细菌的混合感染

疾病病因

大面积深度烧伤

发病机制

1. 人体因素

机体防御免疫功能缺陷是败血症的最重要诱因。健康者在病原菌入侵后，一般仅表现为短暂的菌血症，细菌可被人体的免疫防御系统迅速消灭，并不引起明显症状;但各种免疫防御功能缺陷者(包括局部和全身屏障功能的丧失)，都易诱发败血症。

(1)各种原因引起的中性粒细胞缺乏或减少是诱发败血症的重要原因，但中性粒细胞降至0.5×109/L以下时败血症的发病率明显增高，多见于急性白血病、骨髓移植后、恶性肿瘤患者接受化疗后，以及再生障碍性贫血等患者。

(2)肾上腺皮质激素等免疫抑制剂和广谱抗生素、放射治疗、细胞毒类药物的应用，以及各种大手术的开展等都是败血症的重要诱因。

(3)气管插管、气管切开、人工呼吸器的应用。静脉导管的留置、动脉内导管，导尿管留置;烧伤创面。各种插管检查，如内镜检查、插管造影或内引流管的安置等都可破坏局部屏障防御功能，有利于病原菌的入侵。

(4)严重的原发疾病，如肝硬化、结缔组织病、糖尿病、尿毒症、慢性肺部疾病等也是败血症的诱因。如患者同时存在二种或二种以上诱因时，发生败血症的危险性将明显增加。在上述各种诱因中静脉导管留置引起的葡萄球菌败血症，在院内感染败血症中占重要地位，静脉导管留置72小时以上者局部可发生静脉炎，由此可诱发败血症;静脉导管留置和辅助呼吸器的应用亦是不动杆菌属、沙雷菌属等革兰阴性败血症的常见诱因之一;留置导尿管则常是大肠埃希菌、铜绿假单胞菌败血症的诱因。长期肾上腺皮质激素和广谱抗菌药物的应用是诱发真菌败血症的重要因素。

2、细菌因素

金葡菌可产生多种每和外毒素，其中起主要致病作用的有血浆凝固酶、α—溶血毒素、杀白细胞素、肠毒素(A—E，以A型多见)、玻脱性毒素、红疹毒素等可导致严重的败血症;近年来分离到的肠毒素F，与中毒性休克综合征(TSS)的发生有关。格兰阴性杆菌所产生的内毒素能损伤心肌和血管内皮，激活补体系统、激肽系统、凝学与纤溶系统，以及交感肾上腺脊质系统，ACTH/内啡肽系统等，并可激活各种血细胞和内皮细胞。产生多种细胞因子(如TNF—α，IL—1，IL—6、IL—8等各种细胞因子，其中TNF—α在病理胜利改变中起关键性作用)，炎症介质、心血管调节肽等，导致微循环障碍、感染性休克等。铜绿假单胞蛋白质合成抑制物，如蛋白酶、杀白细胞素、磷脂酶C及外毒素A等，后者是一很强的蛋白质合成抑制物，可引起组织坏死;外毒素A和弹性蛋白酶同时存在时，其毒力最大，肺炎球菌致病主要依赖其，后者有抗吞噬作用;常可产生溶血毒素和神经氨酸酶。肺炎克雷伯杆菌等亦具有，有节抗吞噬和体液中杀菌物质的作用。病理变化病原菌的毒素可引起组织和脏器细胞变形，可发生水肿、坏死和脂肪变形。毛系血管损伤造成皮肤和年末淤点和皮疹。病菌引起的迁徙性多见于肺、肝、肾、骨、皮下组织等处，可并发心内膜炎、脑膜炎、骨髓炎等。单核—吞噬细胞增生活跃，肝脾均可增大。

诊断检查

(一)血象

血细胞总数增多，一般在(10—30)×109/L，中性粒细胞百分比增高，可出现明显核左移及细胞内中毒性颗粒，嗜酸粒细胞减少或消失。机体反应性较差者及少数革兰阴性杆菌败血症患者的白细胞总数可正常或偏低，但中性粒细胞数仍增多。

(二)病原学检查

以血培养最为重要，应在抗菌药物应用前及寒战、高热时进行、并宜多次反复送验、每次采血量新生儿和婴儿为5ml，年长儿和成人为10ml。有条件者宜同时作厌氧菌和真菌培养。已采用抗菌药物的病例宜于培养基中加入硫酸镁、β—内酰胺酶、对氨苯甲酸等以某些抗菌药物，或用血块培养法以提高阳性率。骨髓培养的阳性率较血培养者为高。以脓液、脑脊液、胸腹水液、淤点挤野等涂片检查和培养，亦有检出病原菌的机会。分离得病原菌后敏实验，以测定最低抑菌浓度(MIC)，供选用抗菌药物参考。必要时测量最低杀菌浓度(MBC)，血清杀菌实验也有重要参考意义。一般培养基上无细菌生长，疑有L—型细菌败血病时，应作高渗盐水培养。真菌生长缓慢，培养阳性率亦较低。乳胶凝集实验测定抗原或相应抗体(用于隐球菌病)，以及病理组织检查等均有助于诊断。厌氧菌分离培养至少也需1周，不能及时为临床治疗提供细菌学依据。近年已开展气相色谱法、离子色谱法等快速诊断技术。色谱法也能在1小时内对林装标本做出有无厌氧菌的诊断，便于指导用药。免疫荧光法快速、敏感，且能特异地鉴定厌氧菌;其他尚有免疫酶表组化快速鉴定产气荚膜梭菌等，对早期诊断有良好效果。

(三)其他检查

鲎溶解物实验(LLT)可检测血清等标本中革兰阴性杆菌的内毒素，但不能鉴别为何种病原菌，对诊断革兰阴性败血症有一定帮助。病程中如出现心、肝、肾等脏器损害，或休克、DIC等时，应作相应检查。化脓性关节炎在发病2周后X线检查才有所发现。

诊断依据

反急性发热患者，白细胞及中性粒细胞明显增高，而无局限于某一系统急性感染时，都应考虑败血症的可能。病史询问和详细体检对协助诊断有推测病原有一定意义。凡新近有皮肤感染、外伤，特别有挤压疮疖者;或有尿路、胆道、呼吸道等感染病灶;或各种局病感染虽经有效抗菌药物治疗，而体温能未能控制者，均应高度怀疑有败血症的可能。如在病程中出现皮疹、肝脾肿大、迁徙性脓肿等，则败血症的临床诊断可基本成立。详细体检常可发现原发病灶或入侵途径，并从病灶部位和性质推知病原菌的种类。获得阳性血培养后应作进一步检查，常可因而发现原发病灶，而便于进行根治。血培养(和骨髓培养)阳性为败血症确诊的依据。

败血症：一般起病急聚，在突然的剧烈寒战后，出现高达40～℃的发热。因致病菌在血液中持续存在和不断繁殖，高热每日波动在0.5～1℃左右，呈稽留热。眼结膜。粘膜和皮肤常出现瘀血点。血液细菌培养常为阳性，但由于抗生素的应用，有时可为阴性。一般不出现转移性脓肿。

脓血症：也是突然的剧烈寒战后发生高热，但因细菌栓子间歇地进入血液循环，寒战和高热的发生呈阵发性，间歇期间的体温可正常，故呈驰张热，病程多数呈亚急性或慢性。自第二周开始，转移性脓肿可不断出现。转移性脓肿多发生在腰背及四肢的皮下或深部软组织内，一般反应轻微，无明显疼痛或压痛，不易引起病人注意。如转移到其他内脏器官，则有相应的临床症状：肺部脓肿有恶臭痰，肝脓肿时肝大压痛、膈肌升高等。在寒战高热时采血送细菌培养常为阳性。

毒血症：高热前无寒战，脉搏细速比较明显，早期即出现贫血。血和骨髓细菌培养均为阴性。

(一)血象

血细胞总数增多，一般在(10—30)×109/L，中性粒细胞百分比增高，可出现明显核左移及细胞内中毒性颗粒，嗜酸粒细胞减少或消失。机体反应性较差者及少数革兰阴性杆菌败血症患者的白细胞总数可正常或偏低，但中性粒细胞数仍增多。

(二)病原学检查

以血培养最为重要，应在抗菌药物应用前及寒战、高热时进行、并宜多次反复送验、每次采血量新生儿和婴儿为5ml，年长儿和成人为10ml。有条件者宜同时作厌氧菌和真菌培养。已采用抗菌药物的病例宜于培养基中加入硫酸镁、β—内酰胺酶、对氨苯甲酸等以某些抗菌药物，或用血块培养法以提高阳性率。骨髓培养的阳性率较血培养者为高。以脓液、脑脊液、胸腹水液、淤点挤野等涂片检查和培养，亦有检出病原菌的机会。分离得病原菌后敏实验，以测定最低抑菌浓度(MIC)，供选用抗菌药物参考。必要时测量最低杀菌浓度(MBC)，血清杀菌实验也有重要参考意义。一般培养基上无细菌生长，疑有L—型细菌败血病时，应作高渗盐水培养。真菌生长缓慢，培养阳性率亦较低。乳胶凝集实验测定抗原或相应抗体(用于隐球菌病)，以及病理组织检查等均有助于诊断。厌氧菌分离培养至少也需1周，不能及时为临床治疗提供细菌学依据。近年已开展气相色谱法、离子色谱法等快速诊断技术。色谱法也能在1小时内对林装标本做出有无厌氧菌的诊断，便于指导用药。免疫荧光法快速、敏感，且能特异地鉴定厌氧菌;其他尚有免疫酶表组化快速鉴定产气荚膜梭菌等，对早期诊断有良好效果。

(三)其他检查

鲎溶解物实验(LLT)可检测血清等标本中革兰阴性杆菌的内毒素，但不能鉴别为何种病原菌，对诊断革兰阴性败血症有一定帮助。病程中如出现心、肝、肾等脏器损害，或休克、DIC等时，应作相应检查。化脓性关节炎在发病2周后X线检查才有所发现。

诊断依据

反急性发热患者，白细胞及中性粒细胞明显增高，而无局限于某一系统急性感染时，都应考虑败血症的可能。病史询问和详细体检对协助诊断有推测病原有一定意义。凡新近有皮肤感染、外伤，特别有挤压疮疖者;或有尿路、胆道、呼吸道等感染病灶;或各种局病感染虽经有效抗菌药物治疗，而体温能未能控制者，均应高度怀疑有败血症的可能。如在病程中出现皮疹、肝脾肿大、迁徙性脓肿等，则败血症的临床诊断可基本成立。详细体检常可发现原发病灶或入侵途径，并从病灶部位和性质推知病原菌的种类。获得阳性血培养后应作进一步检查，常可因而发现原发病灶，而便于进行根治。血培养(和骨髓培养)阳性为败血症确诊的依据。

治疗方案

(一)抗菌药物的应用

败血症一经诊断，在未获得病原学结果之前即应根据情况给予抗菌药物经验治疗，以后再根据病原菌种类和药敏试验结果调整给药方案。败血症的抗菌治疗可采用两种有效抗菌药物的联合，为了保证适当的血浆和组织的药物浓度，宜静脉给药，剂量要大，应选用杀菌剂。疗程宜较长，一般3周以上，或在体温下降至正常，临床症状消失后继续用药7—10d。

(1)病原菌不能确定时须选用兼顾革兰阴性杆菌和革兰阳性球菌抗菌药物的联合，一般选用抗假单胞菌青霉素(如哌拉西或第3代头孢菌联合氨基糖苷类抗生素。如果是免疫功能低下者的院内感染，应多豪华金葡菌或表葡菌及假单位胞菌，可给予去甲万古霉素联合头孢他啶。

(2)葡萄球败血症：目前葡萄球菌对抗生素的抗药现象严重，除对情绪素高度乃要外(95%以上)，对头孢噻吩、头孢唑林的乃要也有增加的趋势，乃要率约30%—40%，约半数菌株对苯唑西林耐药，不同地区尚未出现了比例不等的呈多重乃要得MRSA败血症。但葡萄球菌通常对万古霉素敏感，鉴于上述情况目前对葡萄球菌败血症的应首选苯唑西林或氨唑西林，也可选用头孢噻吩或头孢唑林联合应用利福平，待获得药敏结果后则可根据药敏结果调整。MRSA及MRSE败血症则可选用万古霉素(或去甲万古霉素)磷霉素或利福平的联合应用。替代万古霉素选用药物有替靠拉宁、夫西地酸等。

(3)链球菌败血症：A、B组溶血性链球菌通常对青霉素敏感B组链球菌的敏感性略差，因此，治疗A组链球菌败血症时可单用青霉素或第一代头孢菌素、红需素与林可霉素等，而后者治疗宜加用氨基糖苷类抗生素。耐青霉素肺炎链球菌其治疗同溶血性链球菌败血症。肠球菌常对多种抗生素耐药，治疗时需联合用药，首选青霉素或氨苄西林与氨基糖苷类的联合也可选择万古霉素(或去甲万古霉素)联合氨基糖苷类。其他对肠球菌感染有效的药物尚有亚胺培南或亚胺培南和西拉司丁的复方制剂泰能。

(4)革兰阴性败血症：大肠埃希菌、肺炎克雷伯杆菌等肠杆菌科细菌对氯霉素、氨苄西林等普遍耐药，对哌拉西林的敏感率高于庆大霉素。临床上可选哌拉西林、第二或第三代头孢菌素与庆大霉素或阿米卡星联合应用。铜绿假单胞等假单胞菌及不动杆菌属多数为院内感染，对哌拉西林及羧苄西林耐药者

(5)厌氧菌败血症：首先要清除病灶或行脓肿引流以改变厌氧环境。抗菌药物选用甲硝唑、氯霉素、克林霉素、头孢西丁或亚胺培南或泰能。由于多五需氧菌或兼性厌氧菌的混合感染，因此，需同时对需氧细菌进行有效的抗菌治疗。

(6)真菌性败血症：可选用两性霉素B、氟康唑、伊曲康唑、5—氟胞嘧啶等，仍以良性霉素B抗菌作用最强，但因其毒性大，常限制其使用，此时可选用氟康唑。两性霉素B与氟康唑联合应用的疗效较好。

(7)其他：单核细胞增多性李斯特菌对青霉素高度敏感，常选用青霉素或氨苄西林。JK组棒状杆菌对万古霉素高度敏感，是最佳选择、其次是红霉素、庆大霉素等。鼠伤寒沙门菌易耐药，宜根据药敏结果选择用药一般对第二代第三代头孢菌素、氟喹诺酮类药物高度敏感。

(二)治疗局部感染病灶及原发病

化脓性病灶无论为原发性或迁徙性，均应尽早给予切开引流。化脓性心包炎、脓胸、惯技言及肝脓肿等可穿刺引流。胆道或泌尿道感染合并有梗阻者应给予手术治疗。如果病人的免疫抑制状态是由于药物或疾病所致，则须停用或减量免疫抑制药或有效治疗这些基础疾病(如白血病等)。考虑败血症由静脉留置导管而致，则应及早去除或更换，将除去导管剪一段(约1厘米)进行培养以明显病原菌。如败血症由人工关节等留置假体所至抗生素疗程须6周，且常须除去此装置。

(三)其他治疗

包括适量营养、补充维生素以及维持水与电解质平衡，并按需输血、血浆和蛋白质。近20年来还寻找新的治疗方法，如抗生素抗体的应用、抗TNF—α单克隆抗体的应用、输注粒细胞和GSF等但这些新治疗方法的疗效仍需作进一步评价。静脉注射人血清免疫球蛋白可体液免疫对抗细菌感染。

疾病预防

加强卫生期保健工作，产前应进行引导分泌物检查，如培养发现B群溶血性链球菌应及时治疗，以免新生儿受染。对新生儿室、烧伤病房及因白血病接受化疗者或骨髓移植者宜采取防护性隔离，防止耐药金黄色葡萄球菌及铜绿假单胞菌等医院内感染的发生。慢性金黄色葡萄球菌带菌的医护人员应暂调离并并给予治疗，有明显或隐匿的感染灶者须及时治疗。对留置体内的导管应定期更换，如有感染须及时去除，同时给予针对抗菌药物的治疗。疥、痈等皮肤感染切忌挤压。合理使用肾上腺皮质激素和抗生素，使用期间严密观察口腔消化道、呼吸道、尿道等处有无真菌感染，如有发生，须及时处理。对糖尿病、慢性肝病、白血病等易导致感染的慢性疾病宜积极治疗，尽量预防感染。对中性粒细胞减少者和其他免疫缺陷者预防性口服抗菌药物(包括抗真菌药物)，可明显降低感染的发病率。医务人员须严格执行消毒隔离制度及操作规程，勤洗手，尽量应用一次并使用的医疗用品，是减少医院内感染败血症的重要措施。