非结核性分枝杆菌病

(一)发病原因

NTM以前曾命名为副结核杆菌、假性结核菌、无名分枝杆菌、未分类分枝杆菌、野种分枝杆菌、机会性分枝杆菌、非典型抗酸杆菌等。NTM迄今已发现有100多种，其中37种已见致病病例的报道。根据伯杰系统细菌学手册(Bergys manual of systematic bacteriology)将NTM分为快速生长型和缓慢生长型两大类，其中经国际细菌命名委员会审定的42种。NTM广泛分布于自然界的土壤、尘埃、流水和生牛奶中。显微镜下NTM形态与结核杆菌相似，抗酸染色呈红色，但在培养、生化特性与结核杆菌不同。可根据NTM在固体培养基上的生长速度与光线对其产生色素的影响，Runyon分类法则将其分为以下四个群：Ⅰ群为光产色菌(photochromogen)，有堪萨斯分枝杆菌、海分枝杆菌、猿分枝杆菌及亚洲分枝杆菌等，其中前两种为致病菌。Ⅱ群为暗产色菌(scotochromogen)，有瘰疬分枝杆菌、苏加分枝杆菌、戈登分枝杆菌、蟾蜍分枝杆菌。Ⅲ群为不产色菌(achromatic mycobaterium) ，有鸟分枝杆菌复合群(M.avium complex，MAIC)、胞内分枝杆菌、溃疡分枝杆菌、玛尔摩分枝杆菌、嗜血分枝杆菌(M.hemophilum)、土地分枝杆菌。Ⅳ群为快速生长菌(rapid grower)，有偶发分枝杆菌、龟分枝杆菌、脓肿分枝杆菌、耻垢分枝杆菌等。

(二)发病机制

NTM是否有致病性可用抗煮沸试验加以鉴别。非致病株煮沸1min即失去抗酸性，而致病株能耐10min，甚至高压灭菌亦不失去抗酸性。结核分枝杆菌和非结核性分枝杆菌的鉴别，除热触酶试验外，可将菌苔置含盐水小滴的玻片上研磨，前者不易乳化而后者容易乳化。NTM是一类环境微生物，即便是具有致病性者也仅是条件致病菌。健康人呼吸道可以有NTM寄殖，当口腔和呼吸道卫生状况改善后便可消失。NTM的致病性可能与细菌在组织细胞内大量繁殖引起的炎症有关。

(三)耐药性

NTM细胞表面的高疏水性及细胞壁通透屏障是其广谱耐药的生理基础，也是有效化疗的障碍。NTM对大多数抗结核药物有耐药性。其耐药机制主要体现在细菌的药物靶位点基因变异方面：耐INH主要与产生编码过氧化物-过氧化氢酶的kat G基因突变有关，也有少部分与编码烷基过氧化物酶的ahp C基因与编码Ⅳ-乙酰基转移酶的Nat基因突变有关。耐RFP与编码RNA多聚酶β亚单位的rpo B基因507～533点发生突变有关。耐SM与编码核糖体蛋白S12的rps L基因发生突变，使16S rRNA结构改变有关。耐EMB与编码阿拉伯糖转移酶的emb B基因发生突变有关。耐吡嗪酰胺(PZA)与编码吡嗪酰胺酶的pnc A基因突变有关。耐氟喹诺酮类药物与DNA旋转酶中A亚单位的gyr A、lfrA基因发生突变有关。

(四)病理改变

NTM病的病理改变与结核病相似。由于NTM致病力较弱，其病变在程度上相应较轻。但不同部位不同类型和不同宿主的NTM病病理变化可能存在一定差异。NTM肺病空洞很常见，多表现为多发性或多房性薄壁空洞，胸膜很少累及，病理改变常为非特异性炎症，但有大量NTM病原体存在。皮肤软组织NTM病若为脓肿分枝杆菌引起则表现肉芽肿性病变和非特异性化脓性炎症。NTM引起肉芽肿可分为三种：①化脓性结核样变，占70%;②典型“结核样”肉芽肿，占59.7%;③不典型结核样肉芽肿，占28%。播散性NTM病可在多处骨骼见到主要由中性粒细胞形成的病变，其中有较多抗酸杆菌，偶尔骨髓中有大量细菌繁殖，其他脏器则见萎缩性肉芽肿和少数抗酸杆菌。

NTM可侵犯全身许多脏器和组织，其中以肺部最为常见，肺外病变包括淋巴结，皮肤，软组织，骨骼等。

1.慢性肺病

常见致病菌为MAIC，堪萨斯分枝杆菌，偶发分枝杆菌，脓肿分枝杆菌及蟾蜍分枝杆菌等，上述细菌引起的肺部病变与肺结核很相似，患者常有慢性阻塞性肺病，肺结核，矽肺，肺脓肿，支气管扩张，囊性纤维化，糖尿病，溃疡病及应用激素，免疫抑制剂的病史，男多于女，症状有咳嗽，咳痰，咯血，胸痛，呼吸困难，低热，消瘦，乏力，但缺乏特异性，病情进展慢，X线胸片上病变多见于右上肺，显示浸润，空洞，结节，纤维干酪和广泛纤维收缩等多种病变，空洞发生率高达80%，呈单发或多发，胞内分枝杆菌引起的空洞多位于胸膜下，壁薄，周围渗出少，瘰疬分枝杆菌引起儿童的肺部病变，表现与原发型肺结核相似，MAIC感染可表现为弥漫性播散性病灶，NTM感染时，自病变初期到形成空洞常需2～4年，此外，很少发生胸膜反应渗出。

2.淋巴结炎

由NTM引起的淋巴结炎远比淋巴结核多见，致病菌以鸟-胞内分枝杆菌，瘰疬分枝杆菌及海分枝杆菌多见，多见于12岁以下儿童，以2～4岁儿童为主，0～5岁患儿占91%，发病率10倍于结核性淋巴结炎，患儿多有玩泥土，塘水习惯，病变位于颈部，颌下，腹股沟，肱骨内上踝，腋窝，淋巴结肿大，不疼，但可有触痛，进展缓慢，淋巴结破溃后形成窦道，恶化与好转反复交替，最后以纤维化和钙化结局。

3.脑膜炎

常见于艾滋病，背部创伤及神经外科手术后患者，以鸟分枝杆菌，偶发分枝杆菌，瘰疬分枝杆菌及堪萨斯分枝杆菌引起者多见，其临床表现颇似结核性脑膜炎，但病死率较高。

4.皮肤和软组织感染

由海分枝杆菌感染，多见于游泳池，或海水中游泳者皮肤擦伤，如肘，膝，踝，指(趾)处皮肤，开始时为红褐色小丘疹，小结节或斑块，随后软化破溃成为浅表性溃疡，常可迁延数月乃至几年，但不会形成瘘管，偶尔病变沿淋巴管呈向心性发展，病变多呈自限性，偶然分枝杆菌复合群可经局部皮肤伤口入侵形成局限性脓肿，局灶性蜂窝织炎，多为医源性感染，溃疡分枝杆菌常引起小腿和前臂无痛性皮下结节，继而形成水疱，破溃导致坏死性溃疡，表面覆盖黄色坏死物，周围皮肤隆起，色素沉着，称为Baimsdal溃疡(在澳大利亚称Searl病;在乌干达称Buruli溃疡)，后期机化形成瘢痕可致畸形，瘰疬分枝杆菌也可引起皮肤肉芽肿性结节，破溃伴瘘管形成，同时伴淋巴结肿大，堪萨斯分枝杆菌感染常可引起疣状或肉芽肿样丘疹及坏死性丘疹性脓疱等，偶有隆乳术后引发乳腺NTM感染。

5.骨骼系统病变

致病菌以堪萨斯分枝杆菌，鸟-胞内分枝杆菌，土地分枝杆菌及海分枝杆菌多见，常由伤口接触土壤，水而感染，可引起骨骼，关节，腱鞘，滑囊及骨髓感染，次要分枝杆菌可引起化脓性关节炎。

6.血源性播散性分枝杆菌病

见于严重细胞免疫抑制者，如血液系统恶性肿瘤或同时接受肾上腺糖皮质激素治疗及艾滋病患者，致病菌多为鸟-胞内分枝杆菌，其次为堪萨斯分枝杆菌及瘰疬分枝杆菌，其临床特点是病程长而有起伏，可累及各系统器官，对抗结核药物耐药，预后差，病死率高，肺部病变表现为炎性改变，其中1/4呈粟粒样改变，也可出现肝脾肿大，瘰疬分枝杆菌和鸟-胞内分枝杆菌可引起全身性淋巴结肿大，其组织学酷似结节病，这两种细菌还可引起广泛的多发性骨骼病变，表现为慢性骨髓炎和窦道形成，迁延多年不愈，或反复发作，鸟-胞内分枝杆菌还可引起广泛性腹腔内感染，包括肠系膜，腹膜后淋巴结和内脏弥漫性粟粒性病变等。

7.其他部位感染

尚有MAC引起泌尿，生殖系统感染;偶发分枝杆菌引起眼部及牙齿感染;林达分枝杆菌(M.linda)引起胃肠道感染;副结核分枝杆菌和斑尾林鸽分枝杆菌(M.wood pigeon)与克罗恩病有关。

8.医院感染

近年来已对NTM引起医院内感染的重视，世界上已有26起NTM感染的暴发流行报道，常见致病菌为快速生长的龟分枝杆菌，脓肿分枝杆菌所引起，主要发生于手术污染，介入治疗污染，插管污染，人工透析污染及心脏体外循环污染等情况下引起感染，1998年我国深圳市某医院在2个月内因消毒液错配导致168例患者手术后受脓肿分枝杆菌感染的暴发流行，手术后患者发病率为57.53%(168/292)，其特点为发病人数多，发病率高，潜伏期长，是一次罕见的医院感染。

1.细菌学检查：对疑为NTM肺病患者可取痰液涂片作抗酸染色，痰液培养，支气管灌洗标本培养，如抗酸染色阳性，应培养后鉴定，如2～3次培养为同一种NTM，即可诊断，对NTM脑膜炎，血源性播散性NTM患者可进行脑脊液，血液或骨髓培养。

2.病理学检查：对皮肤软组织NTM感染，NTM淋巴结炎可进行活组织病理检查，NTM淋巴结炎病理学特征为肉芽肿性炎症，而类上皮细胞及朗汉斯巨细胞形成的结核结节少见，不伴有中心干酪样坏死。

3.分子生物学检查：选用NTM的16S-23：SrDNA基因间隔区序列(IGS)的PCR-限制性片段长度多态性(PCR-restrictionfragmentlengthpolymorphism，PCR-RFLP)分析，作NTM菌种鉴定，比形态学，生物化学常规方法鉴定更准确，快速与简便。

4.Mantoux皮肤试验：结核分枝杆菌与NTM有共同抗原，虽然PPD皮试可产生交叉反应，但仍有区别之处，取结核分枝杆菌的PPD-T与NTM的PPD-NTM同时进行皮肤试验，NTM患者对PPD-T硬结直径一般不超过15mm，如PPD-NTM皮试硬结直径比PPD-T皮试大5mm或25%以上，即可认为是NTM感染。

X线胸片上病变多见于右上肺，显示浸润，空洞，结节，纤维干酪和广泛纤维收缩等多种病变，空洞发生率高达80%，呈单发或多发。

诊断标准

非结核性分枝杆菌病的诊断有赖于临床，X线和细菌培养及菌种鉴定，尤其是后者为确诊的主要依据，根据2000年全国非典型分枝杆菌病研讨会拟定的《非结核分枝杆菌病诊断与处理指南》意见，分述如下：

1.NTM感染 同时具有以下两项条件者可诊断为NTM感染：

①PPD-NTM皮肤试验阳性，

②缺乏组织，器官受到结核分枝杆菌感染的依据。

2.NTM病可疑者 具有以下条件之一者为NTM病可疑者，须进行NTM检查：

①经近规抗结核治疗无效的结核患者或标本涂片抗酸染色仍阳性者，

②标本涂片抗酸杆菌阳性而临床表现与结核病不符者，

③标本分枝杆菌培养阳性，但菌落状态，生长情况与结核杆菌复合群不同者，

④显微镜检查有异常的分枝杆菌，

⑤初治结核患者首次分离的分枝杆菌对抗结核药物耐药，

⑥有免疫缺陷症，白血病，肿瘤而长期应用免疫抑制剂，糖尿病等已排除结核病的肺部感染，

⑦医源性或非医源性软组织损伤，手术后伤口长期不愈找不到原因者。

3.NTM肺病 具有呼吸系统症状或伴全身症状，有X线胸片显示的肺部病变，已排除其他疾病，在确保标本无污染的条件下，具有以下条件之一者可诊断为NTM肺病：

①痰NTM培养3次均为同一NTM菌，

②痰NTM培养2次为同一NTM菌，1次痰涂片抗酸染色阳性，

③支气管灌洗液NTM培养阳性，

④支气管肺活检物NTM培养阳性，⑤肺活检见与NTM病变相似的肉芽肿，痰NTM培养1次阳性。

4.肺外NTM病 有局部或伴全身症状，经检查有肺外组织，器官病变，已排除其他疾病，在确保标本无污染的条件下，病变组织NTM培养阳性，即可诊断，NTM淋巴结炎应与其他细菌所致的化脓性淋巴结炎，结核性淋巴结炎，猫抓病，传染性单核细胞增多症等相鉴别，PPD-NTM皮试有区别价值。

鉴别诊断

NTM肺病应与肺结核，支气管扩张，支原体肺炎，肺囊性纤维化，军团病，肺部真菌病及卡氏肺孢菌病等相鉴别，有赖PPD-NTM皮试及病原学检查，播散性NTM病应与败血症，伤寒，播散性真菌病，全身粟粒性结核等鉴别，主要依靠PPD-NTM皮试及病原学检查。

并发症

常可并发滑膜炎，骨髓炎，化脓性关节炎及心内膜炎，心包炎等。

对HTV感染者应随时警惕并发NTM，当外周血CD4+细胞<0.1×109/L，可单用或联合应用阿奇霉素或利福布汀，使MAIC感染率降低，防止医院NTM感染十分必要，关键是消毒灭菌，对侵入性操作，手术均应严格按规章制度执行，消毒液配制严格按要求进行，有条件的医院应加强对NTM的检测工作。

(一)治疗

目前尚无特异高效的抗NTM药物。虽然大多数非结核性分枝杆菌对常用的抗结核药物耐药，但抗结核化疗的基本原则同样适用于NTM病的治疗。临床用药需要根据特异性菌种鉴定及药敏情况制订出给药方案。总的治疗原则是

①联用；②足量；③疗程足(抗酸杆菌阴转后继续治疗18～24个月)；④尽可能选用利福平(RFP)。

1.药物治疗

肺部感染：MAIC感染引起的肺炎，用利福平、乙胺丁醇和链霉素或利福平、乙胺丁醇和异烟肼治疗18～24个月。堪萨斯分枝杆菌感染者可联合应用异烟肼(INH)、利福平(RFP)、乙胺丁醇(EMB)治疗18个月，如菌株对其耐药可改为利福布汀(或利福喷汀)、阿米卡星、磺胺甲?唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲唑)治疗18个月。脓肿分枝杆菌肺病至今没有可靠的抗生素用药方案能治愈脓肿分枝杆菌肺病。周期性用多药治疗可以帮助控制症状和肺病进程。用药方案包括一种大环内酯类联合一种或多种经静脉药物(阿米卡星、头孢西丁或亚胺培南)或多种非胃肠道药物连用数月，如红霉素(或阿奇霉素，或克拉霉素)+环丙沙星治疗，疗程至少6个月。如患者有空洞/纤维结节性疾病或严重全身性感染，则须进行更积极的(强化)治疗，推荐的治疗方案为三联用药，可考虑：克拉霉素1000mg/d(或500：mg/次，2次/d)或阿奇霉素250mg/d；利福布汀150～300mg/d或利福平10mg/(kg·d)(最大剂量600mg/d)；乙胺丁醇15mg/(kg·d)。

淋巴结炎：MAIC引起淋巴结炎时可选用三联药物：阿奇霉素(或克拉霉素)、利福布汀(或利福喷汀)、阿米卡星，治疗6个月。瘰疬分枝杆菌感染可应用红霉素(或阿奇霉素，或克拉霉素)、利福布汀(或利福喷汀)、氯法齐明治疗，疗程6个月。

皮肤软组织：由海分枝杆菌感染引起得皮肤软组织感染可选用多西环素+磺胺甲唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲唑)治疗；或利福平(RFP)+乙胺丁醇(EMB)治疗，总疗程至少3个月。最近研究表明克拉霉素或阿奇霉素单药治疗也可能有效。同时结合外科清创治疗。若是由溃疡分枝杆菌感染引起可选用利福平(RFP)、AMK或乙胺丁醇(EMB)、磺胺甲?唑/甲氧苄啶(复方磺胺甲?唑)治疗，疗程4～6周，并结合手术清除。偶发分枝杆菌感染者以外科清除感染部位为主，同时应用阿米卡星、头孢西丁、丙磺舒治疗1个月、新大环内酯类阿奇霉素、克拉霉素也可选用。龟分枝杆菌感染引起的在外科清除皮下脓肿同时应用阿米卡星(或妥布霉素)、阿奇霉素(或克拉霉素)治疗，必要时可加用亚胺培南，疗程一般6个月。

播散性NTM病：HIV感染患者并发MAIC或堪萨斯分枝杆菌感染引起的播散性NTM病，可联合应用环丙沙星(或左氧氟沙星)、阿米卡星、利福布汀(或利福喷汀)、亚胺培南；或用阿奇霉素(或克拉霉素)、利福布汀(或利福喷汀)、氯法齐明、乙胺丁醇(EMB)，疗程18～24个月。

2.手术治疗：

外科切除可作为非结核分枝杆菌感染的辅助疗法，适用于内科治疗无效或失败及复发性与顽固性咯血的患者。NTM淋巴结炎时，应尽可能作整个淋巴结肿块切除，如已形成窦道及皮肤病变时，应将皮肤病变区一并切除。NTM皮肤软组织感染时，在进行药物治疗同时对皮肤病变组织进行广泛手术切除。NTM肺病应用药物治疗效果欠佳，大量排菌1年以上，肺部空洞等病变局限者，也可手术切除。

(二)预后

堪萨斯分枝杆菌及瘰疬分枝杆菌，其临床特点是病程长而有起伏，可累及各系统器官，对抗结核药物耐药，预后差，病死率高。非结核分枝杆菌病复发常见，即便在依从性好的患者中也是如此，预后较差，总体死亡率高。