遗传性纤维蛋白原缺乏症

报道见150个家系，欧美一些中国的发病率约1/100万，无纤维蛋白原血症多为常染色体隐性遗传，男女均可累及，约半数患者为近亲婚配者的子女。患者血浆纤维蛋白原水平极低，但双亲的血浆纤维蛋白原浓度往往正常或仅略有降低，有人认为这缺陷的纯合子，而杂合子则表现为低纤维蛋白原血症，低纤维蛋白原血症呈常染色体显性或隐性遗传，血浆纤维蛋白原多在0.2～1.0g/L。

发病原因

多为常染色体隐性或显性遗传致纤维蛋白原缺乏

发病机制

纤维蛋白原是一种含有2964个氨基酸的大分子糖蛋白，分子量为34万，由αA、βB和γ3条多肽链以链间二硫键相连构成的对称性二聚体。另外，单体中Aα、Cys36与另一单体即Cβ、C65组成的二硫键对形成二聚体分子也起到关键作用。

Aα、Bβ γ3条多肽链在肝脏由独立的多核糖体合成其前体蛋白(各包括19、30、26个信号肽)，在粗面内质网内将信号肽切除、疏水反应和二硫键形成等加工后，折叠、装配成成熟的二聚体分子，最后经糖基化、部分磷酸化分泌到胞外。

在成熟的纤维蛋白原二聚体分子中，中央区(E区)由6条多肽链的氨基端组成，形成二硫键结(DSK);2个外围区(D区)由Bβ链和γ链的羧基端组成，而Aα链的羧基端折回参与E区结构。E区与D区之间由带状结构(coiled-coil区)相连，coiled-coil区为Aα、Bβ、γ 3链形成的α-螺旋结构，大约由110个氨基酸残基组成，coiled-coil区两端的二硫键对纤维蛋白原分子成熟二聚体结构的形成至关重要。

在凝血共同途径中，凝血酶先裂解纤维蛋白原2条Aα链氨基端Argl6-Gly17释出一对纤维蛋白肽A(FPA)，形成纤维蛋白单体Ⅰ(FMI);再裂解纤维蛋白原2条Bβ链氨基端Arg14-Gly15释出一对纤维蛋白肽B(FPB)，形成纤维蛋白单体Ⅱ(FM2)，此时纤维蛋白原的分子结构由(Aα、Bβ、γ)2变成(α、β、γ)2，暴露出纤维蛋白单体的聚合部位。通过E-D区、D-D区和边-边的非共价结合，形成不稳定的可溶性纤维蛋白单体(SFM)。在活化的凝血因子ⅩⅢ(FⅩⅢa)和Ca2 的作用下，纤维蛋白单体(SFM)互相交联，生成稳定的可溶性纤维蛋白，并将血液的有形成分包绕其中，形成牢固的止血血栓。

纤维蛋白原尚有与血小板膜糖蛋白GPⅡb-Ⅲa结合的位点，从而介导血小板的聚集反应，协同起到止血作用。

纤维蛋白原Aα、Bβ、γ3条多肽链分别由3个独立的基因FGA、FGB、FGG编码，集中于4q28～4q31约50 kb的区域内，3个基因由5′至3′的排列顺序为FGG、FGA、FGB。FGA基因全长5.4kb，在生理情况下，由于3′端的不同剪接可产生2个不同的转录版本：人群中98%～99%剪接成5个外显子，而1%～2%可产生6个外显子的αE转录版本。FGB基因全长8.2kb，有8个外显子且呈逆序排列。FGG基因全长8.4 kb，有10个外显子。

遗传性纤维蛋白原减低和功能异常时，纤维蛋白原基因都是存在的，但是，纤维蛋白原的合成、分泌或最终产物的细胞内处理等存在异常。当新合成的纤维蛋白原不能正常分泌而滞留在肝细胞的粗面内质网中，可能导致肝脏疾病的发生。

在动物实验中将小鼠的Aα链基因剔除后可以导致纤维蛋白原所有的3条链缺失。基因剔除小鼠的胚胎发育并没有明显的异常，但是，在出生时有1/3的小鼠发生明显出血，主要出血部位有腹腔、皮肤和关节腔。由于在出生时发生出血最终都可以得到控制，因此，虽然有反复发作的出血，大多数小鼠都可以活到成年，但是，雌性小鼠无法进行正常怀孕。

在真正的低纤维蛋白原血症中，患者的纤维蛋白原的2条等位基因是正常的。与之相反，无纤维蛋白原血症的2条基因呈杂合状态，一条正常，另外一条异常。无论是无纤维蛋白原血症或是低纤维蛋白原血症，纤溶系统和其他的凝血途径都完全正常，机体中不应存在任何使凝血机制激活、纤维蛋白原消耗或降解的情况。另外，位于4号染色体上的纤维蛋白原基因所包含的3个独立的基因α、β和γ在无纤维蛋白原血症的患者中都存在，导致无纤维蛋白原血症的分子机制尚不十分清楚。无纤维蛋白原血症为常染色体隐性遗传性疾病。许多病例都是由于近亲婚姻所导致。

导致无纤维蛋白原血症最常见的基因突变为FGA基因ⅣS4+1G>T的剪接突变，即FGA基因4号内含子的第一个碱基G置换为T，从而改变4号内含子5′剪接点的保守序列，影响其与U1snRNP的结合，最终导致FGA基因的异常剪接。上海瑞金医院上海血液学研究所发现1例遗传性无纤维蛋白血症家系，父系家族成员FgFGA基因外显子3-内含子3交界处，缺失AGTA或GTAA，母系家族成员则存在另一个大片段缺失，先证者为这两种突变的复合杂合。

无纤维蛋白原血症的基因型与表型间关系并不确定。一般纤维蛋白原基因截短得愈多，纤维蛋白原水平愈低，从而产生低或无纤维蛋白原血症。但是，同一基因型也可产生不同的表型。总体上讲，在无纤维蛋白原血症的患者中虽然某些筛查实验，如APTT、出血时间明显异常，但是，临床上出血的表现并不严重，这一现象与纤维蛋白原基因剔除小鼠中所观察的现象相吻合，只是在临床中无纤维蛋白原血症的孕妇发生流产的概率并没有明显的升高。在部分患者中甚至有血栓形成，其机制可能与血管内血小板的异常聚集有关。

虽然无纤维蛋白原血症的患者的血液不能正常的凝固，但是却很少发生出血。在纤维蛋白原血症减少的患者中也会发生致命性的出血，但是在很多情况下要比血友病轻得多。无纤维蛋白原血症多在婴儿期因脐带根部出血不止而得以诊断，临床表现包括消化道出血和黏膜出血，如经血过多等。

虽然20%的无纤维蛋白原血症的患者曾发生关节出血，但是其严重程度和后果都不如血友病患者。接受纤维蛋白原替代治疗的患者中发生血栓性疾病的概率较正常人为高，其机制尚不清楚。

除非纤维蛋白原的水平低于50mg/dl，否则低纤维蛋白原血症的患者一般不会发生自发出血，这些患者可能实际上是所谓低异常纤维蛋白原血症患者。

根据阳性家族史，临床表现结合实验室检查即可诊断。

⒈凝血酶原时间（PT）活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血时间都延长这些检查的异常都可以被加入的正常血浆所纠正

⒉血浆中循环纤维蛋白原抗原的特异性检测是无纤维蛋白原血症的特异性检查

⒊血小板中的纤维蛋白原缺如亦是无纤维蛋白原血症的特异性检查

⒋外周血 在大多数情况下，血小板的数量不会低于100×109/L白细胞红细胞血红蛋白正常

⒌血小板聚集不良6.出血时间延长

皮肤有超敏反应的无纤维蛋白原血症患者不会出现硬结现象，因为其后续的反应需要皮下纤维蛋白原的堆积，因此他们在过敏原的作用下仅显示出皮肤红斑。在真正的低纤维蛋白原的患者中，血浆纤维蛋白原的水平约为正常的一半，但是在某些患者中可以观察到更低水平的表达。

根据阳性家族史，临床表现结合实验室检查即可诊断。

遗传性纤维蛋白原缺乏应与获得性纤维蛋白原缺乏仔细鉴别，后者多见于肝脏疾病或弥散性血管内凝血(DIC）。由于门冬酰胺酶可以阻碍肝脏对纤维蛋白原的合成，因而在应用门冬酰胺酶后可能出现纤维蛋白原减少。再生障碍性贫血的患者在接受抗胸腺细胞球蛋白(ATG）和糖皮质激素的患者也容易发生低纤维蛋白原血症。

实验室检查

⒈凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）和凝血时间都延长，这些检查的异常都可以被加入的正常血浆所纠正。

⒉血浆中循环纤维蛋白原抗原的特异性检测，是无纤维蛋白原血症的特异性检查。

⒊血小板中的纤维蛋白原缺如亦是无纤维蛋白原血症的特异性检查。

⒋外周血在大多数情况下，血小板的数量不会低于100×109/L。白细胞、红细胞、血红蛋白正常。

⒌血小板聚集不良。

⒍出血时间延长。

其它辅助检查

皮肤有超敏反应的无纤维蛋白原血症患者不会出现硬结现象，因为其后续的反应需要皮下纤维蛋白原的堆积，因此，他们在过敏原的作用下仅显示出皮肤红斑。在真正的低纤维蛋白原的患者中，血浆纤维蛋白原的水平约为正常的一半，但是，在某些患者中可以观察到更低水平的表达。

并发症

主要的病死原因是婴幼儿时期的并发颅内出血在年长儿中出血可发生于任何部位有时出血是致命性的遗传性无纤维蛋白原血症的患者有发生自发性脾破裂的危险

治疗用药

（一）治疗

对于重型无纤维蛋白血症患者，可应用冷沉淀输注。预防性输注仅适用于怀孕患者。急性活动性出血、手术前和怀孕是进行替代治疗的指征。冻干人纤维蛋白原（纤维蛋白原）水平在1g/L通常已经可以满足正常止血的需要。对怀孕患者建议将冻干人纤维蛋白原（纤维蛋白原）的水平维持在1g/L以上。每袋冷沉淀中含有约250mg冻干人纤维蛋白原（纤维蛋白原），因此5～10袋冷沉淀对大多数患者的治疗是足够。每袋冷沉淀可以升高冻干人纤维蛋白原（纤维蛋白原）0.1g/L，在输注后测定血浆中的纤维蛋白原水平对于估计每个患者的纤维蛋白原半衰期都很重要。

在无纤维蛋白原血症患者并不推荐使用DDAVP，尽管有报道认为DDAVP可以改善血小板功能、缩短出血时间。无纤维蛋白原血症替代治疗的主要不良反应包括过敏反应、产生同种抗体等。当同时应用抗纤溶药物或口服避孕药时，输注冷沉淀后可发生包括深静脉血栓和肺梗死在内的血栓性并发症。在冻干人纤维蛋白原（纤维蛋白原）替代治疗的同时应用低分子量肝素曾被用来预防血栓性疾病的发生。

（二）预后

病死率很高，主要死因颅内出血。

预防保健

⒈在女性这些患者中还可观察到胎盘破裂和产后大出血。如果不给予替代治疗，则无纤维蛋白原血症的女性患者大多数会发生早产，部分有可能在孕早期（最初的3个月）发生流产。补充纤维蛋白原可能有一定的防治作用。

⒉肝素可用来预防血栓的发生。