慢性髓细胞白血病

慢性髓性白血病(CML)是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，绝大多数患者缓慢起病，早期常无症状，临床逐步出现乏力、食欲不振、腹部胀满、盗汗和体重降低，偶因体检发现白细胞计数增高或左上腹包块而作进一步检查。 通常大多数CML患者临床上处于“慢性”或“稳定”阶段，此期可持续3～4年。常见的症状包括：贫血、脾区不适、出血及乏力、体重减轻和低热等代谢增高的表现。部分患者无症状，因常规体检发现白细胞数、血小板数增高或脾脏肿大而诊断。少数病人有痛风性小关节疼痛。此外，还有视力障碍、神经系统病变以及阴茎异常勃起等。慢性期患者不易感染，发热少见。当疾病进展时，患者开始出现发热、骨痛、脾大等现象，白细胞计数持续上升，骨髓或外周血中原始细胞增多等表现。临床上可分为慢性期和加速期、急变期。

离子辐射可以使CML发生率增高，在广岛和长畸原子弹爆炸后幸存者，接受脊椎放疗的强直性脊椎炎患者和接受放疗的宫颈癌患者中CML发病率与其他人群相比明显增高，长期接触苯和接受化疗的各种肿瘤患者可导致CML发生，提示某些化学物质亦与CML发关，CML患者HLA抗原CW3和CW4频率增高，表明其可能是CML的易感基因，尽管有家族性CML的报道，但CML家族性聚集非常罕见，此外单合子双胞胎的其他成员CML发病无增高趋势，CML患者的父母及子女均无CML特征性Ph染色体，说明CML是一种获得性白血病，与遗传因素无关。

1.起源于造血干细胞 CML是一种起源于造血干细胞的获得性克隆性疾病，其主要证据有：

①CML慢性期可有红细胞，中性粒细胞，嗜酸/嗜碱粒细胞，单核细胞和血小板增多；

②CML患者的红系细胞，中性粒细胞，嗜酸/嗜碱粒细胞，巨噬细胞和巨核细胞均有Ph染色体；

③在G-6-PD杂合子女性CML患者中，红细胞，中性粒细胞，嗜酸/嗜碱粒细胞，单核细胞和血小板表达同一种G-6-PD同工酶，而成纤维细胞或其他体细胞则可检测到两种G-6-PD同工酶；

④每个被分析的细胞其9或22号染色体结构异常都一致；

⑤分子生物学研究22号染色体断裂点变异仅存在于不同CML患者，而在同一病人的不同细胞中其断裂点是一致的；

⑥应用X-连锁基因位点多态性及灭活式样分析亦证实了CML为单克隆造血。

2.祖细胞功能异常 相对成熟的髓系祖细胞存在有明显的细胞动力学异常，裂指数低，处于DNA合成期的细胞少，细胞周期延长，核浆发育不平衡，成熟粒细胞半衰期比正常粒细胞延长，采用3H自杀试验证实仅只有20%的CML集落处于DNA合成期，而正常人为40%，CML原粒，早幼粒细胞标记指数比正常人低，而中，晚幼粒细胞标记指数与正常对照相比无明显差别，造血祖细胞集落培养发现CML骨髓祖细胞与外周血祖细胞的增殖能力不同，骨髓CFU-GM和BFU-E数与正常对照相比通常增高，但亦可正常或减低，而外周血可升高至正常对照的100倍，Ph阳性CML病人骨髓细胞长期培养研究发现，经几周培养后在培养基中可检测到Ph阴性的祖细胞，现已证实这主要为CML造血祖细胞黏附功能异常所致。

3.分子病理学 1960年，Nowell和Hungerfor描述了CML相关的Ph染色体，这是首次发现的与一特异人类肿瘤相关的非随机染色体异常，1973年Rowley采用奎宁和姬姆萨染色技术首次证实CML中发现的Ph染色体(22q-异常)是t(9；22)(q34；q11)染色体易位所致，1982年在9q34断裂区克隆出了ABL基因，1983年证实位于q34的基因片段易位到22号染色体上与22q11断裂区一个称为BCR的基因形成BCR-ABL融合基因。

(1)ABL基因：原癌基因c-abl定位于q34，在物种发育过程中高度保守，编码在所有哺乳动物组织和各种类型细胞中均普遍表达的一个蛋白质，c-abl长约230kb，含有11个外显子，走向为5′端至着丝粒，该基因第一个外显子有两种形式，外显子1a和1b，因而有两种不同的c-abl mRNA，第一种称为1a-11，长6kb，包括外显子1a-11；另一种称为1b，自外显子1b开始，跨越外显子1a和第一个内含子，同外显子2-11相接，长为6kb，这两种ABL的RNA转录编码两种不同的分子量均为145000的ABL蛋白，DNA序列分析发现，c-abl属非受体蛋白-酪氨酸激酶家族，除激酶 片断外，该基因还有在信号传导蛋白的相互作用和调节中非常重要的SH2和SH3片断，c-abl的特征是有一个大的C末端非催化片断，该片断含有DNA和细胞骨架结合的重要序列和一个参与该传导信号的区域，正常的p145ABL穿梭于细胞核和胞浆之间，主要定位于细胞核，具有较低的酪氨酸激酶活性，p145ABL的活性和细胞内定位受连接细胞骨架与细胞外间质的整合素(integrins)调控，现有研究表明至少在纤维细胞，ABL激活需要细胞黏附，因此ABL可能通过将整合素信号传递至细胞核从而充当黏附和细胞周期信号之间的桥梁，参与细胞生长和分化控制。

(2)BCR基因：BCR基因定位于22q11，长130kb，有21个外显子，起始方向5′端至中心粒，有4.5kb和6.7kb两种不同的BCR mRNA转录方式，编码一分子量为160000的蛋白p160 BCR，该蛋白有激酶活性，p160 BCR之C末端与ras相关的GTP结合蛋白p21的GTP活性有关联。

(3)BCR-ABL基因：位于9q34的c-abl基因易位于22号染色体与位于22q11的bcr基因形成BCR-ABL融合基因，迄今CML患者中已发现有3个bcr断裂点丛集区，分别为M-bcr，m-bcr，u-bcl和6种BCR-ABL融合转录方式，与M-bcr相应的有b2a2，b3a2，b2a3，其编码蛋白为p210，与m-bcr相应的有ela2，其编码蛋白为p190，与u-bcr相应的有e19a2，其编码蛋白为p230。

小鼠模型体内已证实BCR-ABL可导致CML发生，BCR-ABL融合蛋白定位于细胞浆，具有极高的酪氨酸激酶活性，通过改变作为BCR-ABL催化底物的一些关键的调节蛋白磷酸化状况激活多种信号传导途径，如通过激活参与细胞增殖和分化调控的Ras信号途径，使祖细胞数量增多，干细胞池减少，干细胞成为增殖池的一部分，从而使未成熟粒细胞不断扩增，BCR-ABL作用的另一种机制是改变正常整合素功能，正常造血祖细胞黏附于细胞外基质，而黏附是由祖细胞细胞表面受体特别是整合素来介导的，BCR-ABL通过干扰β1整合素的功能导致CML细胞的细胞黏附功能缺陷，从而使未成熟细胞释放至外周血并迁移至髓外部位。

最近，CML发病机制研究又取得了进展：

①体外培养发现，BCR-ABL通过抑制凋亡而延长CML祖细胞的因子非依赖性生长时间；

②用反义寡核苷酸下调BCR-ABL表达后可能通过增加细胞对凋亡的敏感性从而抑制白血病细胞在小鼠体内生长，特别是减少CML病人早期祖细胞集落形成，降低CML样细胞系的细胞增殖；

③表达BCR-ABL的，转化的，因子非依赖性的，可致瘤的小鼠造血细胞通过上调bcl-2而增加对凋亡的敏感性，当bcl-2表达受抑后，BCR-ABL阳性细胞又变成了因子依赖性和非致瘤性，以上实验结果表明，BCR-ABL抑制细胞凋亡导致髓系细胞不断扩增是CML的又一发病机制。

(4)急变发生机制：细胞遗传学研究发现80%的AP或BP CML患者有继发性染色体异常，最常见的异常依次为+8，+Ph，i(17)，+19，+21和-Y，急性粒细胞白血病变(急粒变)的患者中约80%有非随机性染色体异常，其染色体核型常表现为超二倍体，最常见的异常为+8，且+8常与其他染色体异常如i(17)，+Ph，+19等同时出现，其次为+Ph，i(17)和-Y，急性淋巴细胞白血病变(急淋变)的患者约30%有继发性克隆性染色体异常，常为染色体丢失，从而表现为亚二倍体或结构异常，常见异常为+Ph和-Y，+8少见，i(17)尚未见报道，-7，14q+与急淋变特异相关，尽管有研究发现急变期CML有N-Ras基因突变和c-Myc基因表达增高，但其发生率极低，Rb基因在急变期CML患者亦极少有改变，Sill等发现p161NK4A基因的纯合子缺失与CML急淋变相关，CML急性变分子机制研究较多的还是p53基因，20%～30%的急粒变的患者存在有p53基因结构和表达的异常，CMLp53基因改变特征为：①主要改变是基因重排和突变；②主要见于急粒变，急淋变极少见；③p53突变常见于有17P-异常患者；④p53突变能导致CML的急粒变，最近，又有钙调素基因甲基化程度，端粒长度和端粒酶活性改变与CML急变关系的研究报道，但其意义尚待进一步阐明。

本病患者中有一部分可无任何症状，往往在定期健康查体时，或因其他疾病就诊中发现脾肿大和/或血白细胞增高而发现。但多数病例有以下两大组临床表现：

1.代谢增高综合征

患者有一系列代谢增高的表现，如乏力、多汗、消瘦、低热。原因是白血病细胞的代谢高于正常细胞，尤其在白血病细胞负荷明显增加时，如血白细胞>50×109/L时症状更为突出。

2.白血病细胞浸润造成的脏器肿大及相应表现

（1）脾肿大大多数患者因白细胞在脾内大量浸润、堆积致脾明显肿大，通常为左肋缘下3～4cm，部分肿大至脐水平（即肋缘下7cm），少数可达脐下，伸入盆腔，且向右过中线达右中上腹，并可触及脾切迹。肿大的脾脏质地硬，大多无压痛，但明显肿大的脾脏可压迫周围脏器，产生左上腹不适、腹胀、食欲减退等症状。如脾在短期内急剧增大，可引发左上腹胀痛，并有触痛。此外，少数病例由于脾急剧增大，加之血液中白细胞大量堆积，使血液黏度明显升高，致脾血液供应受阻而发生脾梗塞，即脾某支血管支配区域因供血中断发生组织缺血、坏死。此时则出现左上、中腹剧痛，呼吸时更加重，并有明显触痛，有时可出现摩擦感，叩诊时有摩擦音。

（2）胸骨压痛是本病仅次于脾肿大的重要体征，且特异性较强，尤其在血白细胞明显升高者更为突出。有时患者尚有自发的胸骨疼痛。胸骨压痛是白血病细胞在胸骨内大量增殖，使骨髓腔压力升高；同时白血病细胞也侵犯骨膜，均为这一阳性体征的发病机制。

（3）其他部分病例可伴肝肿大，但程度轻，大多在右肋缘下2～3cm。浅表淋巴结肿大在慢性髓细胞白血病较少见。少数患者白血病细胞浸润皮肤及皮下组织，可形成皮肤结节，质地偏硬，无压痛，皮肤色泽也无变化。如白血病细胞极度增多，>100×109/L，甚至更高，有时可堵塞男性患者阴茎海绵体血管，造成阴茎持续勃起、疼痛，甚至因血供阻断而坏死。

慢性期通常持续2～3年，随后即逐渐进入加速期及急变期。此时患者表现为乏力、贫血、衰弱，往往出现出血倾向、不明原因的发热及关节、骨痛，原已消失或缩小的脾脏可在短期内增大。

1.血常规

血白细胞计数无一例外地增高，轻者>10×109/L，重者达100×109/L～1000×109/L及以上。血涂片可见较多中度不成熟的白血病髓细胞，主要为中幼粒细胞及晚幼粒细胞。红细胞及血红蛋白大多正常，少部分病例可有轻度贫血。血小板数大多也正常，但少数病例可增高，甚至高达1000×109/L以上。白细胞、血小板极度升高者代表肿瘤负荷大，预后差。

2.骨髓检查

骨髓穿刺抽取少许骨髓液涂片，显示骨髓极度增生（即涂片中有核细胞明显多于成熟的红细胞），其中主要为中度成熟的粒细胞，即中幼粒及晚幼粒细胞。血小板也常增多。此为典型的慢性髓细胞白血病骨髓象。

3.分子遗传学检查

可检出Ph染色体、BCR-ABL融合基因及BCR-ABL融合蛋白（P210蛋白）。

4.血液生化检查

外周血尿酸常升高，是由于本病白细胞代谢旺盛，生成大量核酸的代谢产物嘌呤，而嘌呤的代谢产物即为尿酸。高尿酸血症者尿酸大量从肾排出时可形成尿酸结晶，其沉积在肾内可损伤肾脏功能。尿酸结晶也可在关节内积聚，造成尿酸性关节病，可急性发作，表现为拇指（趾）关节的红、肿、热、痛，称痛风。

诊断依据：①外周血白细胞持续升高，至少>10×109/L；血涂片中出现数量不一的中幼粒细胞、晚幼粒细胞。②骨髓增生极度活跃，以粒细胞为主，其中大部分为中幼粒细胞及晚幼粒细胞。③骨髓或外周血中有核细胞检出Ph染色体和/或BCR-ABL融合基因及蛋白。④临床体检常有脾肿大。

诊断慢性髓细胞白血病至少应满足上面①、②二项依据，因为部分病例脾脏可不肿大。有条件的医院应进行第③项检测，Ph染色体、BCR-ABL融合基因/蛋白二者中检测一项也可，因为第③项指标在治疗后监测是重要的预后指征，持续转阴（即不能检出）者预后良好。

诊断慢性髓细胞白血病后还应进行分期诊断，因为各期的治疗方法不同，预后也不一样。

1.造血干细胞移植

至今唯一能治愈慢性髓细胞白血病的措施是做异体造血干细胞移植，治愈率达60%～70%。效果最好的是在发病后第一年，即在慢性期的早期进行。首先争取有血缘关系的人白细胞抗原（HLA）配型一致的供者，非血缘关系的HLA相合供者，包括脐血移植为第二选择，最后也可选择有血缘关系的HLA半相合供者。

2.其他治疗

化疗、干扰素及靶向治疗。

一、一般护理

急性白血病患者本身代谢率高，加之化疗引起严重的不良反应，因此，在化疗期间宜卧床休息，鼓励病人多进高蛋白、高热量、高维生素易消化的清淡饮食。嘱患者多饮水，以预防尿酸性肾病的发生。由于化疗引起病人抵抗力低下，因此化疗期间须预防感染。保持病室整洁，每日用紫外线消毒室内空气；减少探视，避免交叉感染的发生；定期洗澡换衣，保持皮肤清洁干燥；预防口腔感染，每日用抗菌素漱口，如甲硝唑、庆大霉素等。如有霉菌感染，可加用制霉菌素；大便后用1：5000PP粉的溶液坐浴，或清洗外阴，防止肛周感染；女性病人月经期间应每日清洗会阴部；注射部位需严格消毒。定时测量体温、脉搏、呼吸、血压等，注意观察有无皮肤损害、咽痛、咳嗽、发热等现象以便及时通知医师，作出处理。

二、心理护理

由于白血病病情重，发展快，加上化疗常可引起脱发、麻木、乏力、发热等并发症。病人容易产生悲观沮丧的情绪，甚至对治疗失去信心。医护人员应关心体贴病人，在化疗前应向病人讲清可能引起的反应，并说明这些反应多是暂时性的，待停止用药后多可恢复正常，鼓励病人树立战胜疾病的信心，与医护人员密切配合，度过危险期。

三、应用化疗药物的观察护理

　　化疗药物对血管刺激性大，应用化疗药须注意保护血管。静注化疗药必须小心仔细，确知针头在血管内时方可推药，推药速度要慢，以减轻对血管的刺激。要避免药液外溢，否则易造成组织损伤坏死。一旦外溢，立即用利多卡因局部封闭，减轻局部损伤。注意观察化疗药的毒副作用，如长春新碱，可造成口唇、手、脚发麻等末梢神经炎表现。须密切观察，及时处理，以免引起严重后果。

1、多以清淡食物为主，注意饮食规律。

2、根据医生的建议合理饮食。

3、该疾病对饮食并没有太大的禁忌，合理饮食即可。