间质性肾炎

急性间质性肾炎

急性间质性肾炎常见病因如下：①药物：抗生素、非甾体类消炎药、止痛剂、抗惊厥药、利尿剂、质子泵抑制剂等其他药物，详见表1）；②感染：细菌、病毒、寄生虫及支原体、衣原体等；③自身免疫性疾病：系统性红斑狼疮、结节病、混合性冷球蛋白血症、ANCA相关性血管炎等；④恶性肿瘤：淋巴瘤、白血病、轻链沉积病、多发性骨髓瘤；⑤代谢性疾病：糖尿病、高尿酸血症；⑥特发性急性间质性肾炎。

慢性间质性肾炎

慢性间质性肾炎常见病因如下：① 遗传性疾病：如家族性间质性肾炎、多囊肾、髓质囊性病变及遗传性肾炎；②药物性肾病：非甾体抗炎药、马兜铃酸类药物、环孢素及顺铂等引起的肾损伤；③尿路疾病：梗阻性肾病、返流性肾病；④感染性疾病：各种病原体所致的慢性肾盂肾炎；⑤重金属中毒：如铅、镉、锂中毒；⑥物理性损害：如放射性肾病；⑦系统性疾病：免疫性疾病（系统性红斑狼疮、干燥综合征、冷球蛋白血症、慢性移植排斥反应）、代谢性疾病（尿酸性肾病、高钙血症肾病、低钾性肾病）、血液病（多发性骨髓瘤、轻链沉积病）等系统性疾病可引起慢性间质性肾炎。

1. 肾小管间质损伤机制  病因不同，肾小管间质损伤的机制也不同。

（1）免疫损伤：免疫复合物沉积、抗肾小管基底膜（tubular basement membrane，TBM）抗体和细胞介导的免疫反应均参与肾小管间质的损伤。药物、某些内毒素等可作为半抗原结合于 TBM，引起针对TBM 成分的免疫反应。自身免疫性疾病时循环免疫复合物沉积于肾间质，导致肾小管上皮细胞损伤。抗肾小管基底膜肾炎中的抗 TBM 抗体可直接损伤肾小管上皮细胞。在上述抗体介导的损伤过程中，大量单个核细胞，尤其 T 细胞在间质浸润，是间质性肾炎发生、发展的关键。

（2）药物或毒物直接损伤：绝大多数毒物可直接损伤肾小管上皮细胞，尤其是近端肾小管上皮细胞。长期小剂量摄入关木通则通过诱导肾小管上皮细胞转分化及马兜铃酸代谢产物与细胞 DNA 形成马兜铃酰胺 -DNA 加合物等机制，导致肾小管损伤和肾间质纤维化；重金属和化学毒物对肾组织细胞也具有高亲和性，可直接造成肾毒性损害，改变细胞通透性及转运功能，影响酶和核酸的功能，引起肾小管上皮细胞坏死和凋亡。某些头孢菌素类抗生素可抑制肾小管上皮细胞内线粒体功能，造成细胞“呼吸窘迫”和损伤。止痛剂代谢产物在肾髓质中高度浓缩，直接损害肾小管上皮细胞膜，通过减少扩血管性前列腺素引起肾组织缺血和肾小管间质慢性炎症。内源性毒素对近端肾小管上皮细胞也有毒性，如轻链可进入细胞核、激活溶酶体，导致细胞脱屑和裂解、细胞质空泡变性、微绒毛脱落等。

（3）感染：肾脏局部或全身细菌或病毒感染可释放细胞因子，如白细胞介素（IL）-1、IL- 6、IL-8、肿瘤坏死因子（TNF） -α、转化生长因子（TGF） -β等，引起肾间质中性粒细胞、淋巴细胞和其他免疫细胞的趋化反应，导致局部炎症反应，释放活性氧和蛋白酶，损伤肾小管上皮细胞。

（4）代谢产物沉积：轻链和淀粉样物质可直接沉积于肾小管基底膜和血管，引起肾小管萎缩和肾间质纤维化。肾间质尿酸盐结晶沉积，可诱发单核 - 巨噬细胞浸润，导致肾小管损伤和间质纤维化。

（5）梗阻或反流：尿路梗阻时尿液排出受阻，使集合系统扩张、肾小管压力增高，导致肾间质水肿和炎性细胞浸润。在膀胱输尿管反流时，Tamm-orsfall 蛋白（THP）可诱发间质炎症反应。浸润的单核细胞和T 细胞，可释放一系列血管活性物质、生长因子、细胞因子、化学趋化因子、活性氧等，尤其是 TGF-β，促进肾脏纤维化。

（6）缺血缺氧：肾动脉狭窄以及放射性肾病等均可引起肾脏局部缺血或低灌注。缺血、缺氧通过以下机制引起肾小管上皮细胞损伤：①细胞内三磷酸腺苷（ATP）明显下降，Na+-K+-ATP 酶活性下降，细胞内钠离子和氯离子浓度上升，钾离子下降，细胞肿胀；② Ca2+-ATP 酶活性下降，使细胞内钙离子升高，线粒体肿胀，能量代谢异常；③细胞膜上磷脂酶大量释放，促使线粒体及细胞膜功能失常；④细胞内酸中毒；⑤ ATP 水平降低，引起血管收缩、血栓形成和小管间质损伤，最终导致肾脏纤维化；⑥肾脏低灌注导致血管紧张素 - 醛固酮系统激活并释放大量细胞因子，引起血管收缩、肾小管上皮细胞凋亡、萎缩和间质纤维化。

2．间质纤维化机制 慢性间质性肾炎除肾小管损伤外，同时伴间质纤维化，其具体机制如下：

① 细胞外基质产生过多  炎性细胞浸润、肌成纤维细胞活化，导致细胞外基质（extracellular matrix，ECM）过度堆积，最终取代正常肾脏结构。各种诱因（如药物、毒物、蛋白尿、高血糖、低氧等）可引起肾脏固有细胞（如肾小管上皮细胞）损伤，产生局部的微小病灶和炎性趋化因子，吸引炎性细胞浸润。在促炎性介质（IL-6、IL-8、PDGF-β、TNF-α）和促纤维化因子 [ 如 TGF-β、TGF、PDGF、血浆纤溶酶原激活抑制剂（PAI）等 ] 的刺激下，间质成纤维细胞活化，肾小管上皮细胞向间充质细胞转分化（epithelial to mesenchymal transition，EMT），以及来源于骨髓的纤维细胞不断迁入，进而形成大量肌成纤维细胞群。肌成纤维细胞可分泌大量ECM 并在肾间质中堆积，引起细胞营养供给障碍、细胞死亡，形成无细胞的纤维性瘢痕组织。

② 细胞外基质降解减少  肾间质 ECM 堆积，不仅与 ECM 合成增加有关，也与 ECM 降解减少有关。纤溶系统和基质金属蛋白酶家族在调控ECM 的合成和降解中起着重要的调控作用，许多促进或抑制纤维化的因素，均通过影响这些系统中的酶原活化过程及其内源性抑制因子水平，而调控ECM 的代谢。

在急性间质性肾炎的发病中，免疫因素起重要作用；慢性间质性肾炎的始动因素很多，但最终均导致间质纤维化和肾小管损伤。间质成纤维细胞活化、肾小管上皮细胞转分化和间质炎性细胞浸润是间质纤维化发生发展的主要环节；慢性肾小管损伤，释放趋化因子和细胞因子，促进 CD4 和 CD8 T 细胞、巨噬细胞在间质的浸润；生长因子和细胞因子促使间质成纤维细胞增殖，细胞外基质沉积增加，形成间质纤维化；间质纤维化致球后毛细血管损伤，继发肾小球缺血和肾功能进行性减退。

文献报道，急性间质性肾炎发病率在肾活检中占2% ～ 3%，并且以每1% ～ 4% 的速度递增。南京军区南京总医院解放军肾脏病研究所对于1万余例肾活检病理资料的分析表明，小管间质性疾病占 3.2%。间质性肾炎可以发生在任何年龄，以中老年人多见，儿童相对少见，其中慢性间质性肾炎以男性为多，男女比例约为1.34∶1。

急性间质性肾炎

急性间质性肾炎因其病因不同，临床表现各异，无特异性。主要突出表现为少尿性或非少尿性急性肾功能不全，可伴有疲乏无力、发热及关节痛等非特异性表现。肾小管功能损失可出现低比重及低渗透压尿、肾小管性蛋白尿及水、电解质和酸碱平衡紊乱，部分患者表现为Fanconi综合征。

药物相关的急性间质性肾炎常有较为典型的病程：在使用致病药物数日或数周后出现出现肾功能损伤，尿量可减少或无变化，尿检异常，部分伴有肉眼血尿、无菌性性白细胞尿、腰痛，一般无高血压和水肿，常伴有全身过敏症状如发热、皮疹、嗜酸细胞增多三联征，多数患者伴有恶心、呕吐等消化道症状。不同药物导致的急性间质性肾炎临床表现不完全一样。一些患者即使原先对某种药物耐受，再次使用该药物亦可出现急性间质性肾炎。非甾体抗炎药所致的急性间质性肾炎可出现大量蛋白尿。

感染相关性急性间质肾炎患者多伴有感染的征象，如发热、寒战、头痛、恶心、呕吐甚至败血症表现，甚至可伴有其他器官系统症状，如肺炎、心肌炎、肝损害等。其中急性肾盂肾炎并发肾实质感染最为常见。大多数肾实质感染继发于尿道及膀胱的细菌感染，其临床表现多样，从轻度不适到脓毒症症状均可出现：多急骤起病，常有畏寒、高热，肋脊角压痛，尿路刺激症状等表现。不典型病例表现为乏力、腰痛、体重减轻、反复发作的膀胱炎（排尿困难、尿频，尿急、耻骨弓上疼痛）等。约 1/3 的老年患者可没有发热，20% 的老年患者以消化道症状或肺部症状为主要表现。尿液检查可见白细胞尿、脓尿和菌尿，尿培养阳性。

对于男性而言，前列腺炎和前列腺肥大导致的尿路梗阻是其重要原因。血源性感染所致的急性间质性肾炎好发于老年人、糖尿病患者及长期服用免疫抑制剂或 NSAIDs的患者。

特发性急性间质性肾炎多见于青年女性，临床表现为乏力、发热、皮疹、肌肉疼痛、眼葡萄膜炎，部分患者伴淋巴结肿大，尿检示轻至中度的蛋白尿，肾小管损伤明显，非少尿性肾功能不全。约 1/3 的患者可合并眼部症状，眼部症状可在肾脏病出现之前数周、同时或之后数月内出现。80% 主要局限于前色素膜，但也有后色素膜受累的报道。临床可没有症状，但也可出现眼痛、畏光、流泪、视力损害等表现。体检可发现睫状充血或混合性充血、房水浑浊、出现角膜后沉积物及虹膜粘连。20% 的患者可出现虹膜后粘连、眼内压改变等并发症。实验室检查可有贫血、嗜酸细胞增多、血沉快、CRP及球蛋白升高。该型激素治疗效果明显。

其他临床表现 系统性疾病所致的急性间质性肾炎可同时出现该系统疾病所特有的临床表现，如系统性红斑狼疮患者可有面部红斑、关节痛、光过敏、脱发、频发口腔溃疡等，干燥综合征可出现口干、眼干、多发龋齿等。

慢性间质性肾炎

慢性间质性肾炎常为隐匿、慢性或急性起病，因肾间质慢性炎症改变，主要为纤维化组织增生，肾小管萎缩，故常有其共同临床表现。

1．患者常表现为逐渐出现的多尿或夜尿增多，并伴有不同程度的纳差、乏力、消瘦等非特异症状，一般无水肿，一些病例可无任何临床症状，只在体检或因其他疾病就诊时发现轻度尿改变、肾功能减退、贫血、肾性骨病而怀疑本病。部分患者经询问病史可发现用药史或理化因素接触史。部分由系统性疾病所致者可有原发病的表现。

2．尿常规通常表现为轻度蛋白尿（定性微量~+,定量一般<0.5g/d），尿蛋白常为小分子的肾小管性蛋白尿。尿沉渣中可有少量白细胞，一般无红细胞和管型。实验室检查可出现低比重尿、糖尿、氨基酸尿、磷酸盐尿、碱性尿及低磷血症、高钙血症、低钠血症、高钾或低钾血症及肾小管酸中毒。

3．若伴有肾乳头坏死，可在病程中出现高热、腰痛、肉眼血尿及尿路刺激征等，常见原因为糖尿病、肾盂肾炎、止痛剂肾病、尿道梗阻或血管炎。急性肾乳头坏死可出现急性肾衰竭，尿沉渣中可找到坏死的组织碎片，肾盂造影可见环状阴影或充盈缺损，慢性者可见肾髓质及肾乳头部钙化阴影，临床尿浓缩功能减低。

4．慢性间质性肾炎可波及肾小球和血管，导致相应功能受损，早期为内生肌酐清除率下降，其后血清肌酐可升高。晚期肾小球和血管受累严重时，可出现慢性肾功能不全的症状，如恶心、呕吐、厌食等，贫血常很严重，并且与肾功能减退的程度不成。约一半患者发生高血压，但程度往往不及肾小球肾炎引起的高血压严重。

尿液检查

一般为中少量低分子量蛋白尿，尿蛋白定量多在 0.5～1.5g/24h，极少>2g/24 h；尿沉渣检查可有镜下血尿、白细胞及管型尿，偶可见嗜酸细胞。肾小管功能异常根据累及小管的部位及程度不同而表现不同，可有肾性糖尿、肾小管酸中毒、低渗尿、Fanconi综合征等。

血液检查

部分患者可有低钾血症、低钠血症、低磷血症和高氯性代谢性酸中毒等表现。血尿酸常正常或轻度升高。慢性间质性肾炎贫血发生率高且程度较重，常为正细胞正色素性贫血。急性间质性肾炎患者外周血嗜酸细胞比例升高，可伴IgE升高，特发性间质性肾炎可有贫血、嗜酸细胞增多、血沉快、CRP及球蛋白升高。

影像学检查

急性间质性肾炎B超可显示肾脏呈正常大小或体积增大，皮质回声增强。慢性间质性肾炎B 超、放射性核素、CT 等影像学检查通常显示双肾缩小、肾脏轮廓不光整。影像学检查还有助于判断某些特殊病因，如尿路梗阻、膀胱输尿管反流、肾脏囊性疾病等。静脉尿路造影（IVU）可显示止痛剂肾病特征性的肾乳头坏死征象。由于造影剂具有肾小管毒性，因此，在肾小管损伤时应慎用。

肾活检病理

病理检查对确诊有重要意义。除感染相关性急性间质性肾炎外，其他类型均应积极行肾穿刺，以区别肾间质浸润细胞的类型及纤维化程度，从而有助于治疗方案的制定后预后的判断。

急性间质性肾炎肾小管间质病变突出表现为间质弥漫炎细胞浸润伴间质水肿()。药物所致急性间质性肾炎浸润细胞常呈片状分布，病初主要位于皮髓交界处，在严重的急性间质性肾炎可见浸润细胞弥漫分布。浸润细胞主要为 T 细胞、单核细胞、巨噬细胞；可伴有浆细胞、嗜酸细胞及中性粒细胞。一些特殊病例中，在间质或破坏的小管周围可见肉芽肿样病变。不同原因导致的急性间质性肾炎浸润细胞的种类有所差别，β - 内酰胺类抗生素相关急性间质性肾炎以 CD4+细胞为主；西咪替丁及 NSAIDs 患者中CD8+细胞多于CD4+细胞。超过50%的患者肾组织内巨噬细胞为 CD14+细胞，肉芽肿以 CD4+细胞及巨噬细胞为主。药物过敏性间质肾炎伴较多嗜酸细胞浸润，还可见嗜酸细胞性小管炎。感染相关性急性间质肾炎间质较多中性粒细胞浸润，此时小管炎的浸润细胞多为中性粒细胞。

慢性间质性肾炎基本的病理表现为光镜下间质呈多灶性或大片状纤维化，可伴淋巴细胞及单核细胞浸润，肾小管萎缩、变性、管腔扩大，肾小管基膜肥厚，肾小球出现缺血性皱缩或硬化，小动脉和细动脉内膜可有不同程度增厚、管腔狭窄或闭锁，但无血管炎表现（见图2）。免疫荧光阴性。电镜检查在电镜对诊断慢性间质性肾炎的意义不大。电镜下再生的肾小管可见新生、基底膜样物质，导致TBM 分层。免疫性疾病所致的慢性间质性肾炎，电镜下可见致密物沉积，轻链沉积病可见TBM 有成簇的针尖样致密物沉积。

感染或药物应用史、临床表现、一些实验室及影像学检查有助于诊断，但肾脏病理仍然是诊断间质性肾炎的金标准。临床出现不明原因的急性肾功能不全时要考虑急性间质性肾炎可能。具有下列临床特征者应考虑慢性间质性肾炎：①存在导致慢性间质性肾炎的诱因，如长期服用止痛剂、慢性尿路梗阻等，或有慢性间质性肾炎家族史；②临床表现有小管功能障碍，如烦渴、多尿、夜尿增多、肾小管性酸中毒等，或肾功能不全但无高血压、无高尿酸血症等；③尿液检查表现为严重小管功能受损。少量小分子蛋白尿（<  2.0 g/24 h）、尿 RBP、溶菌酶、尿 β2- 微球蛋白、NAG 升高，可有糖尿、氨基酸尿。慢性间质性肾炎还须根据病史和临床病理特征进一步明确病因。

急性间质性肾炎主要与急性肾小球肾炎、急进性肾小球肾炎、其他原因的急性肾衰竭相鉴别。相应疾病的特殊临床表现、实验室检查、影像学检查有助于提供诊断线索，但鉴别困难时应及时考虑肾活检。

慢性间质性肾炎应该考虑与一下疾病鉴别，鉴别困难时可以肾穿刺。① 高血压肾损害：临床表现类似慢性间质性肾炎，但长期高血压病史，伴有心脏、眼底等靶器官有助于鉴别；②慢性肾小球肾炎：常有显著的蛋白尿、血尿、水肿及高血压，肾小球功能损害先于肾小管。

一般治疗：去除病因，控制感染、及时停用致敏药物、处理原发病是间质性肾炎治疗的第一步。

对症支持治疗：纠正肾性贫血、电解质、酸碱及容量失衡，血肌酐明显升高或合并高血钾、心衰、肺水肿等有血液净化指征者，临床应及时行血液净化治疗，急性间质性肾炎可选用连续性血液净化治疗。进入尿毒症期者，如条件允许，可行肾移植治疗。

促进肾小管再生：冬虫夏草有促进肾小管上皮细胞的生长、提高细胞膜的稳定性、增强肾小管上皮细胞耐受缺氧等作用，对小管间质性肾炎有一定治疗。

免疫抑制剂：自身免疫性疾病、药物变态反应等免疫因素介导的间质性肾炎，可给予激素及免疫抑制剂治疗。

多数药物相关急性间质性肾炎预后良好，在去除诱因后肾功能损伤能完全恢复。影响急性间质性肾炎预后的因素有以下几点：①既往有基础慢性肾脏病的患者，预后差；②起病年龄大，尤其是伴有高血压，糖尿病者预后不佳；③肾小管上皮细胞刷状缘脱落，肾小管坏死者，预后差；④肾间质炎细胞弥漫浸润者预后差；⑤起病时血清肌酐水平同预后并没有相关性，但肾功能衰竭持续时间长者，预后不佳；⑥肾间质纤维化重的患者，预后差。上述情况可遗留不同程度的肾功能损害。

慢性间质性肾炎的预后与病因、肾间质病变和肾功能受损程度密切相关。彻底清除病因可延缓慢性间质性肾炎进展，干燥综合征、药物性间质性肾炎预后良好，但止痛剂肾病和中毒性肾病则预后较差。