多发性硬化

2018年5月11日，国家卫健委、科技部、工信部、国家药监局、国家中医药局五部门联合下发《关于公布第一批罕见病目录的通知》，多发性硬化（multiple sclerosis，MS）已纳入首批国家版罕见病目录。

病因和发病机制至今尚未完全明确，近几年的研究提出了自身免疫、病毒感染、遗传倾向、环境因素及个体易感因素综合作用的多因素病因学说。

病毒感染及分子模拟学说

研究发现，本病最初发病或以后的复发．常有一次急性感染。多发性硬化患者不仅麻疹病毒抗体效价增高，其他多种病毒抗体效价也增高。感染的病毒可能与中枢神经系统（CNS）髓鞘蛋白或少突胶质细胞存在共同抗原，即病毒氨基酸序列与MBP等神经髓鞘组分的某段多肽氨基酸序列相同或极为相近，推测病毒感染后体内T细胞激活并生成病毒抗体，可与神经髓鞘多肽片段发生交叉反应，导致脱髓鞘病变。

自身免疫学说

实验性变态反应性脑脊髓炎(experimental allergy encephalomyelitis，EAE)，其免疫发病机制和病损与MS相似，如针对自身髓鞘碱性蛋白（meyelin basic protine，MBP）髓鞘碱性蛋白（meyelin basic protein，MBP）产生的免疫攻击，导致中枢神经系统白质髓鞘的脱失，出现各种神经功能的障碍。同时临床上应用免疫抑制药或免疫调节药物对MS治疗有明显的缓解作用，从而提示MS也可能是一种与自身免疫有关的疾病。

遗传学说

研究发现，多发性硬化病人约10%有家族史，患者第l代亲属中多发性硬化发病几率较普通人群增高5～15倍；单卵双胞胎中，患病几率可达50%。

地理环境

流行病资料表明，接近地球两极地带，特别是北半球北部高纬度地带的国家，本病发病率较高。MS高危地区包括美国北部、加拿大、冰岛、英国、北欧、澳洲的塔斯马尼亚岛和新西兰南部，患病率为40/10万或更高。赤道国家发病率小于1/10万，亚洲和非洲国家发病率较低，约为5/10万。我国属于低发病区，与日本相似。

其他

诱发因素感染、过度劳累、外伤、情绪激动，以及激素治疗中停药等，均可促发疾病或促使本病复发或加重。

特征性病理改变是中枢神经系统白质内多发性脱髓鞘斑块，多位于侧脑室周围，伴反应性胶质增生，也可有轴突损伤。病变可累及大脑白质、脊髓、脑干、小脑和视神经。脑和脊髓冠状切面肉眼可见较多粉灰色分散的形态各异的脱髓鞘病灶，大小不一，直径1～20mm，以半卵圆中心和脑室周围，尤其是侧脑室前角最多见。镜下可见急性期髓鞘崩解和脱失，轴突相对完好，少突胶质细胞轻度变性和增生，可见小静脉周围炎性细胞（单核、淋巴和浆细胞）浸润。病变晚期轴突崩解，神经细胞减少，代之以神经胶质形成的硬化斑。

1.年龄和性别起病年龄多在20～40岁，10岁以下和50岁以上患者少见，男女患病之比约为1∶2。

2.起病形式以亚急性起病多见，急性和隐匿起病仅见于少数病例。

3.临床特征绝大多数患者在临床上表现为空间和时间多发性。空间多发性是指病变部位的多发，时间多发性是指缓解-复发的病程。少数病例在整个病程中呈现单病灶征象。单相病程多见于以脊髓征象起病的缓慢进展型多发性硬化和临床少见的病势凶险的急性多发性硬化。

4.临床症状和体征由于多发性硬化患者大脑、脑干、小脑、脊髓可同时或相继受累，故其临床症状和体征多种多样。多发性硬化的体征常多于症状，例如主诉一侧下肢无力、麻木刺痛的患者，查体时往往可见双侧皮质脊髓束或后索受累的体征。多发性硬化的临床经过及其症状体征的主要特点归纳如下：

肢体无力

最多见，大约50%的患者首发症状包括一个或多个肢体无力。运动障碍一般下肢比上肢明显，可为偏瘫、截瘫或四肢瘫，其中以不对称瘫痪最常见。腱反射早期正常，以后可发展为亢进，腹壁反射消失，病理反射阳性。

感觉异常

浅感觉障碍表现为肢体、躯干或面部针刺麻木感，异常的肢体发冷、蚁走感、瘙痒感以及尖锐、烧灼样疼痛及定位不明确的感觉异常。疼痛感可能与脊髓神经根部的脱髓鞘病灶有关，具有显著特征性。亦可有深感觉障碍。

眼部症状

常表现为急性视神经炎或球后视神经炎，多为急性起病的单眼视力下降，有时双眼同时受累。眼底检查早期可见视乳头水肿或正常，以后出现视神经萎缩。约30%的病例有眼肌麻痹及复视。眼球震颤多为水平性或水平加旋转性。病变侵犯内侧纵束引起核间性眼肌麻痹，侵犯脑桥旁正中网状结构（paramedian pontine reticular formation，PPRF）脑桥旁正中网状结构（paramedian pontine reticular formation，PPRF）导致一个半综合征。

共济失调

30%～40%的患者有不同程度的共济运动障碍，但Charcot三主征（眼震、意向震颤和吟诗样语言）仅见于部分晚期多发性硬化患者。

发作性症状

是指持续时间短暂、可被特殊因素诱发的感觉或运动异常。发作性的神经功能障碍每次持续数秒至数分钟不等，频繁、过度换气、焦虑或维持肢体某种姿势可诱发，是多发性硬化特征性的症状之一。强直痉挛、感觉异常、构音障碍、共济失调、癫痫和疼痛不适是较常见的多发性硬化发作性症状。其中，局限于肢体或面部的强直性痉挛，常伴放射性异常疼痛，亦称痛性痉挛，发作时一般无意识丧失和脑电图异常。被动屈颈时会诱导出刺痛感或闪电样感觉，自颈部沿脊柱放散至大腿或足部，称为莱尔米特征（Lhermitte sign）莱尔米特征（Lhermitte sign），是因屈颈时脊髓局部的牵拉力和压力升高、脱髓鞘的脊髓颈段后索受激惹引起。

精神症状

在多发性硬化患者中较常见，多表现为抑郁、易怒和脾气暴躁，部分患者出现欣快、兴奋，也可表现为淡漠、嗜睡、强哭强笑、反应迟钝、智能低下、重复语言、猜疑和被害妄想等。可出现记忆力减退、认知障碍。

其他症状

膀胱功能障碍是多发性硬化患者的主要痛苦之一，包括尿频、尿急、尿潴留、尿失禁，常与脊髓功能障碍合并出现。此外，男性多发性硬化患者还可出现原发性或继发性性功能障碍。

多发性硬化尚可伴有周围神经损害和多种其他自身免疫性疾病，如风湿病、类风湿综合征、干燥综合征、重症肌无力等。多发性硬化合并其他自身免疫性疾病是由于机体的免疫调节障碍引起多个靶点受累的结果。

美国多发性硬化学会1996年根据病程将该病分为以下四型（表格1），该分型与多发性硬化的治疗决策有关。

表格1 多发性硬化的临床分型

脑脊液检查、诱发电位和磁共振成像三项检查对多发性硬化的诊断具有重要意义。

1.脑脊液（CSF）检查可为MS临床诊断提供重要证据。

（1）CSF单个核细胞（mononuclear cell，MNC）数：轻度增高或正常，一般在15×10∧6/L以内，约1/3急性起病或恶化的病例可轻至中度增高，通常不超过50×10∧6/L，超过此值应考虑其他疾病而非MS。约40%MS病例CSF蛋白轻度增高。

（2）IgG鞘内合成检测：MS的CSF-IgG增高主要为CNS内合成，是CSF重要的免疫学检查。①CSF-IgG指数：是IgG鞘内合成的定量指标，见于约70%以上MS患者，测定这组指标也可计算CNS24小时IgG合成率，意义与IgG指数相似；②CSF-IgG寡克隆带（oligoclonal bands，OB）CSF-IgG寡克隆区带（oligoclonal bands，OB）：是IgG鞘内合成的定性指标，OB阳性率可达95%以上。但应同时检测CSF和血清，只有CSF中存在OB而血清缺如才支持MS诊断。

2.诱发电位包括视觉诱发电位（VEP）、脑干听觉诱发电位（BAEP）和体感诱发电位（SEP）等，50%～90%的MS患者可有一项或多项异常。

3. MRI检查分辨率高，可识别无临床症状的病灶，使MS诊断不再只依赖临床标准。可见大小不一类圆形的T1低信号、T2高信号，常见于侧脑室前角与后角周围、半卵圆中心及胼胝体，或为融合斑，多位于侧脑室体部；脑干、小脑和脊髓可见斑点状不规则T1低信号及T2高信号斑块；病程长的患者多数可伴脑室系统扩张、脑沟增宽等脑白质萎缩征象。

诊断的本质是时间和空间的多发性。以往国内外多采用的诊断标准是在1983年华盛顿召开的关于多发性硬化诊断专题会议上制定的，即Poser诊断标准 （符合其中一条）。

随着影像技术的发展，人们对该病的全面深入研究，以及早期诊治的必要性，MS的诊断标准不断得到更新。2001年McDonald诊断标准 具有较大突破，将Poser诊断标准中对MS的诊断由四类（临床确诊、实验室支持确诊、临床可能、实验室可能）简化为两类（确诊、可能），并引入MRI检查结果，并提出原发进展型多发性硬化（primary progressive multiple sclerosis，PPMS）的诊断标准。2005年修订版McDonald诊断标准更加强调MRI病灶在时间多发性上的重要性，进一步阐释了脊髓病变在诊断中的意义，简化了PPMS的诊断。这一诊断标准在近年来已在世界范围内广泛应用。从MS诊断标准的发展过程来看，发展趋势是早期诊断，在不降低特异性的同时提高诊断的敏感性，明确诊断概念，简化诊断过程。

2010年5月在爱尔兰首都都柏林，多发性硬化诊断国际专家小组（简称“国际专家小组”）依据近年来有关MS诊断的研究和专家意见，讨论了进一步阐述时空多发性的必要性，以及拟将该标准应用于儿童人群、亚洲人群及拉丁美洲人群，第二次修订了McDonald诊断标准（表格3）。

MS需与以下各类白质病变相鉴别：

1.感染：包括HIV、结核、梅毒、Whipple等，可结合病史、其他系统伴随表现、脑脊液实验室检验结果等进行鉴别。

2.炎症：ADEM、NMO、桥本脑病、白塞氏病、神经系统结节病。

3.代谢性/营养性：Wernike脑病、亚急性联合变性、脑白质营养不良。

4.线粒体病：MELAS、Leigh病、Leber病；可通过线粒体基因检查进一步鉴别。

5.血管病：血管炎、脊髓动静脉瘘和畸形，需通过活检、血管造影等进一步明确诊断。

6.肿瘤相关：原发中枢神经系统淋巴瘤、副肿瘤综合征；此类疾病临床及影像表现可与MS相似，需通过肿瘤相关检查进一步鉴别。

7.其他：SCA、CO中毒、可逆性脑病、颈椎病导致脊髓压迫症、热带痉挛性截瘫（tropicalspasticparaplegia，TSP）。

其中主要需与ADEM及NMO进行鉴别，具体如下表

多发性硬化治疗的主要目的是抑制炎性脱髓鞘病变进展，防止急性期病变恶化及缓解期复发，晚期采取对症和支持疗法，减轻神经功能障碍带来的痛苦。其主要治疗原则如下：

1.疾病复发，损伤严重者应使用大剂量糖皮质激素静脉滴注；

2.所有RR型MS患者都应长期给予免疫调节治疗；

3.SP型MS患者需早期给予积极治疗；

4.PP型MS患者对于改善病情的治疗反应不佳；

5.MS是一种终身疾病，近期没有关于终止治疗的病例。如果病人不能耐受一种治疗，或治疗失败，需采用另一种治疗；

6.需在临床上和/或通过MRI检测病人的疾病活动性。应在功能出现不可逆损伤之前开始改变或增加治疗。

急性发作后患者至少可部分恢复，但复发的频率和严重程度难于预测。提示预后良好的因素包括女性、40岁以前发病、临床表现视觉或体感障碍等，出现锥体系或小脑功能障碍提示预后较差。尽管最终可能导致某种程度功能障碍，但大多数MS患者预后较乐观，约半数患者发病后10年只遗留轻度或中度功能障碍，病后存活期可长达20～30年，但少数可于数年内死亡。

焦虑抑郁

（1） 建立良好的家庭支持系统

MS 病程长,病情反复,治疗时间长,给家庭和患者带来巨大的精神压力和经济压力，长期的压力导致患者情绪异常。焦虑抑郁影响患者的治疗和康复。良好的社会支持系统能减少患者不良情绪的发生,保证患者的及时治疗,延缓病情。

（2）自我减压,保持良好的心态

患者要自我调节心态,选择适合自己的减压方式。可以向朋友 同学倾诉,找到渠道发泄自己的不满和愤怒。选择自己喜欢的运动方式并坚持,刚发病还未有肢体功能障碍的患

者可以选择慢跑 游泳 打太极拳,也可以自我放松, 听一些轻快的音乐。

饮食指导

①保证营养充足 均衡的饮食

少吃脂肪、油、糖、盐,多吃瘦肉 鱼类 豆制品 水果 蔬菜和含钙丰富的食物O 精神状态好时,可增加食量,小口吃饭,细嚼慢咽,少量多餐。

②吞咽或咀嚼困难者的指导

在MS 晚期症状中,可以表现为球麻痹,饮水呛咳,进食困难。

1)吞咽障碍者应首选糊状食物,或使用加稠剂。

2)选择匙面小柄长柄粗的汤匙。

3)应选择杯口不接触鼻部的杯子。

4)应该选择广口平底瓷碗,同时可使用防滑垫。

吞咽困难者还要注意进食的体位。能坐起来的患者,要在坐位进食,不能坐起的患者喂食时床头抬高最少30°头部前屈,喂食者站于患者患侧,以健侧吞咽,禁忌平躺体位喂食。插胃管者宜选择稀流质或浓流质,牛奶 蛋羹 肉汤 婴儿米糊均可,每个月去医院换一次胃管,每次喂流质前要回抽胃液,确定在胃里才能喂。

积极配合

① 激素是治疗MS 最常见而重要的药物,服用时必须按照医嘱逐渐减量至停药,不能随意增加或减少,甚至停药。激素常见副作用有 肥胖 高血压 骨质疏松 胃十二指肠溃疡等，患者要注意观察血压 大便颜色 胃部有无不适情况,有异常及时就医。

②β-干扰素的全身性副作用 类似流感样症状,头痛、发热 、寒战、关节或肌肉疼痛,一般在开始用药时最明显,治疗的第一或第二个月就逐渐减轻,典型的在用药3 -4 小时出现。局部副作用有注射部位出现局灶性红晕,可持续数周,严重者可发生坏死,但不多见。这些症状通常都不严重,不用担心,会慢慢减轻消失。注射干扰素由家属或患者进行皮下或肌肉注射,每次注射需变换部位。

积极预防

MS 患者的大小便障碍明显，应保证充足的水分摄入,每天至少喝水1500 -2000 ml,睡前2 h不宜喝水O。尿失禁者可用尿垫及时更换，每天清洗会阴2 次，尿储留者可采用间歇导尿（间隔4 -6 h）如尿液浑浊应多喝水并就医。认识早期尿路感染的症状和体征:尿频、尿急、尿痛。

预防便秘:食用高纤维食物如芭蕉 并在腹部呈顺时针方向按摩以促进肠道运动。

加强锻炼

目的延缓病情进展和减少复发，维持和改善各种功能，最大限度地提高患者的生活质量。

（1）原则 ①早期开始：康复治疗应在疾病的早期，病情有所缓解时就开始。

②循序渐进：治疗内容要有计划，持续有规律的康复可以帮助患者恢复肌肉的张力，增加肌肉耐力和骨骼的强度，帮助患者调节情绪波动，安稳睡眠，预防和治疗抑郁症。

③因人而异：治疗方式和强度要根据疾病累及的部位和严重程度而定。

④针对性治疗：一侧肢体功能障碍，可利用健侧肢体帮助患肢活动，上肢功能障碍，可以借助下肢活动带动上肢锻炼；下肢功能障碍，可以借助上肢活动，比如轮椅和床上活动，帮助下肢锻炼。开始时强度宜小，逐步加大运动量。

（2）康复评定

①神经功能障碍。②运动功能评定(关节活动范围评定、肌方、肌张力)。③日常生活自理能力评定。④神经功能评定。

（3）改善运动功能

①关节功能训练：重点是维持正常的关节活动范围和纠正畸形姿势。一般采取主动和被动运动方法，对关节囊紧张者应重点应用关节松动手法，出现挛缩可考虑使用持续牵拉，也可以利用夹板帮助患者维持最理想的姿势；②肌力训练：可以采用抗阻运动和有氧耐力训练，但应根据患者具体的身体状况确定训练的强度、类型、频率等。由于患者易疲劳和不耐热，运动常受限制。克服的办法是在运动期间加入1～5分钟的休息，并把体力活动尽量安排在很少使体温升高的冷环境中进行；③缓解肌痉挛：伸肌痉挛为主，可以进行躯干的屈曲转动活动，螺旋形或对角线的四肢运动模式是训练的重点。其他如拍打、震动或轻触痉挛肌的拮抗肌，可以降低肌痉挛。每天坚持关节的被动活动、持续牵拉或压迫痉挛肌的长腱也能减轻痉挛；④共济失调的步态训练：主要通过改善患者肢体近端的稳定性来进行纠正共济失调；⑤感觉障碍的处理：浅感觉丧失可以通过感觉刺激如有力的刷、擦等，增加肢体的感觉反应；本体感觉丧失可以通过感觉反馈治疗如口头指示、视听反馈等，改善或补偿这种感觉的丧失。

安全防护

防误吸:有吞咽困难者小心喂食，把床头摇高。

防跌倒：家里防滑并把家里的障碍物移开。

防烫伤:肢体麻木感觉障碍者慎用热水袋 使用时水温不宜超过50C。

防褥疮:长期卧床者注意床垫要柔软，经常翻身，保持皮肤干洁，防止皮肤受压发生褥疮。