值。

大肠癌一经确诊后，应及时彻底治疗。目前大肠癌最重要的治疗手段是手术切除肿瘤所在的肠段及其相应的肠系膜和所属区域性淋巴结。其次为化学治疗;化疗主要用于手术切除术后预防复发和治疗未切除干净的残余癌，最常用的药物为5-FU，每月1～2次，每次250～500mg，静脉缓慢注射，无毒副反应者可持续6个月～1年，也可采用间断给药法。对于不能手术切除者也可作放射治疗及中医药治疗。