遗传性血色病

　　体内绝对铁量增加和组织内铁的沉积过多。有下列五种原因；

　　①铁吸收的调节功能异常，见于特发性血色病。病人的小肠粘膜对铁吸收的调节有遗传性的缺陷，每天从食物中吸收的铁较正常所需量多，每天吸收2～4mg(正常为1mg)。日积月累,数十年后，组织中积存的铁可达到15～50g，,超过了正常人组织中所应有的贮存铁的总量。

　　②红细胞生成障碍导致贫血，而贫血又反馈性地使肠道的铁吸收明显增加，使之超过机体的实际需要，造成组织中铁沉积过量，这种情况称为红细胞生成性血色病。

　　③肝脏疾病，慢性肝病时可出现血色病，病因是多方面的。包括肠粘膜铁吸收的调节功能失常，导致铁吸收增加，;慢性肝病时可出现原因不明的红细胞生成障碍和继发性贫血，导致铁吸收增加;；部分肝病病人嗜酒,，某些酒精饮料中含铁量极高,，酒精还可刺激铁的吸收。

　　④食物中含铁量过多，非洲南部的班图人习惯以铁器烹调和酿酒，故食物和酒中铁含量很高，,每日可达100mg。病人的肠道对铁的吸收功能是正常的，只因肠道中铁的浓度过高，致较多的铁弥散入肠粘膜细胞而被吸收，维持铁的正平衡2～3mg，使铁负荷过重，到中年后即可发生血色病。

　　⑤长期多次输血，每100ml的正常血液含铁约 50mg。患再生障碍性贫血、重型 β-珠蛋白生成障碍性贫血或铁粒幼细胞性贫血的病人，因病情需要反复多次输血,若输血总量超过1万ml时，可有大量铁质输入体内，沉积于组织中。

　　在中年以前常无症状,80%~90%男性患者在症状出现前总体铁贮备量已＞10g.女性患者症状常发生在绝经期后,由于在经期和妊娠期铁丢失减少了铁负荷,因而在50岁以前绝经的女性患者,肝内铁含量是增高的.

　　尽管在妊娠和经期失血,然而妇女可有血色病完全的临床表现.由于铁负荷过度所引起的后遗症的临床表现发生于后期,在早期临床化验检查评估铁贮积是最好的方法.在女性患者早期可见乏力等非特异性全身症状；在男性患者,早期常见肝硬化或糖尿病.铁沉着症加重的临床表现可包括肝细胞功能紊乱,肝硬化,皮肤铜色色素沉着.糖尿病(并发率占50%~60%)和以心脏肥大,心力衰竭和心律失常或传导阻滞为临床表现的心肌病.垂体功能衰竭常见并可导致睾丸萎缩和性欲丧失.腹痛,关节炎和软骨钙质沉着并不常见.尽管糖尿病家族发病率增高提示并非胰腺性铁沉着的因素可能起了一个作用机制,然而这些病变是由于实质细胞铁沉着所致.长期持续血色病患者的肝细胞癌发病率(约14%),高于任何类型的肝硬化. 　

典型的三联征：　

　　①轻度或重度：广泛的皮肤黑色素量增加(金属灰，常常多为棕色)，也可在大多数有症状的患者中出现，但在铁聚集的早期不出现。主要发生在阳光暴露部位，但可能因晒黑不能区分或不明显而不被注意。在黑色肤色的人群中可表现为蓝灰色。

　　②肝肿大：出现于95%的有症状的患者，并常常发生在症状产生和肝功能检测出现异常之前。肝显著增大，触之坚实锐利。但尽管肝铁含量大大增多和纤维化发生，肝功能仍可能保存，因此肝肿大可既不伴有肝细胞功能不全(无肝掌、蜘蛛痣、青紫及凝血酶原时间延长)也没有门静脉高压体征。

　　③糖尿病：常需胰岛素治疗。可出现在30%～60%的进展期患者，产生原因包括糖尿病的遗传易感性、肝硬化以及胰腺因铁的沉积而直接受到损伤。

性欲丧失和睾丸萎缩：

　　在症状期患者常见并可早于其他临床表现，特别是年轻患者。HH引起性腺功能不足的机制有争议，但大部分证据提示下丘脑和垂体分泌促性腺激素和促性腺激素释放激素分泌功能选择性受到损害。

关节病：

　　出现在20%～70%有症状的HH患者并可以是首发表现，严重影响患者的生活质量。HFE关节痛常常误诊为其他疾病，据估计诊断可延误4～10年。常见慢性关节痛在第2、3掌指关节，引起“疼痛性手抖”，这一症状高度提示该病。其他关节也可受累，特别是手腕和膝关节。患者也可发作痛风样症状称假性痛风(由于焦磷酸关节病)。HH的关节病变除常发现磷酸钙沉积(软骨钙化)外，其他与退化性软骨关节炎相似。放射学常见变化是软骨下关节病和软骨钙质沉着病。关节病与铁负荷过度的时问和程度均无关，甚至在静脉切开放血治疗之后这些关节损伤仍可进展，但像风湿性关节炎中所出现的关节破坏性损伤并不常见。

心脏表现：

　　出现在5%～15%有症状的患者中，而EcG异常可发生于30%的患者。最常见的心脏并发症是充血性心力衰竭和心律失常，充血性心力衰竭的症状可突然发生。左心室异位节律是最常见的心律失常，但室上性和室性心动过速、室颤以及不同程度的心脏停顿均可能发生。

恶性肝肿瘤：

　　HcC可在约30%的肝硬化男性患者中出现。发生肝癌的可能因素有铁负荷程度、肝病的严重性(特别是肝硬化)、男性性别和年龄等。

其他表现非特异性表现：

　　可有皮肤角化和指甲异常，特别是前3个指趾，如扁平指(趾)甲或反甲，后者也常常矛盾地作为慢性铁缺乏综合征的一个表现。

　实验室检查

　　①血象与骨髓象：血色病时血象与骨髓象无明显特异性。骨髓涂片或切片，以铁染色法处理后可见细胞外铁增多，但对诊断无决定性意义。

　　②血液生物化学检查：血清铁、血清铁饱和度和血清铁蛋白的测定可作为本病的筛选试验。血清铁常增高至200g/dl以上，平均达250g/dl;血清铁饱和度高达80～100%;血清铁蛋白浓度也可明显增高。

　　③去铁草酰胺试验：去铁草酰胺是一种铁螯合剂。按 10g/ml予肌肉注射后，正常人24小时尿中所排出的铁<2mg,而血色病患者的排出量常>10mg。本试验反映体内主质细胞中铁的含量。

　　④肝脏穿刺活检：在肝组织的切片中可见到主质细胞中含有大量含铁血黄素和轻重程度不一的纤维结缔组织的增生，乃至显著的巨结节的肝硬化。诊断价值最高。

　由于血色病的病情隐匿,进展缓慢,组织受累程度多变,本病常在组织显著受损后的病程后期作出诊断.并应排除非遗传性铁负荷过度如先天性溶血性贫血(镰状细胞贫血,地中海贫血).

　　遗传性血色病血清铁增高(＞300mg/dl),血清转铁蛋白饱和度是一项反映铁增加的敏感指标,当＞50%有诊断价值.血清铁蛋白增高,红细胞铁蛋白增高＞200attograms/红细胞.使用螯合剂去铁敏(500~1000mg肌注.根据患者体型大小计算剂量)可使尿铁排出量增加(＞2mg/24h).在某些情况下,诊断发生困难时,可以此治疗作为诊断性试验.肝内铁含量增高可通过磁共振检查反映出来.肝活检曾是重要的诊断措施,目前该检查仅为诊断纤维化(肝硬化)提供依据.当检出肝铁沉着和铁含量增高(平均肝铁指数＞2；平均肝铁浓度＞250μmol/gm)时,即可确诊.

　　应用C282Y(最常见突变)和H63D(较少见突变)试验已使基因型临床诊断和一级亲属的适合筛选方法简化.上述基因突变占血色病患者95%以上.

放血疗法

　　对血色病患者来说,放血是最简单的排铁疗法,并可提高存活率,但不能改变肝细胞癌的发生率.在诊断确立后,放血疗法应尽快开始.每周放血约500ml(约250mg铁)直到血清铁正常,转铁蛋白饱和度降低50%.当铁贮备正常时,可进一步放血以维持转铁蛋白饱和度＜10%.在铁无负荷期间,血清转铁蛋白水平是一项意义不大的指标.糖尿病,心脏疾患,阳痿和其他性继发临床表现按指征处理.

用药

遗传性血色病的药物治疗尚无特效药。而对血色病患者来说，放血是最简单的排铁疗法，并可提高存活率，但不能改变肝细胞癌的发生率。在诊断确立后，放血疗法应尽快开始。每周放血约500ml(约250mg铁)直到血清铁正常，转铁蛋白饱和度降低50%。当铁贮备正常时，可进一步放血以维持转铁蛋白饱和度<10%。在铁无负荷期间，血清转铁蛋白水平是一项意义不大的指标。糖尿病，心脏疾患，阳痿和其他性继发临床表现按指征处理。

常见的并发症：

　　1.肝细胞功能紊乱，肝硬化，皮肤铜色色素沉着，糖尿病(并发率占50%~60%);

　　2.以心脏肥大、心力衰竭、心律失常、传导阻滞为临床表现的心肌病;

　　3.垂体功能衰竭常见并可导致睾丸萎缩和性欲丧失;

　　4.腹痛;

　　5.关节炎;

　　6.软骨钙质沉着。