淀粉样变心肌病

淀粉样变心肌病是淀粉样物质在心脏中沉积、浸润所引起的心肌疾病。淀粉样变心肌病（cardiacamyloidosis）发病机制不详，但目前认为它是一种蛋白构象疾病，细胞外蛋白的折叠错误起着重要的作用，导致不可溶的、有毒的蛋白在组织的β片层纤维蛋白中沉积，这与免疫、遗传、炎症等因素有关。心肌淀粉样变可能与甲状腺素运载蛋白的天冬氨酸一18谷氨酸的突变有关。

淀粉样变性以细胞外可溶性纤维蛋白沉积为特征，同时伴正常组织结构和功能的破坏。所有的淀粉样纤维在刚果红染色偏振光下呈现苹果绿色的双折射，在电子显微镜下以β-皱褶结构排列。已知至少有18种以上的蛋白可以导致淀粉样变，包括轻链免疫球蛋白、transthyretin、急性期反应蛋白A、纤维蛋白原Aa、脂蛋白A等。由不同前体蛋白导致的淀粉样变其临床表现不同。确定淀粉样变诊断分型，对于及时治疗各种不同类型淀粉样变疾病的预后很重要。

临床一般分为原发和继发性：发生于结核类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎慢性骨髓炎、慢性化脓性和消耗性疾患等或发生于多发性骨髓瘤者均称为继发性淀粉样变；如无以上病因可查则为原发性淀粉样变，多与遗传有关淀粉样变性为病理学名词，系指组织内积聚大量具糖蛋白性质的纤维物质其主要蛋白成分为免疫性轻链蛋白(AC)非免疫性淀粉蛋白(AA)类降钙素蛋白(AEI)以及老年性淀粉样变的血浆前蛋白(SA)等4种。

1.AC致淀粉样变性为目前临床最常见的淀粉样变性，多见于原发性、系统性淀粉样变性系免疫球蛋白降解缺陷或合成缺陷所致。此类淀粉样物质为异常克隆的β细胞所分泌；主要是累及心脏、舌胃肠、肌肉、肌腱和皮肤火罐网此外肝、脾肾、肾上腺以及甲状腺亦可受累。

2.AA致淀粉样变性临床称为继发性淀粉样变性，常由结核病、风湿性关节炎溃疡性结肠炎、慢性骨髓炎慢性化脓性疾患等慢性感染性疾病，或多发性骨髓瘤，系由炎症反应之巨噬细胞吞噬血清AA蛋白并使之分解所致主要累及肾、肝脾和肾上腺等组织此外尚与心房黏液瘤形成有关。

3.AEI致淀粉样变性多见于甲状腺髓样癌。

4.SA致淀粉样变性心脏胰腺前列腺和大脑为其主要受累部位h，尤好发于老年人，故临床多称之为老年性系统性淀粉样变性。

(1)类淀粉沉积物h的光学显微镜(光镜)所见：光镜下类淀粉沉积物显示无定性苏木精和伊红染色呈嗜酸性对晶紫染显异染性，对刚果红有亲和性。用刚果红染色标本的偏光显微镜观察，可产生特异火罐网的绿色双折射。

(2)类淀粉沉积物的超微结构：电镜观察类淀粉样变有两种不同形式的成分：一种是小纤维成分；另h一种是五角形物质(简称P成分)小纤维约10nm(100?)宽阔无分支，薄而硬h，横向排列集合成纤维所有的类淀粉样蛋白均呈β折叠构形h从而解释刚果红染色下淀粉样变沉积所致的绿色双折射特征类淀粉样物沉积的P成分是由5个球蛋白亚单位围绕一中心腔形成炸面团样的结构。

其直径为8nm(80?)集聚杆状其周径为4nm(40?)。类淀粉物的组成可有免疫球蛋白性、内分泌性、老年性家族性和不明来源性等几类h可分为全身性局灶性h，或遗传性获得性。遗传性可为全身性亦可为局灶性；获得性亦h是如此

2.病理心室肥厚

类淀粉物弥散性沉积于心肌细胞使心肌细胞发生营养障碍、萎缩或心肌细胞完全被类淀粉样物取代h电镜示类淀粉蛋白纤维松散地分布h在细胞外间隙中，远离细胞纤维排列无规律接近心肌细胞h的纤维和细胞膜呈定向垂直或平行小冠状动脉受累可引起心绞痛h心脏瓣膜受累后可增厚。心脏受累多见于原发性淀粉样变，亦可见于继发性全身性淀粉样变和家族性心肌淀粉样变。

组织学类淀粉物浸润可引起实质性细胞的压力性萎缩和器官功能紊乱。不论淀粉样变性的原因是原发性、继发性或合并骨髓瘤还是家族性的，所形成的类淀粉物堆积对器官的作用均一致不论是哪h一类型h的淀粉样变性综合征所引起的显著肌类淀粉物浸润均可出现限制性心肌病的表现。

心脏淤积少量淀粉样物质颇为常见，临床多无症状，且对心功能的影响甚微，多量沉积者则因心脏僵硬可造成明显的心脏收缩和舒张功能障碍，可见以下临床表现：①限制型心肌病：最常见。表现为右心功能不全和周围性水肿，无夜间阵发性呼吸困难和端坐呼吸由于心室僵硬可致左心室舒张，早期充盈速度减慢，但有别于缩窄性心包炎后者左心室舒张早期充盈常增速，可与之鉴别。②充血性心力衰竭：较常见常见者有心悸、气促两肺底湿啰音系由心肌收缩功能减退所致，随病情加重心衰症状可进行性加重予常规治疗多不能奏效③体位性低血压：约10%患者可出现体位性低血压多由血管和自主神经淀粉样变性所致。此外研究发现，并与心脏和肾上腺淀粉样变性有关。④心律失常：颇常见检出率约占50%～85%，病变累及传导系统者，多表现为束支传导阻滞、高度房室传导阻滞以及发作性窦性静止此外，并可检获阵发性室上性心动过速、房颤、频发性室性期前收缩，甚至室性心动过速及心室颤动⑤心绞痛h：淀粉样变性累及冠状动脉者可引起心绞痛约80%的病人胸前导联出现病理性Q波或过渡区R波递增不良⑥体检可发现颈静脉充盈有库斯莫尔(Kussmaul)征，舒张期额外心音，有时被误认为是心包叩击音。一些病例可有二尖瓣关闭不全的心脏杂音，表示瓣膜受侵犯。

临床上有以下4种类型容易侵犯心脏：

1.原发性全身性淀粉样变性好发于中老年，该病得到诊断时的平均年龄分为55岁和62岁两组男性好发均证实病人血中或尿中有单克隆免疫球蛋白和骨髓瘤浆细胞增多。该病临床表现变化多端但h一般存在以下症状：①特发性感觉运动周围神经病变伴有自主神经病变；②限制性心肌病变伴心电图低电压和传导紊乱而无其他病因可查；③非血小板减少性紫癜伴皮肤硬结h，挤压紫癜和直肠后紫癜；④类风湿样关节炎症状和显著h的大关节病变(肩垫征)；⑤巨舌症；⑥出血倾向继发于孤立性获得性X因子缺乏；⑦特发肾病综合征；⑧男性病人可见腕管综合征如有以上临床综合征，则应考虑原发性全身性淀粉样变性。

2继发性全身性淀粉样变性 是指继发于各种慢性感染性、炎症性或肿瘤性疾病的病变。继发性全身性淀粉样变性的精确发生率很难统计。类风湿性关节炎是最常见的好发因素，其次慢性感染也易发生。

3.多发性骨髓瘤合并淀粉样变性，多发性骨髓瘤合并淀粉样变性的年龄分布、性别差异及临床表现非常类似原发性全身性淀粉样变性。6%～15%的骨髓瘤病人可发生淀粉样变性有淀粉样变性的大部分病人血清中有免疫球蛋白副蛋白，且有本周蛋白和蛋白尿血中大量游离轻链，直接和类淀粉物沉积的形成及播散有关h其K和γ轻链的比例与原发性全身性淀粉样变不同，后者以γ轻链(本周蛋白)为主。

4.家族性心脏淀粉样病变，Skinnel1991年报道h在丹麦的同胞亲缘中有5个成员有类淀粉样变性心肌病变，hh在40岁后发生充血性心力衰竭的症状h，病变进行发展经过2～6年死亡。血流动力学研究符合限制性心肌病另h一同亲缘中3例有持续性心房停顿h，临床表现为心动过缓、缺乏P波、心脏扩大轻度h的心力衰竭。

1、诊断：

50岁以上患者。有原发性全身性淀粉样变的临床表现或其他疾病易致淀粉样变者如出现进行性顽固性心力衰竭hX线胸片示心脏并h不扩大超声心动图示左心室腔偏小，左心室后壁及心室间隔增厚者应高度怀疑为淀粉样变心肌病确诊有赖于心内膜心肌活检对无条件做心内膜心肌活检的病人直肠黏膜及肾活检亦有助于明确诊断。

2、鉴别诊断：

需要鉴别的有：缩窄性心包炎、特发性限制型心肌病、特发性肥厚型心肌病、冠状动脉粥样硬化性心脏病老年性退行性心脏病变。

甲状腺机能减低可以出现多浆膜腔积液和下肢浮肿，但患者甲状腺功能基本正常，暂不支持。患者以胸闷、气促、浮肿为首发表现，症状反复，渐进加重，查体血压偏低，脉压减小，颈静脉怒张、双侧胸腔积液、腹腔积液、下肢浮肿，临床表现为舒张性心力衰竭，心源性疾病要考虑。

a.缩窄性心包炎：为舒张性心力衰竭最常见病因，多由结核性心包炎，化脓性心包炎引起，胸片或CT可见心包钙化、增厚，心脏二维超声可明确诊断，但患者无相应病史，PPD试验5U阴性不支持结核感染，心脏二维超声无心包增厚钙化，仅有少量心包积液，不支持该诊断；

b.表现为舒张功能障碍的心肌病：患者有室间隔和左室后壁肥厚，EF值正常，肥厚为对称性，不是典型肥厚型心肌病表现，且体表心电图提示肢体导联低电压，不支持肥厚型心肌病；淀粉样变心肌病代表性疾病为心内膜心肌纤维化，临床表现为全身阻塞性充血，心电图可以有低电压或房室肥大改变，超声心动图表现为受累心腔窄小，心内膜超声反光增强和钙化反光点，室间隔和左室后壁厚度正常或轻度增加。受累心腔多部位行心内膜活检有较大意义。室间隔与左室后壁增厚明显，无典型心内膜组织增厚和钙化，必要时可考虑行心内膜心肌活检明确。淀粉样变心肌病中表现为限制性心肌病的典型疾病为心脏淀粉样变性，常有心肌对称肥厚，超声下心肌回声增强（颗粒样闪烁），本例无此表现且蛋白电泳和免疫球蛋白电泳均未见单克隆增高不太支持，但体表心电图低电压较符合心脏淀粉样变性改变，可行口腔或肠道粘膜或腹壁脂肪活检、刚果红染色明确；

c.肺源性心脏病：患者有下肢浮肿，临床表现为右心衰竭，要考虑深静脉血栓脱落导致慢性血栓栓塞性肺动脉高压，淀粉样变心肌病，必要时可做下肢深静脉和腔静脉多普勒超声和肺动脉CTA明确。

心内膜心肌组织学检查仍为目前诊断淀粉样变心肌病的金指标。凡偏光显微镜窥及刚果红染色组织特征性绿色双折射者即可确诊。若遇全身性淀粉样变，而不适宜实施心肌活检者，则应酌情性直肠、肾脏以及肝脏等组织学检查。

辅助检查：1.心电图几乎所有病人心电图均不正常表现有低电压、ST-T改变窦性心动过速心律失常以房室传导阻滞多见，还可见束支传导阻滞、过早搏动心房颤动偶见Q波或心肌梗死图形。

2.X线胸片常示心脏大小正常有心包积液时心脏外形稍增大。

3.超声心动图主要表现：①除左心室内径正常或偏小外，各心室腔增大；②室间隔及心室壁增厚且为对称性；③房室瓣或乳头肌也可因病变累及而增厚或增粗；④约半数有心包积液；⑤约92%的病人增厚心肌中可见散在的呈圆形或不规则的强反射小光点此为本病的特征性表现。为了能较好地识别这种光点一般取胸骨旁长轴观及短轴观，而不取心尖四腔心观。现认为这种强反射小光点是由胶质和淀粉样变组织形成的结节所致此外，超声心动图检查对该病的病情轻重的判断亦有所帮助。1份对27例全身性淀粉疾病进行超声心动图检查的研究中，14例出现心肌重量的增加，这些病人往往出现心律失常及进行性心力衰弱，而13例仅轻微增加的病人，连续观察2年未见上述的临床表现。经活检证实的132例原发性全身性淀粉样变的病人，在超声下分为4组：Ⅰ组心室壁厚度≤12mm；Ⅱ组＞12mm但≤15mm；Ⅲ组＞15mm；Ⅳ组伴有室壁运动异常。研究结果显示心室壁越厚其收缩功能越低。

4.心导管检查淀粉样变心肌病时，心室舒张压升高，压力曲线在舒张早期下降继而突然升高，并保持平台状呈平方根号形图形。

5.磁共振检查 对诊断全身各组织器官淀粉样变性极具价值，受累器官信号明显增高，而皮下脂肪则明显衰减。

1.特殊治疗

目前该病尚无特效疗法。近年来由于对淀粉样变性的发病机制有了进一步的了解，可有几种方法治疗原发性全身性淀粉样变和多发性骨髓瘤伴有的淀粉样变性：

（1）引起淀粉样变的B细胞疾病可用减低类淀粉物前体（轻链）血清浓度的细胞毒制剂，如氧芬胂（苯丙酸氮芥）；

（2）类淀粉物前体（轻链）的播散可用血浆置换或通过免疫吸附物质体外灌流以阻断；

（3）淀粉样物前体进展为原纤维的过程能被某些物质所防止，因为这些物质能干扰溶酶体对纤维前体的聚集或多肽链的摄取或降解；

（4）刺激组织吞噬细胞，加速类淀粉样物质的降解。对继发性淀粉样变性的治疗目的是治疗引起淀粉样变性的原发疾病，并结合上述4种方法消除或修饰类淀粉纤维。

血液透析对某些淀粉样变性可能有效，但对于有心肌淀粉样变病人不适合。秋水仙碱干扰溶酶体对纤溶前体的摄取和降解，对淀粉样变所致的腹痛有效，但对心脏淀粉样变无效。

在淀粉样变性中，对糖皮质激素的应用有争论。糖皮质激素虽能暂时缓解症状，但动物实验表明其有加速类淀粉物沉积的作用。

2.对症治疗

洋地黄类制剂对淀粉样变心肌病的充血性心力衰竭无效，并易发生心律失常和猝死。利尿药的使用要避免脱水和虚脱，并可发生体位性低血压，应予注意。对房室传导阻滞者，如有生命危险，应安装埋藏式起搏器。

3.手术治疗

肝脏移植手术能防止疾病的进展，并可能逆转淀粉样物质在某些组织中的沉积；但当心肌严重浸润时，肝、心联合移植是惟一可能有效的方法。

本病可出现充血性心力衰竭、心律失常和心绞痛等并发症。