原发性纤维蛋白溶解症

（一）纤溶酶原激活物增多肺、胰腺、前列腺、甲状腺及子宫等组织含有较丰富的纤溶酶原激活物。当这些器官发生肿瘤或手术时，组织纤溶酶原激活物大量释放进入血液循环，即可引起原纤。羊水可诱发较强纤溶活动，故羊水栓塞及胎盘早期剥离时，羊水进入母体，亦可引起原纤。在严重缺氧、中暑及休克时，血管内皮细胞受损，其所含纤溶酶原激活物释放入血循环，同样会促发原纤。据统计在接受体外循环的患者中有75％～85％发生原纤。机理不清，可能由于凝血系统和纤溶系统的酶类与体外循环器材或异常血管表面接触，而激活了纤溶系统。此外，在溶栓治疗中，链激酶与尿激酶过量时，可导致纤溶酶大量形成，引起原纤。

（二）纤溶抑制物减少及纤溶酶原激活物灭活能力下降肝脏是纤溶抑制物α2抗纤溶酶（α2AP或α2PI）的合成场所，亦是纤溶酶原激活物灭活场所。当肝实质细胞严重受损时，如肝硬化、重症肝炎、在肝移植无肝期以及在肝移植后功能尚未恢复以前，纤溶抑制物产生减少，纤溶酶激活剂灭活功能降低，导致纤溶酶原激活物增多，从而激发原纤。低温麻醉时，血浆中纤溶酶抑制物的活力降低，也有利原纤的发生。

主要为出血，大多为全身多部位自发性或轻微外伤后出血，特点为皮肤淤点及相互融合的大片淤斑，穿刺部位，手术创面和拔牙后牙床渗血不止，常伴有黏膜出血，如鼻出血，齿龈出血，严重者可有内脏出血，如：呕血，便血，咯血，血尿，阴道出血，甚至颅内出血。

除出血表现外，获得性原发性纤溶的患者尚有原发病的相应临床表现，先天性原发性纤溶的患者常有自幼反复出现轻微外伤或手术后出血的特点，有的患者有异常出血的家族史。

1.纤溶亢进的常用初筛试验

(1)全血凝块溶解时间：为检测纤溶活性增强的最简单的试验，正常情况下，血凝块在37℃下48h以内可出现收缩，但无溶解迹象，如果8h内血凝块出现溶解现象则表明有全身性纤溶活性的增强，但此方法不能区分纤溶亢进是因为血浆中存在高水平的纤溶酶原活化物还是游离纤溶酶。

(2)优球蛋白凝块溶解时间：优球蛋白含纤维蛋白原，纤溶酶原，纤溶酶原活化物等纤溶系统的活性成分，仅含少量PAI-1，基本上不产生抑制作用，正常情况下优球蛋白凝块溶解时间>90min，纤溶亢进时可明显缩短，如果在测定标本中加入低浓度的氨基己酸，可抑制纤溶酶原活化物，但不抑制游离的纤溶酶，因此，加入氨基己酸后若优球蛋白凝块溶解时间的缩短得以纠正，说明纤溶亢进可能是纤溶酶原活化物增多所致，若不能纠正，则提示游离纤溶酶增多。

(3)纤维蛋白平板溶解试验：将被检血浆加到纤维蛋白平板上，孵育后观察纤维蛋白板被溶解的面积，经与正常人的血浆对照，可判断有无纤溶亢进，若在纤维蛋白平板中加入或不加纤溶酶原，还可区分纤溶亢进是纤溶酶原活化物增多所致还是游离纤溶酶增多所致，另外，采用加热后的纤维蛋白平板也可用以鉴别，其原理是纤溶酶原活化物不耐热。

以上3种试验的优点在于操作简便，可在几小时内说明是否存在全身性纤溶亢进，后2种方法经改良，还可初步判断是纤溶酶原活化物增多还是游离纤溶酶增多，但这3种方法均无法证实是原发性抑或继发性纤溶亢进。

2.反映纤溶酶生成的实验室检查

(1)纤溶酶测定：循环血中很难测出游离的纤溶酶，只有在某些情况下，如羊水栓塞，注射了大剂量纤溶酶原活化物时，因为短时间内大量产生的纤溶酶超过了循环中α2AP的抑制能力，才能测出游离的纤溶酶。

(2)纤溶酶原测定：体内有活跃的纤溶酶生成时，血浆中纤溶酶原水平明显降低。

(3)纤溶酶α2AP复合物测定：α2AP是主要的纤溶酶抑制物，它能与血循环中产生的纤溶酶迅速形成复合物，正常情况下，循环中仅有微量的纤溶酶α2AP复合物，若明显增多，是纤溶酶生成的有力证据。

(4)α2AP测定：当体内有大量纤溶酶生成时，血浆中的α2AP因消耗而减少，此时，需除外有无α2AP合成减少，这对诊断先天性α2AP具有重要意义，如果合成功能正常，当纤溶发作停止或停用纤溶酶原活化物后，α2AP可于48h内迅速升至正常。

(5)纤维蛋白(原)降解产物(FDP)测定：FDP;是纤溶酶降解纤维蛋白和(或)纤维蛋白原的产物，因此，FDP增多说明新近有纤溶酶的生成，此方法简便易行，但不能区分纤维蛋白原降解产物和纤维蛋白降解产物。

3.纤溶酶原活化物和纤溶酶原活化抑制物的测定 包括t-PA，u-PA和PAI-1等抗原和活性的测定，对于诊断先天性纤溶亢进尤为重要。

4.其他检查 凝血酶时间(TT)，凝血酶原时间(PT)和激活的部分凝血活酶时间(aPTT)可以延长，这是因为纤溶酶可降解纤维蛋白原，因子Ⅴ和因子Ⅷ等凝血因子，另外，FDP具有抗凝作用。

根据病情，临床表现，症状，体征，选择做血，尿便常规，心电图，B超，X线，CT，MRI生化等检查。

诊断原发性纤溶需对临床表现和实验室检查进行综合分析，首先应确定是否有纤溶亢进，然后确定是否为原发性纤溶。

原发性纤溶与继发于DIC的纤溶，其临床表现甚为相似，由于实验室指标不甚明确，因而限制了临床诊断率，一般认为，所谓原发性纤溶是根据没有凝血酶形成的纤溶而言的，其实验室指标，目前仍缺乏生化证据，一般仍以血小板计数，鱼精蛋白副凝试验和抗凝酶Ⅲ水平均正常，表明血浆中纤溶酶增高并不依赖于凝血酶活性，故有别于DIC继发性纤溶，指标中的血小板计数与原发病也有关系，并非特异性指标。

目前对本症的诊断是以临床表现，实验室检查和实验室辅助检查，综合分析，现结合国内外有关文献，归纳如下。

1.临床表现

①存在易引起原发性纤溶的基础疾病;

②临床有出血症状，如：鼻，口腔，消化道，泌尿道出血;穿刺部位和(或)手术创面渗血不止。

2.实验室检查

①纤维蛋白原含量明显减少;

②优球蛋白溶解时间显著缩短;

③纤维蛋白(原)降解产物增多;

④血浆纤溶酶原减少及纤溶酶活性增高;

⑤α2-抗纤溶酶减低。

3.实验室辅助检查

①凝血酶时间，部分凝血激酶时间，抗凝血酶Ⅲ均正常;

②纤维蛋白肽B1～42增多;

③优球蛋白溶解时间诱发试验，如：A.束臂10～12min，B.注射DDAVP(0.4μg /kg)，溶在0.9%氯化钠注射液50～100ml内，静脉推注10～12min，C.注射肾上腺素，以上方法任择1种，可诱发局部血管内皮细胞释放 t-PA，使优球蛋白溶解时间更加缩短，血浆t-PA抗原和活件均有增高。

原发性纤溶与继发性纤溶的临床表现甚为相似，病因也大多相同，两者的鉴别主要靠实验室检查，但在临床工作上，有时很难做出鉴别，不少所谓的原发性纤溶实际上是DIC引发的继发性纤溶。

理论上讲，原发性纤溶仅有纤溶酶生成的实验证据，而继发性纤溶既有凝血酶又有纤溶酶生成的实验证据，因此，原发性纤溶时，主要反映凝血酶生成和凝血因子消耗的试验应正常，例如，由于没有病理性凝血酶的生成，从理论上讲，血浆中片段1+2(凝血酶原活化时的降解产物)和纤维蛋白肽A(凝血酶降解纤维蛋白原产生的片段)不出现升高，抗凝血酶的水平正常;由于没有纤维蛋白单体的形成，鱼精蛋白副凝试验阴性;除非合并肝脏疾病等，血小板计数正常，另外，D-二聚体是纤溶酶降解交连的纤维蛋白所生成的片段，即反映凝血酶的生成，又反映纤溶酶的生成，因此，原发性纤溶时D-二聚体不应增多。

原发性纤溶是一种出血综合征，并非新生疾病，通常所谓的原发性纤溶实际上也是其他原发病或其他因素所诱发的，由于诱发原发性纤溶的病因较多，因而在治疗上应包括治疗原发病、去除诱发因素、抗纤溶治疗和替代治疗等。

1.抗纤溶治疗 主要是使用纤溶抑制剂。常用的纤溶抑制剂有氨基己酸(aminocaproic acid，EACA)、氨甲环酸(tranexamic acid)和氨甲苯酸(aminomethylbenzoic acid，AMBA)。它们主要是通过与纤溶酶原活化物竞争性结合，抑制纤溶酶原的活化，从而抑制纤溶活性，起到止血效果。另外，体外实验表明，氨基己酸(EACA)在低浓度下(10-4M)竞争性抑制纤溶酶原的活化，但在高浓度下(0.06M)可非竞争性直接抑制纤溶酶。抑肽酶(trasylol)是从牛肺等组织中提取出来的广谱丝氨酸蛋白酶抑制剂，不仅可抑制游离的纤溶酶，而且可抑制与抑制物结合的纤溶酶，故具有抗纤溶作用。氨基己酸(EACA)有口服和静脉两种剂型。对于成人患者，静脉给药首剂4.0～6.0g，溶于100ml生理盐水或5%葡萄糖液内静脉滴注，15～30min滴完。维持量为0.5～1.0g/h，连续滴注，可持续8～24h或直至症状得到控制。每天量一般不超过24g。慢性出血时可口服2.0g，3～4次/d，视病情可连续服用7～l0天。 　

氨甲环酸的成人口服剂量为0.25～0.5g，3～4次/d。也可静脉注射或静脉滴注，剂量为100～500mg，1～2次/d。该药的副作用比氨基己酸(EACA)轻。氨甲苯酸(PAMBA)的止血效果比氨基己酸(EACA)强4～5倍。成人口服250～500mg，2～3次/d，每天量不超过2g。静脉用药的剂量为50～100mg，溶于生理盐水或5%葡萄糖注射液，静脉注射或静脉滴注，每天最大量为600mg。抑肽酶的给药方法为成人首剂50～100万U，缓慢静脉注射，继之以20万U/h，持续静脉滴注，至出血停止。给药前需先做过敏试验。静脉使用纤溶抑制剂时，注射速度不宜过快。肝肾功能不全、过去有血栓栓塞性疾病、目前有血栓倾向的患者应慎用或禁用纤溶抑制剂。有肉眼血尿的患者一般禁用纤溶抑制剂，以防血块堵塞泌尿道。妊娠妇女应尽量避免使用氨基己酸(EACA)类抗纤溶药。对于原发性纤溶，采用纤溶抑制剂大多可取得良好效果。抗纤溶治疗是目前治疗先天性纤维蛋白溶解惟一有效的方法，大多患者需终身治疗。医源性纤维蛋白溶解多为自限性，停用纤溶药物后一般可很快恢复，仅少数情况需抗纤溶治疗。血友病和血小板减少症患者发生出血时，抗纤溶治疗可作为辅助治疗，但不宜久用。 　　

2.替代治疗 在使用纤溶抑制剂的基础上，可输入冻干人纤维蛋白原或新鲜血浆，合并出血者可输新鲜血.以纠正纤维蛋白原和其他凝血因子的缺乏。