神经系统遗传病

　　神经系统遗传性疾病是由于生殖细胞或受精卵遗传物质鶒的数量、结构或功能改变，使发育的个体出现以神经系统功能缺损为主要临床表现的疾病鶒。它与胎儿在母体内受到风疹病毒感染引起的先天性心脏病不同，也与由某种相同的环境因子引起的家族性疾病如家族性甲状腺功能减退症不同，后者均为非遗传性神经系统遗传性疾病是以神经系统症状为主要表现的遗传病，其遗传方式有4种：①单基因遗传，包括常染色体显性遗传,隐性遗传、X-连锁隐性遗传、显性遗传等;②多基因遗传;③线粒体病，由线粒体DNA突变所致;④染色体病如染色体数目或结构异常。

　　神经系统遗传病通常具有家族性及终身性的特点，可于任何年龄起病，但大多在中年以前即出现症状健康搜索由于其种类繁多，发病例数较少鶒，并且症状复杂具有特征性症状的较少，因此临床诊断较困难由于医学科学的迅速发展目前对许多病的病因及发病机制已有了更多、更新的认识鶒，但仍有很多疾病的病因及发病机制尚未阐明，而且对大多数神经系统遗传病目前尚无有效的治疗方法，这些都有待进一步研究。神经系统遗传病的分类尚无统一意见与遗传相关并累及神经系统的疾病很多，依据多数专家意见，部分内容已归类于神经系统变性疾病锥体外系疾病、或独立成章的神经系统遗传病(如神经皮肤综合征)以及主要涉及儿科的一些遗传性疾病以上疾病均不在此处叙述范围。

神经系统遗传性疾病是人类遗传性疾病重要的组成部分，在已发现的7004种遗传病中半数以上累及神经系统我国神经系统单基因遗传病患病率为109.3/10万，遗传性共济失调和进行性肌营养不良最常见，糖、氨基酸等生化代谢障碍等神经系统遗传代谢性疾病以种类多发病率低为特征健康搜索。神经系统遗传病可在任何年龄发病，可在出生后即表现异常，如半乳糖血症和唐氏综合征(先天愚型)；可在婴儿期发病如婴儿型脊肌萎缩症，儿童期发病如假肥大型肌营养不良，少年期发病如肝豆状核变性、少年型脊肌萎缩症，青年期发病如腓骨肌萎缩症，成年期发病如强直性肌营养不良，成年后期发病如遗传性共济失调老年期发病如橄榄脑桥小脑萎缩，但大多数神经系统遗传病在30岁前出现症状。

神经系统遗传病病种繁多，具有家族性和终身性特点不少疾病的病因和发病机制尚未阐明。由于近10年来分子遗传学迅速发展和人类基因组计划完成，弄清了人类3×109个核酸排列顺序，随着神经系统遗传病的基因定位、克隆、基因产物及基因诊断和治疗等方面的突破必将推动神经遗传学健康搜索的发展。 发病机制： 遗传方式有4种：①单基因遗传包括常染色体显性遗传、隐性遗传X-连锁隐性遗传、显性遗传等；②多基因遗传；③线粒体病，由线粒体DNA突变所致；④染色体病染色体数目或结构异常。

　　1.染色体检查 常规的染色体检查包括染色体数目、形状，观察染色体有否单倍体、三倍体出现，染色体有否畸变易位倒错等情况。有下列情况者应作染色体检查：①有先天畸形的家庭成员;②有多次流产病史的妇女及其丈夫;③有唐氏综合征的儿童兄妹及父母;④有明显智能减退和体态异常的神经系统疾患病者。

　　2.生化酶检测 许多遗传性代谢病的诊断依赖于血清皮肤成纤维细胞、白细胞中某些特殊酶的缺乏予以诊断。

　　3.细胞学检查 某些遗传病，如Gaucher病的肝、脾或骨髓中发现Gaucher细胞。Niemann-Pick病者的骨髓中可以发现“泡沫细胞”。

　　4.重组核酸技术 从已知遗传病病者健康搜索的尸体的脑组织或活体标本中分离出信使RNA(mRNA)通过反转录酶将遗传信息转给DNA即互补DNA(cDNA)上形成DNA探针。然后，应用核素标记cDNA探测活体标本中分离的核酸，作为遗传病诊断，为神经系统遗传病的诊断开辟了新途径。

　　5.产前诊断 利用妊妇羊水细胞或绒毛细胞作染色体检查可以确定性别。若X性连链隐性遗传者均在男孩中罹病，可为终止妊娠提供指导。亦可为进一步检查提供线索，当性别确定后可作进健康搜索一步生化酶活性或DNA探针检测如Duchenne肌营养不良症几乎均发生在男性，当染色体检查后，可有1/2几率发病。因此需作CPK(肌酸磷酸激酶)及PK(磷酸激酶)测定。若结果仍有可疑时可作DNA探针检测予以产前诊断。

其它辅助检查： 电生理、影像学X线、CT、MRI检查和病理检查等，对诊断及鉴别诊断颇有意义。 >抗核仁核糖核酸抗体 >染色体分析 >肌酸激酶 >脱氧核糖核酸染色 >镍。

　　1.神经系统遗传病依据遗传方式，也可分为四大类

　　(1)单基因遗传病：是单个基因发生碱基替代插入缺失重复或动态突变引起的疾病鶒，遗传方式包括常染色体显性常染色体隐性、X连锁隐性X连锁显性和动态突变性遗传等。临床常见健康搜索的单基因遗传病包括假肥大型肌营养不良、遗传性脊髓小脑性共济失调、腓骨肌萎缩症和肝豆状核变性等其中许多疾病是已知的生化异常导致共济失调如肝豆状核变性是13q14.3-q21.1染色体的ATP7B基因突变所致，后者编码铜转运ATP酶的β多肽导致铜代谢性障碍;植烷酸贮积病(Refsum病)是植烷酸-CoA-羟化酶基因突变所致。

　　(2)多基因遗传病：是1个以上基因突变的累加效应与环境因素相互作用所致的疾病，癫痫偏头痛和脑动脉硬化症等是常见的神经系统多基因遗传病

　　(3)线粒体遗传病：由线粒体DNA突变所致，为母系遗传，包括线粒体肌病、线粒体脑肌病、线粒体脑病等鶒。Holt(1988)首次发现线粒体病患者mtDNA缺失证实mtDNA突变是人类疾病的重要病因，建立了有别于传统孟德尔遗传的线粒体遗传新概念鶒。

　　(4)染色体病：由染色体数目或结构异常所致，如唐氏综合征患者体细胞中多了一个21号染色体。

　　2.神经系统遗传病的共同性和特征性症状(1)共同性症状和体征：包括智能发育不全、痴呆、行为异常、语言障碍、痫性发作、眼球震颤、不自主运动、共济失调行动笨拙、瘫痪、肌张力增高、肌萎缩和感觉异常以及面容异常、五官畸形脊柱裂、弓形足指趾畸形、皮肤毛发异常和肝脾肿大等。(2)特征性症状和体征：如肝豆核变性的K-F环，黑矇性痴呆的眼底樱桃红斑，共济失调毛细血管扩张症的结合膜毛细血管扩张，结节性硬化症的面部血管纤维瘤等。

　　3.神经系统遗传病的主要临床表现

　　(1)智能减退：亦称为精神发育鶒不全。根据智能减退程度可以分为白痴、痴愚和愚鲁3个等级白痴者智商(IQ)在 0～30;痴愚者智商在30～50;愚鲁的智商为50～70。若智商在70以上者为低能。

　　(2)行为异常：是神经系统常见的遗传病症状之一，常与智能减退伴存表现为兴奋易激惹、烦躁、人格改变等，少数病人可有冲动行为而被误诊为精神病。

　　(3)言语障碍：神经遗传病中的言语障碍可由于中枢神经的发育不全而致失语，或由发音器官的协调不能所引起的构音障碍所致。前者表现为听不懂、不认识、不理解和不能表达。后者讲话缓慢无力发音顿挫鼻音、吐词含糊等，具体表现为：①痉挛性发音困难，如痉挛性截瘫和脑瘫病者后爆破性构音障碍，如小脑性共济失调性语言。②无力性语言,见于咽肌萎缩和无力的肌营养不良者的发音，常见于锥体外系疾病的扭转痉挛、肌阵挛舞蹈动作时发出的时高时低的阵发性发音障碍。

　　(4)不自主运动健康搜索：是累及锥体外系统的遗传病的常见症状，可表现以肌张力增高、动作减少为特征的震颤;张力降低动作增多的舞蹈动作;肌张力不规则的手足徐动、扭转痉挛等;以及节律性肌肉收缩的肌阵挛如肌阵挛性癫痫，橄榄-脑桥-小脑变性等

　　(5)抽搐：是遗传性神经系统疾病中常见症状之一。抽搐类型可为局灶性、全身性大发作或小发作。常与智能减退并存。如结节硬化、苯丙酮尿症等

　　(6)某些特征体态和其他异常：例如面-肩-肱型肌营养不良症强直性肌营养不良症黏多糖沉积病的特殊面容;神经纤维瘤病的颅骨缺损，遗传性共济失调的眼外肌麻痹，肝豆状核变性的角膜K-F环，遗传性小脑性共济失调鶒的眼球震颤;以及白内障晶状体移位颅骨狭小、脊柱裂、四肢短小、弓形足痉挛步态等，均有一定的诊断价值。

随病情发展，出现的症状体征可以是某种神经系统遗传病表现，也可以看作该病并发症。

　　神经系统遗传病诊断首先依赖于病史症状、体征及常规辅助检查等。家谱分析是遗传病诊断的重要依据但不是绝对依据只要有遗传病的典型临床症状、体征时，即使没有家族史仍可以做出诊断。做详细的神经系统检查做出神经系统受累的定位诊断，同时注意体态检查，有助于遗传性疾病的诊断遗传学特殊诊断方法，如系谱分析染色体检查DNA和基因产物分析等可为诊断提供重要的证据成为确诊的关键。临床诊断步骤是：

　　1.搜集临床资料 包括发病年龄、性别、独特的症状和体征，如K-F环、眼底樱桃红斑和皮肤牛奶咖啡斑 (神经纤维瘤病)等。

　　2.系谱分析 判定是否为遗传病，并区分为单基因多基因和线粒体遗传病根据有无遗传早现现象推测是否为动态突变病。

　　3.常规辅助检查 包括生化、电生理、影像学和病理等，对诊断及鉴别诊断颇有意义某些检查对特定的神经系统遗传病具有确诊价值如假肥大型肌营养不良的血清肌酸激酶增高健康搜索，肝豆状核变性血清铜和铜蓝蛋白(CP)水平降低、尿铜排泄增加遗传性肌阵挛性癫痫的脑电图和肌电图特征，结节性硬化症、脊髓小脑性共济失调及橄榄脑桥小脑萎缩的头部MRI检查腓骨肌萎缩症的神经活检等健康搜索。

　　4.遗传物质和基因产物检测 包括染色体数量和结构、DNA分析和基因产物检测等，可在基因表达水平上确诊和预测疾病。常用的检测方法有：

　　(1)染色体检查：检查染色体数目异常和结构畸变如染色体多于或少于23对，染色体断裂后导致缺失、倒位、重复和易位等畸变。主要检查唐氏综合征患儿和双亲、精神发育迟滞伴体态异常患者、多次流产的妇女及其丈夫，曾生过先天畸形病儿的双亲等。

　　(2)基因诊断：主要用于单基因遗传病，如检测假肥大型肌营养不良家族性肌萎缩侧索硬化症等基因突变和连锁分析，主要采用Southern杂交法、聚合酶链反应(PCR) 法和限制性酶切片段长度多态性分析(RFLP)等，可直接检出DNA缺失、重复和点突变，以及是否带致病基因。被诊断对象包括有症状患者、症状前患者、隐性遗传病基因携带者和高危胎儿(产前诊断)等。

　　(3)基因产物检测：主要应用免疫技术对已知基因产物的遗传病进行蛋白分析如假肥大肌营养不良症患者进行肌肉活检，用免疫法测定肌细胞膜的抗肌萎缩蛋白(dystrophin)含量，因基因缺陷是通过异常蛋白产物致病，不依赖基因诊断也可确诊。

　　(1)脑电图：除了病史、神经系统检查外，脑电图检查被认为是迄今为止最重要的检查方法，常能帮助定位、定性。

　　(2)影像学检查：除了已查明的原发性癫痫和癫痫综合征无需神经影像学检查以外，均应做此项检查。应当指出：影像学检查本身并不能诊断癫痫，目的是为了搞清病因病位以及进行病因治疗和估计预后。

　　(3)血液化学检查：如血糖、血钙、血镁、药物成分等。血糖、血钙及血镁浓度的高低是引起发作的重要条件。一方面这些因素的异常可能是引起癫痫发作的重要因素，另一方面可以对一些伴有癫痫发作的疾病诊断提供依据，如甲状旁腺功能减退性癫痫、糖尿病癫痫等。而药物成分测定的主要目的在于指导临床用药，包括选择作用好的药物、确定准确的剂量。

　　(4)尿液检查：主要是针对一些遗传代谢性疾病，如苯丙酮尿症。

　　由于神经系统遗传病治疗困难，疗效不满意预防显得更为重要。预防措施包括避免近亲结婚推行遗传咨询携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等防止患儿出生。

1.判定是否为遗传病，并区分为单基因、多基因和线粒体遗传病。2.遗传物质和基因产物检测。

随着医学的发展，能够医治的遗传病逐渐增多，如能早期诊断、及时治疗可使症状减轻或缓解，如肝豆状核变性患者用铜的螯合剂青霉胺治疗促进体内铜排除，苯丙酮尿症患儿用低苯丙氨奶粉和苯丙氨酸降氨酶治疗等，其他治疗如神经营养药饮食疗法、酶替代(如黏多糖Ⅰ型和Ⅱ型)、康复和手术矫正等有健康搜索一定的疗效基因治疗(genetherapy)是应用基因工程技术替换、增补或校正缺陷基因，达到治疗遗传病目的。引入外源性基因方法是利用病毒载体把正常基因携带到靶细胞中并产生有生理意义的表达。随着人类基因组计划完成、分子遗传学发展和神经系统遗传病的病因和发病机制阐明，预期基因治疗在健康搜索不久的将来在遗传病治疗方面会发挥重要作用。 预后： 大多数神经系统遗传病在30岁前出现症状；神经系统遗传病目前大多数尚无有效的治疗方法，故多数神经系统遗传病预后不良 预防： 由于神经系统遗传病治疗困难疗效不满意，预防显得更为重要。预防措施包括避免近亲结婚，推行遗传咨询、携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等，防止患儿出生

大多数神经系统遗传病在30岁前出现症状;神经系统遗传病目前大多数尚无有效的治疗方法，故多数神经系统遗传病预后不良。由于神经系统遗传病治疗困难，疗效不满意预防显得更为重要。预防措施包括避免近亲结婚推行遗传咨询携带者基因检测及产前诊断和选择性人工流产等防止患儿出生。