丁型病毒性肝炎

自1977年意大利Rizzetto等报告δ抗原抗体系统以来，通过对δ抗原及相关肝炎的深入研究，对δ因子有了充分了解，1984年Rizzetto等建议命名为丁型肝炎病毒（HDV）、δ肝炎抗原（HDAg）、δ肝炎（HD）。为各国学者所公认。经研究表明，HDV为一有缺陷的单股负链RNA病毒，必需信赖HBV等嗜肝DNA病毒为其提供外壳，才能进行复制。HDV存在于HBsAg阳性的HDV感染者的肝细胞核内和血清中。主要在肝细胞内复制。HDV易发生变异。人感染HDV后可明显抑制HBV-DNA的合成，血清学检查表明，HDAg出现与血清中HBV-DNA减少相一致，随着HDAg转阴和抗-HD出现，HBV-DNA又恢复到原水平。本病呈全世界性分布，尤其意大利南部呈高度地方性流行，发展中国家HBsAg携带率较高，有引起HDV感染的基础。中国调查报告提示有地方性流行，各地HBsAg阳性者HDV感染率为0～32%，总的看，北方偏低，南方偏高。重型肝炎和慢性肝病者HDV感染率先明显高于无症状HBsAg携带者。主要通过输血和血制品传播，与乙型肝炎的传播方式相似，HDV感染大多见于HBV感染者，也可见散发性HDV感染者，也可见散发性HDV感染。HDV与HBV重叠感染后，可促使肝损害加重，并易发展为慢性活动性肝炎、肝硬化和重型肝炎。严格筛选献血员是降低输血后丁型肝炎的有效办法，广泛接种乙肝疫苗，是最终消灭HBsAg携带状态的有力措施，也是控制HDV感染切实可行的办法。

HDV能否引起肝细胞特征性病变，各学者报告不一，多数认为丁型肝炎的病理特点为肝细胞嗜酸性变及小泡状脂肪性变，伴以炎性细胞浸润及汇管区炎症反应。慢性HBV感染者重叠感染HDV后，有加重肝组织病变现象。但有报告，在慢性HBsAg携带者有慢性HDV感染其肝组织无明显改变。在慢活肝与慢迁肝患者，重叠感染HDV后的病情转归似与单纯HBV感染者无明显差异。HDAg阳性与HDAg阴性肝组织相比，病变轻重程度无差异。

本病呈全世界性分布，尤其意大利南部呈高度地方性流行，发展中国家HBsAg携带率较高，有引起HDV感染的基础。中国调查报告提示有地方性流行，各地HBsAg阳性者HDV感染率为0～32%，总的看，北方偏低，南方偏高。重型肝炎和慢性肝病者HDV感染率先明显高于无症状HBsAg携带者。

人感染HDV后，其临床表现决定于原有HBV感染状态。潜伏期4～20周。有下列两种类型：

1、HDV与HBV同时感染

见于既往无HDV感染，同时感染HDV与HBV，表现急性丁型肝炎。其临床症状与急性乙型肝炎相似，在病程中可见两次胆红素和ALT升高。血清中HBsAg先出现，然后肝内HDAg阳性。急性期患者，血清中HDAg阳性持续数日即转阴，继而抗-HDIgM阳性，持续时间短，滴度低。抗-HDIgG则为阴性。

2、HDV与HBV重叠感染

临床表现多样，可似急性肝炎，也可为慢性肝炎、重型肝炎。

多见于慢性HBV感染者，其症状主要决定于HDV感染前是慢性HBsAg携带者，抑或是HB慢性肝病者。如为HBsAg携带者，感染HDV后则表现似急性HBsAg阳性肝炎，但抗-HBVIgM阴性，较单纯HBV感染重。如为HBV慢性肝病，由于HBV持续感染，HDV不断复制，使已有肝组织病变加重，可表现为肝炎急性发作，或加速向慢活肝和肝硬化发展。因此，凡遇慢性乙型肝炎，原病情稳定，突然症状恶化，甚至发生肝功能衰竭，颇似重型肝炎，应考虑为重叠感染HDV的可能。

丁型肝炎的特异性诊断方法为从肝脏和血清检测HDAg或HDV-RNA，或从血清检测抗-HD、抗-HDIgM，均做为诊 断的依据。

1、HDAg
用免疫酶法或放射免疫法检测血清HDAg，如为阳性，有助于早期诊断。慢性HDV感染时，由于血清中抗-HD滴度高，HDAg多以免疫复合物形成存在，须用免疫印迹法（WesternBlot）分离HDAg，方法较复杂。肝内HDAg可用免疫荧光法或免疫组化技术检测，可发现HDAg位于肝细胞核内或位于肝细胞浆中，有利于诊断。

2、抗-HD、抗-HDIgM
可用免疫酶联法或放射免疫法检测血清抗-HD，是诊断丁型肝炎常用的方法。于急性HDV感染的3～8周内，绝大多数均可检出抗-HD，可持续至恢复期，由于个例其抗-出现时间与程度不同，在急性感染时数周内须多次检测。抗-HDIgM出现较早，一般持续2～20周，用于早期诊断。高滴度抗HDIgM是诊断急性丁型肝炎的标志。当慢性HDV感染或HDV重叠感染时，抗-HD和抗-HDIgG是识别慢性丁型肝炎的主要标志。目前检测的抗-HDIgG是识别慢性丁型肝炎的主要标志。目前检测的抗-HD，实际以IgG型为主。

3、HDV-RNA
采用cDNA探针斑点杂交法检测；肝组织内HDV-RNA用原位杂交或转印杂交法检测。HDV-RNA用原位杂交或转印杂交法检测。HDV-HDV阳性是HDV复制和HDV感染的直接证据。检测血清HDV-RNA可用逆转录-聚合酶链反应（RT-PCR法）。

总之，血清学检测，可检出部分HDV感染的患者，尚有相当一部分患者只有从肝组织检测HDAg才能确诊。

根据临床表现特征的诊断甚为不易，下述线索可资提示:①HDV流行区内HBsAg携带者发生的肝炎。②急性乙型肝炎出现双峰性血清ALT和胆红素浓度波动。③病情已趋稳定的非活动性病例突然出现肝炎活动，或慢性乙型肝炎病程中表现进行性恶化。④HBV复制指标本已降低或消失而临床表现反见恶化的病例。但是，确诊则决定于HDV血清学标志的检测。

血清学诊断：HDV抗原、抗体可同时存在于血清。筛检中，常以抗-HD检测为第一步骤。抗-HD检测有放射免疫法(RIA)和酶吸附法(EIA)。

抗-HDIgM在临床发病的急性早期便可出现，持续3~9周，于恢复期消失；倘若转为持续感染状态，则可持续阳性，且以7S型为主，而在病情反复活动时可有19S型出现。因此，可作为同时感染和重叠感染急性发病的鉴别。

急性发病时，在抗-HDIgM滴度开始下降之后，抗-HDIgG滴度显示上升，但亦有限，并于2~18个月内消失。持续高滴度抗-HDIgG的存在是慢性持续性HDV感染的主要血清学标志。

采用cRNA探针斑点杂交法或逆转录-多聚酶链反应检测HDVRNA为确定HDV感染的最敏感和直接的证据。

病程早期即HDAg血症阶段用EIA法或RIA法可检测血清HDAg而有助于早期诊断。在慢性感染时，因血中持续存在高水平的抗-HD，HDAg多以免疫复合物的形式存在，须用免疫印迹法分离HDAg，可检测到HDAg-P24和HDAg-P27蛋白。

组织学诊断:肝活检标本肝细胞核内HDV(HDAg或HDVRNA)组织染色为确诊手段。HbsAg阳性肝组织中HDAg检出率达9.6%，其感染率自当更高。酶抗体法(过氧化酶)或荧光抗体法均具特异性诊断价值，但阴性病例的血清申未必都查不出抗-HD。

对HDV感染尚无有效的治疗方法，关键在于预防。临床以护肝对症治疗为主。抗病毒药物如干扰素等主要是干扰HBV-DNA的合成，对HDV-RNA的合成无抑制作用。若HBV复制减少，可使HDV-RNA合成增加。用免疫调节剂也未见改善。

1、严格筛选献血员，保证血液和血制品质量，是降低输血后丁型肝炎发病率的有效方法。
2、对HBV易感者，广泛接种乙肝疫苗，是最终消灭HBsAg携带状态的有力措施，也是控制HDV感染切实可行的方法。
3、严格执行消毒隔离制度，无菌技术操作，对针刺和注射实行一次性医疗用具，或一用一消毒，防止医源性传播。