特发性震颤

特发性震颤又称为家族性震颤，约60%病人有家族史。在多个特发性震颤家族未发现跨代现象，性别分布平衡，一般认为这是常染色体显性遗传，在65~70岁前完全外显，也有报道不完全外显和散发病例，散发者和有遗传者临床特征完全一致，通常认为是同一疾病，但目前尚未确定相关基因异常。特发性震颤发病年龄的双峰特征提示可能存在两个不同的异常基因。家族性震颤发病年龄比散发病例早，提示早发的特发性震颤更强烈地受遗传易感性的影响，遗传易感性能明显影响临床亚型特征。

本病的确切病因仍不清楚。其产生可能是外周肌梭传入和中枢自律性振荡器共同作用的结果。丘脑腹中间核（ventro-intermediate nucleus,VIM)是接受本体感觉传入的核，其神经元节律性爆发性放电活动可能起了关键作用，无论神经电生理记录还是立体定向手术均证实了这一点。用氧（15【O】）标记的CO2进行PET研究发现，选择性地双侧小脑、下橄榄核代谢功能亢进。用功能性核磁（FMRI）显示患肢对侧皮质运动和感觉区、苍白球、丘脑活动增强，双侧齿状核、小脑半球和红核活动亢进。这些提示震颤的产生是丘脑和运动皮质至脊髓通路中小脑-橄榄核环路震荡的结果。因为病理解剖没有特异性改变，异常振动的中枢神经系统“起搏器”的位置尚不清楚，因此推测中枢性振荡器被外周反射增强或抑制，调节震颤的产生和震颤幅度。

多发群体

1.家族史 特发性震颤又称为家族性震颤，约60%病人有家族史，呈现常染色体显性遗传特征。研究者对家族史的报道各不相同，从17.4%~100%，造成如此巨大差异的原因是特发性震颤的诊断标准不同。特发性震颤家族史的正确评价有赖于震颤症状的征询以及临床检查。

2.发病率 典型的特发性震颤可在儿童、青少年、中老年中发现，在普通人群中发病率为0.3%~1.7%，并且随年龄增长而增加。大于40岁的人群中发病率增至 5.5%，大于65岁的人群中发病率为10.2%。男女之间的发病率无明显差异，也有报道在瑞典和芬兰女性与男性的发病率比率为0.5:0.71，特发性震颤可能在左利手的人中更常见。

3.发病年龄 特发性震颤可在任何年龄起病，对起病的高峰年龄有两种观点，一种认为起病年龄的分布为双峰特征，即在20~30岁和50~60岁这两个年龄段，另一种观点认为特发性震颤很少在少年发病，随着年龄增长发病人数增加，平均起病年龄37~47岁。

4.病程 震颤发病年龄与病情发展无关。大多数学者认为该病始终缓慢进展，从无缓解。由于震颤造成劳动力丧失开始于发病10至20年之后，发生率随着病程和年龄的增长而增加。

疾病症状

特发性震颤唯一的症状就是震颤，偶有报道伴有语调和轻微步态异常。病人通常首先由上肢开始，主要影响上肢，也可以影响头、腿、躯干、发声和面部肌肉。表现为姿位性震颤，可同时含有运动性、意向性或静止性震颤成分。震颤可能在指向目的的运动中加重。震颤的频率为4~8Hz。起病时频率为8~12Hz，随着病程和年龄的增加，频率逐渐降低，幅度逐渐增加。

病人往往在起初数月感到身体内的振动，以后再兴奋或疲劳时出现短暂的活动时震颤，再后震颤持续存在。可以短时间内自我控制，对活动的影响不明显。在这阶段姿位性震颤是反射性的，迅速出现，仅持续数秒。随着震颤幅度的增加，常难以控制，甚至影响工作。即使严重的震颤也常有波动，有时再维持姿位时可以暂时消失。震颤幅度、频率在不同动作、维持不同姿势时常会变动。这时仍可自我抑制震颤，只是更加困难，时间更短。

一般认为特发性震颤是双侧上肢对称起病，也可单侧上肢起病。一旦上肢影响后常向上发展至头。面。舌、下颌部。累计躯干和双侧下肢者少见，仅在病程的晚期出现，而且程度比上肢轻。

典型症状是手的节律性外展内收样震颤和屈伸样震颤，旋前旋后样震颤（类似于帕金森病）十分少见。书写的字可能变形，但不会表现为写字过小。另一个常影响的部位是颅颈肌肉群，头部、舌或发声肌均可累计，表现为病人手部严重的姿位性震颤和头部震颤，包括垂直的“点头”运动和水平的“摇头”运动。软腭、舌的震颤会导致发声困难。

震颤在发病10~20年后会影响活动，随年龄增长严重程度增加，以致完成惊喜活动的能力受到损害，至发病后第六个10年达到高峰。86%的病人在60~70岁，中成长可影响社会活动和生活能力，包括书写、饮水、饮食、穿衣、言语和操作。增长幅度越大，影响活动能力也越大。震颤对性别的影响无差异。许多因素都可以影响震颤。饥饿、疲劳、情绪激动和温度（高热、热水浴）等会加重震颤。与大多数不自主运动一样，特发性震颤在睡眠时缓解，也有个别报道，震颤在潜睡中仍然持续存在。

特发性震颤对乙醇（酒精）的反应时特征性的。许多病人即使只摄取少量乙醇就可减少震颤。42%~75%病人饮酒后震颤减轻，但只是暂时的，一般维持2~4h，第二日震颤反而加重。很少有报道乙醇对其他类型的震颤有类似作用，乙醇是通过中枢起作用的。

据报道，特发性震颤可以伴有其他运动障碍疾病。在特发性震颤病人中，帕金森病的发病率比正常对照人群高得多，即使在大于60岁的特发性震颤病人中，帕金森病的危险度是同年龄组的随机人群的24倍。姿位性震颤在包括帕金森病在内的许多运动障碍疾病中很常见，甚至是早期唯一的症状。如果缺乏严格的诊断标准会导致误诊为特发性震颤。

6.6%~47%特发性震颤病人存在肌张力障碍。姿位性震颤在肌张力障碍中也很普遍，特别是书写痉挛，在肌张力障碍中有7%~23%伴发特发性震颤。痉挛性斜颈常伴有头部和躯干震颤表现。

特发性震颤可出现不典型的震颤表现，有手部的运动障碍、复合的静止性和姿位性震颤、原发性书写震颤、局限的发声震颤、下颌震颤、局限的舌震颤和直立性震颤。

在病程中一直局限于身体某一部位的震颤不能看作为特发性震颤。如舌震颤、下颌震颤、发声震颤、原发性直立性震颤以及职业性震颤的任务特异性震颤，在病程中出现典型的特征性震颤时，上述这些局限性震颤才可视为特发性震颤的变异型。

诊断

中、老年中出现双上肢明显的持续的姿位性震颤伴有运动性震颤时，应考虑特发性震颤。

(一)特发性震颤的确诊标准

1.双手或双侧前臂肉眼可见的、持续的姿位性震颤或伴有动作性震颤和身体其他部位的震颤。双侧姿位性震颤可以不对称，一般持续的震颤幅度较大且可有波动。震颤可影响生活和工作。

2.病程必须超过3年。

3.明确诊断必须排除下列情况

(1)存在除震颤外的其他神经系统异常体征。

(2)应用可导致震颤的药物或药物戒断状态和疾病。

(3)震颤发生前3个月内有明确的神经系统外伤，包括头部外伤与周围神经外伤分布部位相一致的震颤。

(4)存在可引起震颤的明显心因性因素。

(5)震颤突然发生或迅速进行性恶化。

（二)可能是特发性震颤的拟诊标准

1.与“确诊标准”相同的震颤特征，但震颤并非在好发部位，包括头部和腿部的姿位性震颤。

2.病程超过3年。

(三)排除特发性震颤的诊断

（1）与确诊标准”相同的排除标准。

（2）原发性直立性震颤（直立时双下肢有14-18Hz震颤）。

（3）局限性发声震颤（因临床无法把单独累及发声的特发性震颤与舌咽肌张力障碍和其他发声器官肌张力障碍导致的言语障碍分开）。

（4）局限性姿位性震颤包括职业性震颤和原发性书写震颤在内的任务特异性震颤。

（5）局限型舌震颤或下颌震颤。

（6）头部的异常姿势可能提示头部肌张力障碍性震颤。

特发性震颤经常被误诊，通常被认为是帕金森病早期或增强的生理性震颤，诊断标准不统一是主要原因。确诊特发性震颤必须除外其他神经系统疾病。目前临床上可见到符合特发性震颤诊断标准的震颤病人．但又伴有帕金森综合征（病）、肌张力障碍、肌痉挛、不安腿综合征等锥体外系疾病或周围神经病。此时的诊断方法可以借鉴变性疾病常用的叠加诊断方法，如帕金森叠加综合征。用特发性震颤叠加(ET PLUS)来表示，如特发性震颤叠加帕金森病。

(四）辅助检查

（1）CT、MRI检查、正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射断层扫描(SPECT)，对鉴别诊断有意义。

（2）肌电图(EMG)可记录到4～8 Hz的促动肌-拮抗肌同步化连续发放活动，另有约10%患者表现为促动肌-拮抗肌交替收缩。单运动单元分析显示电冲动是集合性或同步化的。震颤发作期间募集相中新募集的运动单元有异常高的瞬间20～50Hz放电频率。

（3）基因分析 对确诊某些遗传性肌张力障碍疾病有重要意义。

鉴别诊断

特发性震颤与帕金森病的鉴别诊断十分重要。帕金森病多在老年发病．此时期也是特发性震颤的多发年龄，因此许多特发性震颤被误诊为帕金森病。虽然典型的帕金森病具有静止性震颤、肌强直和运动迟缓的特征，但是病程早期往往缺乏特征性的表现，特别是起病时仅有震颤，尤其是姿位性震颤（这在帕金森病同样非常多见），这时容易导致误诊。

帕金森病发展到头部、唇、舌和下颌震颤很少见。而长期双手震颤的病人偶尔可发展成为典型的帕金森病，但不清楚其原来就是帕金森病还是特发性震颤后来发展成帕金森病。神经电生理有助于鉴别，帕金森病以姿位性震颤为主时震颤频率大多为6Hz．特发性震颤的姿位性震颤频率为4~8Hz．大多数为6~6.5Hz，因此仅从频率分析难以区别特发性震颤和以姿位性震颤为主的帕金森病。帕金森病若以静止性震颤为主，鉴别并不很困难，病人在静止性位置放松时震颤幅度比维持某种姿位时大得多，频率却低，特发性震颤的静止性震颤成分与姿位性震颤的频率差不多相同（大约小0.5Hz），震颤幅度却小得多。虽然仅靠频率分析不足以鉴别，但通过静止性和姿位性的改变对区别两者还是有帮助的。PET扫描发现特发性震颤病人壳核能正常摄取18F-多巴，基底节多巴胺D2受体功能正常，多巴胺转运蛋白功能正常，而帕金森病壳核摄取18F-多巴减少，患侧基底节多巴胺D2受体功能上调，多巴胺转运蛋白功能减弱。

增强的生理性震颤与特发性震颤都表现为姿位性震颤和运动性震颤。增强的生理性震颤往往能找到增强震颤的原因，如甲状腺功能亢进、锂或丙戊酸中毒、乙醇（酒精）戒断等。但伴有周围神经病的增强性生理性震颤和可疑的特发性震颤难以鉴别。这些周围神经病可以是遗传性神经病如腓骨肌萎缩症（Charcot-Marie-Tooth病）、肥大间质性多发性神经病(hypertrophic interstitial polyneuritis)或者是吉兰-巴雷综合征恢复期,肌电图惯性负荷试验(inertial loading)可以帮助鉴别，如果发现双手6 - 10Hz的运动性和姿位性震颤，支持特发性震颤的诊断。特发性震颤的腿部震颤与原发性直立性震颤鉴别并不困难，特发性震颤的腿部震颤在行走、站立时都同样存在，腿部震颤的频率为7.5 - 10Hz；原发性直立性震颤14 - 16Hz的震颤仅出现于站立时，坐位以及行走时都消失。[1]

大多数特发性震颤病人仅有轻微的震颤，只有0.5%~11.1%病人需要治疗，其中不足50%病人用药物能很好地控制症状，其余病人对药物不敏感，治疗效果不佳，需要肉毒毒素注射或立体定向治疗。

药物治疗

l.乙醇(ethanol) 很早发现饮酒可使大部分病人震颤暂时明显减少，即使是小剂量乙醇（酒精）同样会产生戏剧性的效果，但2-4h后震颤又再出现，并且幅度更大。临床发现随时间延长，需要更多乙醇（酒精）才能抑制震颤。长期用乙醇（酒精）治疗特发性震颤会导致酗酒，因此不能以乙醇（酒精）作为长期治疗，而且酒精戒断也会产生震颤。但可以偶尔用乙醇（酒精）控制症状。乙醇（酒精）的作用机制尚不清楚．可能作用于小脑部位。

2.肾上腺β-受体阻滞剂 普萘洛尔对特发性震颤有肯定治疗作用。至今仍未发现其他任何种选择性或非选择性肾上腺β-受体阻滞剂的药效比普萘洛尔更好。大多数报道确认普萘洛尔可以减小手的姿位性震颤幅度，频率不降低。身体其他部位震颤的效果不很理想，甚至完全无效。治疗效果与血药浓度并不相关，原因不清楚。

肾上腺β-受体阻滞剂阻滞了作用于中枢和外周的内源性儿茶酚胺。研究表明普萘洛尔具有较高的脂溶性能透过血脑屏障作用于中枢系统，因此效果最好。根据脂溶性的大小肾上腺β-受体阻滞剂依次是普萘洛尔、美托洛尔(metoprolol)、索他洛尔（sotalol）和阿替洛尔(atenolol)，但对特发性震颤疗效依次是普萘洛尔、索他洛尔、阿替洛尔和美托洛尔。因此肾上腺β受体不只是通过中枢机制起作用，也可通过外周起作用。外周儿茶酚胺受体的位点存在于梭内肌和梭外肌。作用于梭外肌的β2-受体通过缩短颤搐周期起作用，加强姿位性震颤。 β2-受体拮抗剂能阻滞这种作用以减轻震颤。

普萘洛尔对特发性震颤疗效较好，但仍有相当一部分病人对其反应不理想。症状缓解者有 50%~70幅度可以降低50%- 60%，普萘洛尔的治疗效果与剂量呈相关性，虽然个别病人80mg /d已有效，对国外大多数病人来说，120mg/d的剂量仍嫌不足，一般每日需要240～320mg,但更大剂量并不使副作用相应增大。建议普萘洛尔从小剂量开始每日分3次服用，几日后才会见效，每隔2d增加10~20mg，但长期服药会导致耐受。长期服用后撤药要慢（大于l周），以防止心动过速、出汗、震颤和全身不适等戒断反应。

普萘洛尔治疗的相对禁忌证是心功能不全、Ⅱ度或Ⅲ度房室传导阻滞、哮喘或其他支气管痉挛疾病、胰岛素依赖型糖尿病。大多数副作用是相应的肾上腺β受体阻滞作用，脉率降低，但60次以上的心率都能耐受。其他少见的副作用包括疲劳、体重增加、恶心、腹泻、皮疹、阳痿和精神状态改变（如抑郁）。普萘洛尔副作用在治疗一段时间后大多可以耐受。如果是哮喘病人则不适应用β2-受体阻滞剂和普萘洛尔，选择性 β1-受体阻滞剂如阿替洛尔和美托洛尔可以应用，前者的效果更好。

某些特发性震颤病人，震颤仅发生在可预见的特殊场合．间歇性服用普萘洛尔能很好地控制症状。在将发作前1h服药能有效预防震颤的发生。

3.扑米酮 若特发性病人同时存在慢性阻塞性气道疾病、心功能不全或周围血管病，禁忌用普萘洛尔则可首选扑米酮(primidone）治疗。对于幅度大的震颤，扑米酮比普萘洛尔更有效，甚至可以把震颤降至无症状的幅度范围。

扑米酮是常用的抗癫痫药物，在上消化道完全被吸收，3~5h内达到血清峰浓度。扑米酮在体内转化为两个活性代谢产物，一个是非结合型的苯乙丙二酰胺．约占50%，半衰期24~48h，另以产物苯巴比妥约一半是结合型，半衰期120h。苯巴比妥在慢性给药过程中，3周后才达到血清稳态浓度。扑米酮的抗震颤作用并不清楚。苯巴比妥具有GABA样怍用，而扑米酮与卡马西平、苯妥英的药理机制相似，都是作用于神经细胞膜，改变离子的流入。

扑米酮治疗特发性震颤可用125mg每周2次，最大可用250mg每周3次。该剂量无论对从未接受过治疗，还是已用过普萘洛尔的病人都显著减少震颤幅度。扑米酮治疗中1/5病人即使服用极小的剂量也可能出现急性毒性反应，如头昏、恶心、呕吐等。所以起始剂量用62.5mg每日1次。加量要慢，每2d增加62.5mg，直至达到治疗效果好而又无副作用为度。扑米酮治疗震颤，比治疗癫痫的副作用大，首剂的急性反应和大剂量的副作用往往导致治疗中断。恶心、呕吐和共济失调等是肝酶诱导代谢延缓，但是其代谢产物苯乙丙二酰胺没有任何副作用 ，苯巴比妥也很少有副作用。如果出现不能耐受的副作用，可用苯巴比妥代替，但只有中等效果。

如果单一用药效果不理想，可以尝试普萘洛尔和扑米酮联合治疗。

4.其他药物 在小样本的开放性研究中，0.15～0.45mg/d可乐定(clonidine)有效。另外，小剂量氯氮平(clozapine)(18-75mg /d)对大多数病人有效。氯硝西泮(clonazepam)通常对特发性震颤无效，但能碱小以运动性成分为主的特发性震颤。碳酸酐酶抑制剂（methozolamide)对头部和发声震颤高度有效，但也有完全无效的报道

非药物治疗

1.A型肉毒毒素注射( botulinum toxin-A） A型肉毒毒素阻滞周围神经末梢释放乙酰胆碱，导致一定程度的肌无力，对67%的病人有效。最长的有效期是10.5周，无力是最常见的副作用。

2.立体定向手术 立体定向丘脑手术能显著减轻特发性震颤，但需作脑部手术才能改善症状者很少。丘脑手术的靶点是丘脑腹中间核以及其下部结构，包括未定带(zone incerta)和丘脑底核(subthalamic nucleus)，手术包括毁损术和电刺激术。

丘脑毁损术使80%的病人术后获得中等以上疗效，部分病人首次治疗效果不理想，2个月后重新手术仍能获得显著改善。丘脑腹中间核毁损术适用于单侧肢体震颤，1 年内有4%~20%复发。手术并发症包括颅内出血、脑膜炎、感觉异常以及锥体外系损害。手术病死率仅为0.5%。术后可能发生短暂的智能缺损、构音障碍、吞咽困难和轻瘫。双侧手术可有超过25%出现严重并发症。如言语障碍、精神改变和不自主运动永久存在，因此不主张行双侧丘脑腹中间核毁损术。

丘脑腹中间核高频电刺激术治疗效果优于或等同于毁损术。用长期高频刺激的电极种植于丘脑腹中间核，白天打开刺激器，晚间关闭，疗效显著，而副作用轻微。手术最大的危险性是颅内出血，32%的副作用有轻微不适，如讷吃、腿部肌张力障碍或平衡障碍，但都能忍受，而且关闭刺激器后所有的不适都消失了。双侧种植电极同样没有发现严重并发症，这特别适用于临床表现为双侧肢体震颤的病人。

丘脑腹中间核电刺激术具有可逆性，破坏性小，容易适应，可自我调节，可控制双侧肢体症状等优点。缺点是需经常调节，潜在感染危险性，易受外界磁场干扰。

特发性震颤发病年龄与预后无关，震颤的严重度与死亡率无关。虽然特发性震颤常冠以“良性”，长期或终生处于稳定状态，但部分严重的震颤病人会导致活动困难，减少社会交往活动，最终丧失劳动力，生活自理困难。这种情况一般在起病十余年后发生，发生率随年龄增长而上升。可能有多达15%的病人因丧失劳动能力提前退休。