微病毒B19感染性风湿病

微病毒B19(parvovirus B19)是一种晚近被人们逐渐认识的新病毒。最早由Yvonne Cossart等于1975年在标记B19号HBsAg对照的血清中首次鉴定出一种微病毒颗粒，发现其为一种与HBsAg不同的抗原。后经电镜检查，含有这种抗原认得血清中有一种球形颗粒和典型的病毒酶空壳。这种新病毒最初在健康供血者血清中发现，其抗原在氯化铯梯度电泳时悬浮密度为1.36～1.40，系典型的微病毒酶。1985年他们研究了该病毒的致病作用。目前已确认微病毒B19可引起风湿病。

发病原因

微病毒B19关节病是一种病原学明确的慢性关节病。利用PCR法在慢性微病毒B19关节滑膜活检组织中及病人的骨髓穿刺液中发现微病毒B19特异性DNA，其他研究者在慢性微病毒B19关节病的滑膜液中证明微病毒B19阳性。微病毒B19在病人体内持续存在是由于该病毒逃避了宿主的免疫监视及选择性体内抗体缺损状态，即机体内缺少中和及清除微病毒B19的抗体。至于微病毒B19如何导致关节病变及其他系统损害，是病毒的基因产物直接毒性作用，还是基因产物相关的免疫复合物或是基因产物形成的交叉免疫反应造成自身免疫所引起的组织损伤，目前的文献报道尚未涉及。

发病机制

现已证实，B19的细胞受体为髓磷脂糖蛋白，系P血型抗原。它是红细胞膜的主要组成部分。这种受体糖蛋白对于毒素、病毒、细菌起一种膜受体作用，故在许多传染病中起致病作用。这种受体存在于多种组织细胞膜，尤以中胚层组织细胞膜上较富有，故来源于中胚层的细胞容易受累，如肝脏等。组织细胞B19受体表达与B19包膜DNA结合及高亲和性的高度相关性已在B19相关病得到证实。

病理：目前文献尚无B19相关的组织病理资料。

对再障危象患者进行骨髓检查，发现红细胞系显著减少，其他细胞系无大变化。故认为本病毒主要侵犯骨髓造血系统中的红细胞系，原始阶段的成红细胞，可能为主要的靶细胞。红细胞上的糖苷酯(globoside)为病毒受体，病毒感染后可使红细胞裂解。因而导致红细胞减少。这种对骨髓造血功能的抑制作用持续1周。对造血功能正常者可有轻度影响，而对红细胞寿命缩短的溶血性贫血患者有引起再障危象的可能。除此而外，病毒可侵犯全身各种脏器和组织，已从死于B19严重感染者的心、脑、肝、肾、肺、脾等组织中检出了B19 DNA;电镜看到了心肌炎死者心肌中有结晶状排列的病毒;从皮疹处取材检查发现血管内皮细胞、汗腺及导管上皮细胞中均有病毒存在，故病毒可能具有直接的致病作用。另外B19病毒感染可引起细胞因子如干扰素γ等的产生、IgM和IgG特异性抗体的出现，可引起免疫介导的病理变化，关节病即可能为免疫复合物引起。许多研究已证明B19感染后部分患者可呈慢性病和(或)长期携带病毒，免疫功能低下为主要原因，而免疫功能正常者亦有长期带毒者，其原因尚不清楚。有人从健康供骨髓者的骨髓中检出B19 DNA，故有可能骨髓为B19病毒长期存活的地方。

感染B19一周形成病毒血症，在第89天发生高峰期病毒血症。潜伏期为6～18天，个别可长达28天。感染后的临床症状为双向性，即病毒血症期和抗体形成期。在病毒血症期有的病人无症状，有的病人出现上感样症状：即短暂发热、全身不适、肌肉疼痛、头痛、皮肤瘙痒及畏寒。继之出现皮疹、多关节痛或多关节炎，此时伴有体内形成抗B19 IgM抗体反应期以消除病毒血症。大多数病人因皮疹和关节症状到医院就医时已无传染性。急性感染后，抗B19 IgM抗体持续23个月后逐步下降，抗B19 IgG反应期可长期持续存在，但无诊断学意义。

主要表现

(1)一过性再障危象：Pattison等首次叙述了微病毒B19相关的临床综合征，通过临床证实，发现镰刀细胞贫血病人新近感染B19后发生一过性再障危象，以后发现此种一过性再障危象发生在其他慢性溶血性贫血而网织红细胞停止再生的病例，但在网织红细胞停止再生后7～10天，又明显回升到临界水平。在慢性溶血性贫血病人，周期性出现伴有网织红细胞下降时，应高度怀疑有病毒感染，尤其B19感染。已证实70%B19感染的病人出现一过性再障危象，这些病人红细胞再生停止发生在巨红细胞期，此时巨红细胞内可见有边缘性细胞内包涵体。其他溶血性贫血如α-地中海贫血、β-地中海贫血、自身免疫性溶血性贫血、葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症、遗传性球形红细胞增多症及铁幼粒细胞性贫血等感染B19后均可发生一过性再障危象。

(2)传染性红斑：80%病人感染B19后出现面部传染性红斑，也可位于躯干及四肢。皮损外观呈带状及网状，也可为高起局部皮肤的斑丘疹。偶尔皮疹为出血性紫斑、水疱。约半数病人有皮肤瘙痒。多数病人皮损消退后有易复发倾向，其诱因为日晒、热水浴和过度劳累。此时全身症状有疲倦、头痛、咽喉痛、咳嗽、发热、厌食、呕吐、腹泻及关节痛等。皮疹的复发与病毒血症直接相关。

(3)关节炎：主要见于成年人，尤以成年女性多见。急性关节炎多为对称性，一般自手或膝关节开始，经2～3天后波及其他关节如腕、踝、足、肘及肩关节。而整个脊柱关节较少累及。关节炎表现为疼痛、僵直，不同程度的肿胀，通常在两周内缓解，但缓解后仍有不同程度持续存在的关节症状;约半数病人在出现关节症状的同时，伴有全身不适、发热、皮损及消化道症状。这些症状常随着关节症状的恶化而发生。与类风湿关节炎不同的是本病关节炎通常不造成侵蚀性破坏，但关节受累的分布、对称性及晨僵与类风湿关节炎相似。约半数病人关节炎呈慢性进行性，符合美国风湿病学会关于类风湿关节炎的诊断标准。典型病人的晨僵持续1h以上。上肢指关节、腕关节及掌腕关节对称性受累。若在急性期出现不同滴度的自身抗体如RF、抗DNA抗体、抗核抗体及抗淋巴细胞抗体，则提示类风湿病或红斑狼疮的诊断或这种自身免疫继发B19感染。

(4)胎儿水肿：约30%孕妇感染B19，可引起胎儿感染，但公共场所10%感染B19的胎儿可造成严重后果。被感染胎儿红细胞寿命缩短到45～70天。胎儿感染B19可发生再障危象，引起高排出性心力衰竭，从而造成继发性软组织水肿和腹水、胸腔积液。有些孕妇发生羊水过多引起胎儿发生非免疫性水肿。也有报道B19引起胎儿病毒性心肌病而最终造成胎儿水肿。还有报道胎儿发生先天性综合征，其特征为贫血、血小板减少、心功能不全及肝功能障碍。

(5)骨髓受抑制：先天性或获得性免疫缺损病人可能不能完全清除B19病毒血症;先天性免疫缺损病例(如Nezelof综合征)、淋巴母细胞性白血病、急性淋巴细胞性白血病、慢性髓性单核细胞白血病、其他癌症、艾滋病及新生儿免疫系统发育不全，均可持续感染B19及骨髓抑制。而免疫功能正常的宿主抗B19 IgM抗体仅持续2个月左右。抗B19 IgM抗体和急性期抗B19 IgG抗体反应识别Vp2(病毒表面蛋白2)抗原决定基。在康复期抗B19 IgG抗体识别Vp1(病毒表面蛋白1)抗原决定基。

次要表现

(1)皮肤：B19感染后可引起几种皮肤损害，主要表现为脓疱性丘疹伴有毛囊炎样改变。红细胞渗入真皮内使脓疱呈出血性丘疹。虽然有的病人由于血小板减少而引起紫斑或瘀斑，但在血小板无明显变化时发生类似Henoch-Schölein紫癜样皮疹。皮损最明显的特征是在手腕和踝部发生边界清楚的红皮症，称之为手套袜套综合征。皮损部位出现水肿瘙痒，皮损消退后出现局部脱屑，但其他病毒感染也可发生该综合征。

(2)神经系统：表现为周围神经病，也可表现为手指感觉异常，偶尔可发生足趾麻木，手臂进行性无力。据报道也可发生无菌性脑膜炎和脑病，也可出现纤维肌痛症。

(3)网状内皮系统：据报道B19感染也可发生良性自限性全身淋巴结肿大，伴有血细胞吞噬综合征的淋巴结肿大颇似坏死性淋巴结炎。

诊断主要靠临床表现及特异性血清检查。

在病毒血症期

血常规检查分别可见有中性粒细胞减少、血小板减少或贫血，有时可见有3个血系减少而网织红细胞下降呈再障改变;个别病例可表现为血象正常的特发性血小板减少性紫癜。在原有溶血性贫血的病人可见有各种溶血性贫血的改变。

生化检查

多数病人于急性关节病期可见有一过性转氨酶升高，个别出现暴发性肝功不全的生化改变，如血氨升高等。儿童病例可表现为急性肝炎改变如胆红素升高，转氨酶升高等。

特异性血清学检查

(1)酶标法：①用抗人IgM或IgG在固相包被;②把含有IgM或IgG的血清在反应板上保暖后;③再冲洗掉过多的抗体。最后加入待测定B19抗原。利用125Ⅰ标记的抗鼠B19单克隆抗体测定B19抗原。为了检测抗体，把待测血清在b加入，并加入已知含有B19的病毒血清(阳性对照)。专门为检测抗B19血清设计的反应板用羊抗人IgM(或lgG)抗体包被，经24h保温后，用含有非离子去污剂的缓冲液洗反应板后加入待测血清，经再保温后冲洗反应板，然后把抗原加入反应孔内，同时把阴性血清平行地加入阴性对照孔内，经24h保温后再次冲洗反应板，再加入抗B19单克隆抗体，再保温和冲洗后，加入过氧化氢酶结合的羊抗鼠IgM抗体，再保温冲洗，在有过氧化氢酶存在时发生颜色改变，用硫酸中止反应。待测血清标本与B19抗原保温反应后，超过阴性对照3个标准差为阳性，这种抗体捕获酶标法有特异性高、敏感性强的特点。

(2)聚合酶链反应(PCR)：是一种特别敏感的DNA扩增反应，已用于B19标本的DNA。该法适用于原有免疫缺损病而持续性感染B19，并且体内病毒水平特别低的病人。利用内插探针发现印迹扩增产物比模板病毒直接杂交法敏感。但应用PCR检测临床标本中的B19还存在一定问题，即在标本中存在引物聚合酶的抑制物，消除抑制物的方法为扩增前预先加热标本、去污提取标本中DNA及巢氏扩增。

肌电图检查：急性期可见有神经传导速度减慢，运动和感觉神经电位降低。

诊断

诊断主要靠临床表现及特异性血清检查。

鉴别诊断

1.猩红热：系一种链球菌感染性疾病，早期有流感症状，皮损为弥漫性密集的猩红色斑疹，分布于颈，腋窝，腹股沟，而四肢末端很少见，一般无关节炎，对青霉素治疗有良效，本病皮疹主要位于面部，四肢末端，可见有瘙痒性伴有水肿的红皮症，并且恒有血液学改变，多有明显的多关节炎，对青霉素治疗无效。

2.类风湿关节炎：急性发作期关节肿胀，疼痛，晨僵明显，类风湿因子阳性，血沉增快，有类风湿结节，X线检查有关节侵蚀性破坏，上述特点均不见于本病。

3.渗出性多形性红斑：虽有上呼吸道感染的前驱症状，皮疹也有水疱，但黏膜皮肤可有溃疡和假膜形成，皮损在皮肤黏膜交界处尤为明显，一般不出现全身症状，本病无黏膜溃疡和假膜，也无黏膜皮肤交界明显特点，故两者不难鉴别。

镰刀细胞贫血病人，溶血性贫血如α-地中海贫血，β-地中海贫血，自身免疫性溶血性贫血，葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏症，遗传性球形红细胞增多症及铁幼粒细胞性贫血等新近感染B19后可并发一过性再障危象，也可发生无菌性脑膜炎和脑病的报道。

治疗

因本病是一种明确的病毒性疾病，并且患本病者体内有选择体液免疫缺损，国外报道用免疫球蛋白治疗取得一定疗效，但这种疗法不能改变病情反复及病程迁延。

至于关节症状，可用非甾体类抗炎药物及三环类抗抑郁药对症治疗。

预后

无原发性自身免疫病及免疫缺损病感染B19者多为自限性，仅部分呈慢性关节病;有原发免疫缺损或免疫失调者感染Bl9，预后取决于其免疫状态。