小管毒性病变

(一)发病原因　　肾脏是体内药物、毒物代谢和排泄的主要器官，在其代谢和排泄过程中，可以通过多种方式对肾脏产生毒性作用，造成肾脏损害而发生中毒性肾病(toxic nephropathy)。近年来，由于临床上广泛应用或滥用各种药物，使药物所致的急、慢性肾功能衰竭发生率日益增多，特别是老年人及原有肾脏病患者尤为突出。免疫抑制药和抗癌药造成肾脏损害的原因是：　　

1.对肾脏产生直接毒性作用 正常人肾脏血流量占全身的25%，而肾脏的重量仅为人体体重的0.4%～0.5%，故肾脏是体内血流量最丰富的器官，大量药物及其代谢产物随血流到肾脏，易对肾脏产生直接毒性作用。　　2.药物与肾小球、肾小管的广泛接触 药物通过对肾小球毛细血管内皮细胞及肾小管上皮细胞表面的广泛接触，产生毒性损害的机会增加。　　

3.肾脏需氧量 肾组织代谢活性高，需有充分的血流和氧供应，耗氧量亦大。当缺血、缺氧时，肾脏对药物的敏感性增加，易产生毒性作用。　　

4.肾小管的逆流倍增机制(对流浓缩作用) 由于肾小管对水的重吸收，使药物在肾小管腔内被浓缩，小管腔内的药物浓度升高，药物蓄积而发生中毒性肾病，尤其是肾小管病变。　　

5.低蛋白血症及肾功能不全 原有肾病或肝病者，因低蛋白血症，使药物与血浆蛋白的结合率降低，药物的游离部分增加，因此药物从肾脏的排泄增加，造成肾损害机会增加。肾功能不全时，某些药物不能经肾脏正常排出，半衰期延长，药物在体内长时间蓄积引起肾毒性增加。　　

6.年龄因素 老年患者肾储备能力减退，且常存在潜在的肾病变(如高血压动脉硬化、糖尿病微血管病变等)及机体免疫力降低易发生感染，如用药不慎，极易发生肾中毒病变。如环磷酰胺(CTX)和异环磷酰胺(IFO)引起的肾损害常见的加重膀胱出血的因素有剂量偏大、同时行盆腔放疗、伴其他膀胱病变或少尿、与苯丙酸氮芥合用等。　　

(二)发病机制　　

可能有以下几个方面：直接作用于肾血管，使肾血流减少;阻止或抑制前列环素刺激因子的产生与释放，有利于血小板聚集与沉积，引起血管内皮损伤;直接损伤肾小管，与其他药物性中毒性肾小管病变相似;激活钙通道，导致钙离子依赖的肾毒性增加。

(一)发病原因　

肾脏是体内药物、毒物代谢和排泄的主要器官，在其代谢和排泄过程中，可以通过多种方式对肾脏产生毒性作用，造成肾脏损害而发生中毒性肾病(toxic nephropathy)。近年来，由于临床上广泛应用或滥用各种药物，使药物所致的急、慢性肾功能衰竭发生率日益增多，特别是老年人及原有肾脏病患者尤为突出。免疫抑制药和抗癌药造成肾脏损害的原因是：　　

1.对肾脏产生直接毒性作用 正常人肾脏血流量占全身的25%，而肾脏的重量仅为人体体重的0.4%～0.5%，故肾脏是体内血流量最丰富的器官，大量药物及其代谢产物随血流到肾脏，易对肾脏产生直接毒性作用。　　

2.药物与肾小球、肾小管的广泛接触 药物通过对肾小球毛细血管内皮细胞及肾小管上皮细胞表面的广泛接触，产生毒性损害的机会增加。　　

3.肾脏需氧量 肾组织代谢活性高，需有充分的血流和氧供应，耗氧量亦大。当缺血、缺氧时，肾脏对药物的敏感性增加，易产生毒性作用。　　

4.肾小管的逆流倍增机制(对流浓缩作用) 由于肾小管对水的重吸收，使药物在肾小管腔内被浓缩，小管腔内的药物浓度升高，药物蓄积而发生中毒性肾病，尤其是肾小管病变。　　

5.低蛋白血症及肾功能不全 原有肾病或肝病者，因低蛋白血症，使药物与血浆蛋白的结合率降低，药物的游离部分增加，因此药物从肾脏的排泄增加，造成肾损害机会增加。肾功能不全时，某些药物不能经肾脏正常排出，半衰期延长，药物在体内长时间蓄积引起肾毒性增加。　　

6.年龄因素 老年患者肾储备能力减退，且常存在潜在的肾病变(如高血压动脉硬化、糖尿病微血管病变等)及机体免疫力降低易发生感染，如用药不慎，极易发生肾中毒病变。如环磷酰胺(CTX)和异环磷酰胺(IFO)引起的肾损害常见的加重膀胱出血的因素有剂量偏大、同时行盆腔放疗、伴其他膀胱病变或少尿、与苯丙酸氮芥合用等。　　

(二)发病机制　　

可能有以下几个方面：直接作用于肾血管，使肾血流减少;阻止或抑制前列环素刺激因子的产生与释放，有利于血小板聚集与沉积，引起血管内皮损伤;直接损伤肾小管，与其他药物性中毒性肾小管病变相似;激活钙通道，导致钙离子依赖的肾毒性增加。

主要是各种不同药物引起的肾脏损害相互之间或与慢性排斥反应的鉴别，如环孢素慢性肾病和慢性排斥反应的临床和病理改变非常相似，但是慢性排斥反应血管病变以较大的动脉(Artery)为主，小动脉(Arteriole)病变常与较大动脉病变部位相对应，而环孢素慢性肾病血管病变以小动脉为主，以此可对环孢素慢性肾病和慢性排斥反应进行鉴别。应与其他原因所致的慢性肾病相鉴别。

(一)治疗　　

目前对免疫抑制药和抗癌药中毒性肾病无特殊有效疗法，治疗方法同其他相关疾病。　　

1.停用免疫抑制药和抗癌药物 轻症病例停用该类药物后，中毒性肾病即能相对缓解。若仍需使用该类药物则应减量或选择其他代替这类药物。　　

2.应用肾上腺皮质激素 激素治疗常获得利尿、肾功能改善及血肌酐下降至正常之疗效。一般用药剂量为泼尼松30～60mg/d，用药1个月左右，剂量不宜过大，疗程不宜过长。有个别报道用大剂量甲泼尼龙冲击治疗后急性肾衰缓解。由于大多数药物引起的急性间质性肾炎不用激素，单纯停药即能很快恢复，因此对激素应用要权衡利弊。　　3.加强对症支持治疗 一般对症治疗包括积极治疗原发病，控制感染、补充血容量、抗休克、纠正水电解质平衡，密切观察血压、尿量、心肺及肾功能改变情况。患者出现少尿时及时利尿治疗，可给予甘露醇(25g)或25%山梨醇125～250ml静脉快速滴注。呋塞米与甘露醇合用，有时可获得较好的利尿和利钠效果。临床对呋塞米反应差的患者，可考虑给予小剂量多巴胺或山莨菪碱，以增强利尿效果。　　

心房钠尿肽与甘露醇合用在ARF动物模型已被证明有改善肾功能的作用;通常把补液、甘露醇和呋塞米作为ATN早期防治的三步曲。　　

血管紧张素转换酶抑制剂如卡托普利(巯甲丙脯酸)、依那普利、贝那普利、培哚普利等，可抑制血管紧张素Ⅱ生成，阻滞管-球反馈，使激肽释放酶增加，改善肾血流，这种措施也可用于临床。　　

另外，使用中药活血化瘀，给予川芎、丹参等。有研究证实，冬虫夏草可明显促进体外肾小管上皮细胞的生长，临床上对药物所致肾毒性有良好保护作用，可能对间质性肾炎也有一定的治疗作用。　　

4.合并急性肾衰的治疗 当ARF已经形成时，应严格按照急性肾衰进行治疗，必要时立即作透析治疗。急性肾衰透析指征是：无尿或少尿超过2天;血清肌酐(Scr)442µmol/L;BUN>21mmol/L;二氧化碳结合力(CO2CP)<13mmol/L;血清钾>6.5mmol/L;有肺水肿或脑水肿先兆。通过透析可维持生命，从而赢得治疗时间。由于透析治疗既可替代肾脏的排泄功能，又可将部分积聚于血浆中的药物透出，可使患者渡过少尿期、降低死亡率和缩短病程。因此，多数学者主张尽早透析。透析的方式有血液透析和腹膜透析。血液透析比较常用，另外，CAVH(持续性动静脉血滤)、CAVHD(持续性动静脉血液透析滤过)、CVVH(持续性静脉对静脉血滤)和HDF(血液透析滤过)等，由于它们具有许多单纯血液透析所不能替代的优点，已被越来越多地用于ARF的治疗;但对一些低血压、出血、血管条件差的患者，适宜腹膜透析，该疗法简便、安全、经济，可广泛开展。　　

(二)预后　　

多数病变是可逆的，当停用致害药物后，若能及时治疗，预后尚好，部分临床综合征可自发缓解，肾小球功能(Scr及BUN)先恢复正常，而肾小管功能(如远端肾小管浓缩功能)的完全恢复可能需要数月。但如未能及时确定致病药物且及时停药，治疗不及时则肾功能可持续恶化，部分患者可导致永久性损害最?