巨幼细胞性贫血
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《巨幼细胞性贫血》VCD先介绍了叶酸、维生素B12的生理代谢及生化功能，然后重点讲述巨幼细胞性贫血的病因和发病机制；血液、消化和神经系统临床表现以及临床常见类型；血细胞形态学检查、确定维生素B12缺乏的检查、确定叶酸缺乏的检查和区别叶酸缺乏与维生素B12缺乏的检查；诊断与鉴别诊断；治疗措施、注意事项与预防。《巨幼细胞性贫血》由第一军医大学制作，片长37分钟，适合医学院校教学和临床医师参考使用。
基本介绍
内容介绍
巨幼细胞性贫血是叶酸或维生素B12缺乏或其他原因引起细胞核DNA合成障碍所致的贫血。其特点是骨髓的“巨幼变”。
1、贫血：起病大多缓慢，特别是维生素B12缺乏者，除一般性贫血症状，如乏力、头晕、活动后心悸、气短外部分患者可出现轻度黄疸。
3、神经系统方面症状：维生素B12缺乏者可出现神经系统主治症状，现为手足对称性麻木、深感觉障碍、共济失调部分腱反射消失。老年患者可表现为精神异常、无欲、抑郁、嗜睡等。
（1）吸收不良：内因子缺乏、小肠疾病、维生素B12拮抗药的应用等。
（2）摄入不足或减少：维生素B12存在于动物的蛋白质中，肉类与内脏含量最为丰富，除嗜好素食者外，因摄入不足而致病者比较罕见。
（3）需要量增加
（1）摄入不足：偏食、婴儿喂养不当、食物烹调不当、慢性酒精中毒。
（1）吸收不良：见于吸收不良综合征，盲襻综合征，脂肪性腹泻等肠道疾病。
（3）需要量增加：如生长期婴儿，妊娠期妇女，还有某些疾病，如恶性肿瘤，白血病甲状腺机能亢进，溶血性贫血，感染等均可使需要量大大增加。
（4）叶酸拮抗剂的应用，抗癫痫药物长期服用亦能抑制叶酸的吸收利用。
1、血象：属大细胞性贫血（MCV>100fl），可呈现全血细胞减少。
2、骨髓象：呈代偿性增生活跃，以红系细胞最为显著。
3、生化检查：血清胆红素可稍增高，血清叶酸及维生素B12水平均可下降。如怀疑恶性贫血，还应进行内因子抗体测定，如结果为阳性，还应做维生素B12吸收实验来证实。
根据病史、临床表现及各种实验检查，诊断并不困难。巨幼细胞性贫血常以消化道症状为首发症状，帮易误诊为胃病、慢性胃肠炎、肠梗阻、肠结核等，须与这些病鉴别，只要作血象和骨髓象的检查，鉴别不难。如有出血，且伴有全血细胞减少，有的含有少数幼稚细胞者，需与再障、血小板减少性紫癜、白血病、骨髓增生异常综合征等鉴别。
六、巨细胞性贫血的预后
营养性巨幼红细胞贫血的预后良好，补充治疗及改善营养后，均能恢复。恶性贫血患者无法根治，需终生维持治疗。
加强营养知识教育，纠正偏食及不恰当的饮食习惯。
巨幼细胞性贫血（megaloblaｓtic anemia）是由于脱氧核糖核酸
（DNA）合成障碍所引起的一种贫血，主要系体内缺乏维生素B12或叶酸所致，亦可因遗传性或药物等获得性DNA合成障碍引起。本症特点是呈大红细胞性贫血，骨髓内出现巨幼红细胞系列，并且细胞形态的巨型改变也见于粒细胞、巨核细胞系列，甚至某些增殖性体细胞。该巨幼红细胞易在骨髓内破坏，出现无效性红细胞生成。约95％的病例系因叶酸或（和）维生素B12缺乏引起的营养性贫血，其早期阶段，单纯表现为叶酸或维生素B12缺乏者临床上并不少见。营养性巨幼细胞贫血具有地区性，我国以山西和陕西省等西北地区较多见，患病率可达5.3％；恶性贫血在我国则罕见。
历史 追溯简史如下：19世纪Combe(1822)及Addison(1855)先后描述了一种进行性致死的严重贫血疾患的临床表现其后名为恶性贫血(现已知此病经注射维生素B12即可治愈，但仍沿用此历史性名称)1926年Minot及Murphy用口服肝制剂治疗恶性贫血获得成功。Castle于1929年认为正常人的胃液中存在的“内因子”与动物蛋白质中的“外因子”结合使“抗恶性贫血要素”得以吸收以治疗恶性贫血1948年美国及英国分别分离出维生素B12，及其结晶，始知维生素B12即为“外因子”及“抗恶性贫血要素”。1964年Hodgkin明确了维生素B12的化学结构。在19世纪，Channing(1842)及Barclay(1851)以及于20世纪初Osier(1919)描述了叶酸缺乏的巨幼细胞贫血1937年Wills报道了孕妇合并巨幼细胞贫血者用“Wills因子”——酵母或肝粗制剂，治疗有效于194l～1946年蝶酰谷氨酸被提纯及结晶化，其结构及合成过程也得以明确，并被命名为叶酸。
诊断
2.外周血呈大细胞性贫血（MCV＞100fl）大多红细胞呈大卵圆形，中性粒细胞核分叶过多，5叶者＞5%或有6叶者出现。
3.骨髓呈现典型的巨型改变巨幼红细胞＞10%，粒细胞系统及巨核细胞系统亦有巨型改变。无其他病态造血表现。
4．血清叶酸水平降低＜6.81nmol/L、红细胞叶酸水平＜227nmol/L、维生素B12水平降低＜75pmol/L。
鉴别诊断
1.骨髓增生异常综合征(MDS)可以有血象全贫及大细胞贫血的表现，骨髓中可见到红系有巨幼型改变。鉴别主要靠MDS有典型病态造血，可波及巨核系及粒系细胞。患者细胞遗传学的改变亦可帮助鉴别。
2.再生障碍性贫血可有血象全贫但骨髓增生低下由骨髓涂片和活检病理检查可鉴别。
3.溶血性贫血某些溶血性贫血会有相对的叶酸缺乏，当叶酸缺乏性巨幼细胞贫血临床上出现黄疸及网织红细胞增高时，两者需加以鉴别。溶血性贫血的骨髓中不会出现典型的巨幼改变，黄疸及网织红细胞增高的程度较显著此外，溶血性贫血的特殊试验常可帮助证实
疾病检查
实验室检查
1.血象为大细胞正色素性贫血(MCV＞100fl)血象往往呈现全血细胞减少。中性粒细胞及血小板均可减少，但比贫血的程度为轻。血涂片中可见多数大卵圆形的红细胞，中性粒细胞分叶过多，可有5叶或6叶以上的分叶。偶可见到巨大血小板网织红细胞计数正常或轻度增高 2.骨髓象骨髓呈增生活跃，红系细胞增生明显增多各系细胞均有巨幼变，以红系细胞最为显著。红系各阶段细胞均较正常大，胞质比胞核发育成熟(核质发育不平衡)，核染色质呈分散的颗粒状浓缩。类似的形态改变亦可见于粒细胞及巨核细胞系，以晚幼和杆状核粒细胞更为明显
3.生化检查
(1)血清叶酸和维生素B12水平测定：二者均可用微生物法或放射免疫法测定。血清叶酸的正常范围约为5.7～45.4nmol/L(2.5～20ng/ml)，血清维生素B12的正常范围为150～666pmol/L(200～900pg/ml)。由于部分正常人中可有血清维生素B12低于150pmol/L(200pg/ml)；又因为这两类维生素的作用均在细胞内，而不是在血浆中，故此项测定仅可作为初筛试验。单纯的血清叶酸或维生素B12测定不能确定叶酸或维生素B12缺乏的诊断
(2)红细胞叶酸测定：可用微生物法或放射免疫法测定。正常范围是317.8～567.5nmol/L(140～250ng/ml)。红细胞叶酸不受短期内叶酸摄入的影响能较准确地反映体内叶酸的储备量。小于227nmol/L(100ng/ml)时表示有叶酸缺乏。
(3)血清高半胱氨酸和甲基丙二酸水平测定：用以诊断及鉴别叶酸缺乏或维生素B12缺乏血清高半胱氨酸(正常值为5～16μmol/L)水平在叶酸缺乏及维生素B12缺乏时均升高可达50～70μmol/L。而血清甲基丙二酸水平升高(正常值为70～270nmol/L)仅见于维生素B12缺乏时，可达3500nmol/L。
其它辅助检查
1.脱氧尿嘧啶核苷抑制试验(deoxyuridinesuppressiontest)方法是取患者的骨髓细胞(或PHA激活的淋巴细胞)加入脱氧尿嘧啶核苷(du)孵育后，再加入3H标记的胸腺嘧啶核苷(3H-TdR)一定时间后，测定掺入细胞核中DNA的3H-TdR量当叶酸或(及)维生素B12缺乏时，du利用减少3H-TdR的掺入量较正常人(＜10%)明显增多(＞20%)。还可加入叶酸或维生素B12以纠正。3H-TdR的掺入来判断患者是缺乏叶酸抑或维生素B12。此试验较为敏感，可在血清甲基丙二酸及高半胱氨酸水平升高之前的早期阶段出现异常。2.内因子抗体测定在恶性贫血患者的血清中内因子阻断抗体(Ⅰ型抗体)的检出率在50%以上故内因子阻断抗体测定为恶性贫血的筛选方法之一。如阳性应做维生素B12吸收试验
3.维生素B12吸收试验(schillingtest)主要用来判断维生素B12缺乏的病因。方法是：给患者肌内注射维生素B121000μg，同时或1h后口服57C0标记的维生素B120.5μC。收集24h尿，测定尿中57C0维生素B12的含量正常人应＞8%巨幼细胞贫血患者及维生素B12吸收不良者＜7%。恶性贫血患者＜5%。如在5天后重复此项试验，同时口服内因子60mg，尿中57C0维生素B12的排出量恢复正常表示患者的维生素B12缺乏是由于内因子缺乏，否则是其他原因所致。如果给患者服用抗生素7～10天后试验得到纠正，表示维生素B12的吸收障碍是由于肠道细菌过量繁殖所致。此试验结果与尿量有关准确收集24h的尿量及事先了解试验者的肾功能是否正常，非常重要
疾病治疗
1.治疗基础疾病，去除病因
2.营养知识教育纠正偏食及不良的烹调习惯。
(1)叶酸缺乏：口服叶酸5～10mg，3次/d。胃肠道不能吸收者可肌内注射四氢叶酸钙5～10mg，1次/d，直至血红蛋白恢复正常。一般不需维持治疗。
(2)维生素B12缺乏：肌内注射维生素B12100µg1次/d(或200µg，隔天1次)，直至血红蛋白恢复正常。恶性贫血或胃全部切除者需终生采用维持治疗，每月注射100µg1次。维生素B12缺乏伴有神经症状者对治疗的反应不一有时需大剂量500～1000µg/(次·周)长时间(半年以上)的治疗对于单纯维生素B12缺乏的患者，不宜单用叶酸治疗否则会加重维生素B12的缺乏，特别是要警惕会有神经系统症状的发生或加重。
(3)严重的巨幼细胞贫血患者在补充治疗后：要警惕低血钾症的发生。因为在贫血恢复的过程中，大量血钾进入新生成的细胞内，会突然出现低钾血症，对老年患者和有心血管疾患、纳差者应特别注意及时补充钾盐。
预后及预防
预后
巨幼细胞贫血的预后与原发疾病有关。一般患者在进行适当的治疗后可得到很快的反应，临床症状迅速改善，神经系统症状恢复较慢或不恢复。网织红细胞一般于治疗后5～7天开始升高，以后血细胞比容和血红蛋白逐渐增高，血红蛋白可在1～2月内恢复正常。粒细胞和血小板计数及其他实验室异常一般在7～10天内恢复正常。如果血液学指标不能完全被纠正，应寻找是否同时存在缺铁或其他基础疾病
预防
1.加强营养知识教育，纠正偏食及不良的烹调习惯
2.不酗酒。
3.血液透析，胃肠手术患者加强营养，补充叶酸、维生素B12。
临床类型
（一）营养性巨幼细胞性贫血 以叶酸缺乏为主，我国以西北地区较多见，主要见于山西、陕西、河南诸省，常有营养缺乏病史，新鲜蔬菜摄入少又极少荤食，加上饮食和烹调习惯不良，因此常伴有复合性营养不良表现，如缺铁、缺乏维生素B1、B2、C及蛋白质。本病好发于妊娠期和婴儿期。1／3妊娠妇女有叶酸缺乏，妊娠期营养不良性巨幼细胞性贫血常发生于妊娠中末期和产后，感染、饮酒、妊娠高血压综合征以及合并溶血、缺铁及分娩时出血过多均可诱发本病。婴儿期营养不良性巨幼细胞贫血好发于6个月到2岁的婴幼儿，尤其应用山羊乳及煮沸后的牛奶喂养者，母亲有营养不良、患儿并发感染及维生素C缺乏易发生本病，维生素C有保护叶酸免受破坏的作用。
（二）恶性贫血 系原因不明的胃粘膜萎缩导致内因子分泌障碍，维生素B12缺乏。好发于北欧斯堪的纳维亚人。多数病例发生在40岁以上，发病率随年龄而增高，但也有少数幼年型恶性贫血，后者可能和内因子先天性缺乏或异常及回肠粘膜受体缺陷有关。恶性贫血的发病可能和自身免疫有关，90％左右病人血清中有壁细胞抗体，60％病人血清及胃液中找到内因子抗体，有的可找到甲状腺抗体，恶性贫血可见于甲状腺机能亢进、慢性淋巴细胞性甲状腺炎、类风湿性关节炎等，胃镜检查可见胃粘膜显著萎缩，有大量淋巴、浆细胞的炎性浸润。本病和遗传也有一定关系，患者家族中患病率比一般人群高20倍。脊髓后侧索联合变性和周围神经病变发生于70％～95％的病例，也可先于贫血出现。胃酸缺乏显著，注射组胺后仍无游离酸。
（三）药物性巨幼细胞性贫血 这组药物包括前述干扰叶酸或维生素B12吸收和利用的药物以及抗代谢药等。药物性巨幼细胞性贫血可分二大组：一组是用叶酸或维生素B12治疗有效者，另一组是应用上述药物无效者。
（一）确定巨幼细胞性贫血主要依据血细胞形态学特点结合临床表现进行诊断。周围血象最突出表现为大卵圆形红细胞增多和中性粒细胞核分叶过多。MCV常大于100μM3，MCH常大于32pg。中性粒细胞核分叶过多具有特征性，当血中5叶以上的中性粒细胞超过3％，或找到6叶以上的中性粒细胞，或计算100个中性粒细胞的核叶平均数超过3.5，或5叶以上和4叶以下中性粒细胞的比率超过0.17，均具有诊断价值。重症病例常呈全血细胞减少，网织红细胞减少。骨髓呈增生象，巨幼红细胞系列占骨髓细胞总数的30％～50％，其中巨原红及巨早幼红细胞可达半数以上，需注意在维生素B12或叶酸治疗开始6～24小时后即可找不到典型巨幼红细胞。中性粒细胞分叶过多要早于巨幼红细胞出现，粒系巨型变在治疗后恢复要迟于巨幼红细胞。巨幼红细胞糖原染色阴性。
1.确定维生素B12缺乏可用下列检查
（1）血清维生素B12测定：常用微生物法及放射免疫法，后者的敏感度和特异度均高于前者，且测定方便。正常值为200～900pg/ml，低于100pg/ml诊断为缺乏。
（2）尿甲基丙二酸测定：维生素B12缺乏使甲基丙二酰CoA转变为琥珀酰CoA受阻，使体内甲基丙二酸量增多并从尿中大量排出。正常人尿中仅排出微量（0～3.5Mg/24H）。
（3）维生素B12吸收试验（Schilling试验）：空腹口服57钻标记的维生素B120.5μg，2小时后肌注未标记的维生素B121Mg，收集24小时尿测定排出的放射性。正常人应超过7％，低于7％表示维生素B12吸收不良，恶性贫血常在4％以下。如吸收不良，间隔5天重复上述试验，且同时口服60mg内因子，如排泄转为正常，则证实为内因子缺乏，否则为肠道吸收不良。如给病人服用抗生素后吸收有改善，提示肠菌过度繁殖与宿主竞争维生素B12所致。
2.确定叶酸缺乏可用下列检查
（1）血清及红细胞叶酸测定：可用微生物法和放射免疫法测定。正常血清叶酸浓度为6～20ng／ml，叶酸缺乏者常低于4ng／ml；正常红细胞叶酸浓度为150～600ng／ml，低于100ng／ml表示缺乏。红细胞叶酸可反映体内贮存情况，血清叶酸易受叶酸摄入量的影响，因此前者诊断价值较大。
（2）尿亚胺甲酰谷氨酸（FIGlu）：排泄试验给患者口服组氨酸15～20g，收集24小时尿测定排出量。正常成人尿FIGlu排泄量为9mg/24H以下。叶酸缺乏时，组氨酸的中间代谢产物PIGlu转变为谷氨酸发生障碍，大量FIGlu在体内堆积随尿排出。
（1）脱氧尿嘧啶核苷抑制试验：取骨髓细胞或经植物血凝素激活的淋巴细胞加脱氧尿嘧啶核苷孵育后再加入3H标记的胸腺嘧啶核苷，一定时间后测定掺入细胞核中DNA的3H量。正常骨髓细胞或激活淋巴细胞能利用脱氧尿嘧啶核苷合成DNA，3H标记的胸腺嘧啶核苷掺入量就少（小于正常对照的12％）。当叶酸或（及）维生素B12缺乏时，脱氧尿嘧啶核苷利用障碍，3H-胸腺嘧啶核苷掺入量增多。如事先加入叶酸或维生素B12来纠正其抑制率的减弱，则有助于区别叶酸或维生素B12缺乏。
（2）诊断性治疗：试用生理剂量的叶酸（0.2mg/d）或维生素B12（1μg/d）治疗10天，观察用药后患者是否有临床症状改善，网织红细胞升高，巨幼红细胞形态迅速好转以及血红蛋白上升，从而达到诊断目的。由于应用生理剂量故有助于鉴别叶酸或维生素B12缺乏。
（三）营养性巨幼细胞性贫血是一个逐渐发展过程，经历叶酸或维生素B12储备减少、代谢异常，最后才引起缺乏性贫血。了解其发展顺序有助于正确理解各项实验室检查的结果。如叶酸缺乏在第2～3周：血清叶酸水平降低；第6～8周：中性粒细胞呈现分叶过多；第13～14周FIGlU排泄试验阳性；第17周：红细胞叶酸水平降低；第18周：红细胞呈大卵圆形；第19周：骨髓细胞呈现巨型变；第20周：出现贫血。
（四）巨幼细胞性贫血如合并缺铁性贫血，其红系的巨型改变可被掩盖而不典型，周围血液可见两种类型红细胞，有称为“二形性贫血”，但该时粒系的巨型改变则不易被掩盖，可资鉴别。巨幼细胞性贫血时，血清铁、运铁蛋白饱和度、血清和红细胞碱性铁蛋白均增高，如降低则表示有缺铁。
（一）补充治疗 根据缺啥补啥的原则，应补充足量直到补足应有的贮存量。维生素B12缺乏可应用肌肉注射维生素B12，每天100μg，连续2周，以后改为每周2次，共4周或直到血红蛋白恢复正常，即初6周的治疗，维生素B12总量应在2000μg以上。以后改为维持量，每月100μg，也可每2～4月给予1mg，但以每月给予一次维持量复发机会少。有神经系统症状者维生素B12剂量应稍大，且维持治疗宜2周一次，凡神经系统症状持续超过1年者难以恢复。凡恶性贫血、胃切除者、Imerslund综合征及先天性内因子缺陷者需终身维持治疗。维生素B12缺乏单用叶酸治疗是禁忌的，因会加重神经系统的损害。叶酸缺乏者可口服叶酸，每日3次，每次5mg，对肠道吸收不良者也可肌内注射甲酰四氢叶酸钙3～6mg/D，直至贫血和病因被纠正。如不能明确是哪一种缺乏，也可以维生素B12和叶酸联合应用。也有认为对营养性巨幼细胞性贫血，两者合用比单用叶酸效果为佳。补充治疗开始后一周网织红细胞升高达到高峰，2周内白细胞和血小板恢复正常，约4～6周贫血被纠正。
（二）其他辅助治疗 上述治疗后如贫血改善不满意，要注意有否合并缺铁，重症病例因大量红细胞新生，也可出现相对性缺铁，都要及时补充铁剂。严重病例补充治疗后，血钾可突然降低，要及时补钾，尤对老年患者及原有心血管病者。营养性巨幼细胞贫血可同时补充维生素C、B1和B6。
并发症
1.心力衰竭 严重的贫血可使心肌缺氧而发生心力衰竭。为恶性贫血患者死亡的主要原因之一。严重的贫血可使心肌缺氧而发生心力衰竭。另一方面，心肌能量来源的激活需要借助维生素B12的作用，如果维生素B12缺乏，则能影响ATP的激活，而加重心肌的障碍，促使心力衰竭的发生。因此，对严重的巨幼细胞贫血患者在治疗开始时，应注意有无心血管疾病，以便采取必要的措施，防止意外事故的发生。
2.出血 血小板减少及其他凝血因子的缺乏，本病出血也不少见。以前脑出血也是恶性贫血死亡的原因之一。有时可发生眼底出血。
3.痛风 严重的巨幼细胞贫血可见骨髓内无效造血引起的血细胞破坏亢进，致使血清内尿酸增高，引起痛风的发作，但极为罕见。
4.精神异常 严重的巨幼细胞贫血不仅可发生外周神经炎，亦有发生精神异常者，如兴奋不安，忧郁寡言以及梦游等。这可能与维生素B12缺乏有关。
5.溶血 部分病人可在发病过程中出现溶血(可能与巨大红细胞变形运动障碍有关)，加重贫血。
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