特发性肺纤维化
疾病简介
特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）是一种原因不明、以弥漫性肺泡炎和肺泡结构紊乱最终导致肺间质纤维化为特征的疾病。按病程有急性、亚急性和慢性之分，所谓Hamman-Rich综合征属急性型，临床更多见的则是亚急性和慢性型。欧洲学者多称本病为隐源性致纤维性肺泡炎（cryptogenic fibrosing alveolitis，CFA）。美国习用IPF。我国一度盛行CFA的名称，近来却多用IPF。本病多为散发，估计发病率3～5/10万，占所有间质性肺病的65％左右。见于各年龄组，而作出诊断常在50～70岁之间，男女比例1.5～2∶1。预后不良，早期病例即使对激素治疗有反应，生存期一般也仅有5年。
2018年5月11日，国家卫健委、科技部、工信部、国家药监局、国家中医药局五部门联合下发《关于公布第一批罕见病目录的通知》，特发性肺纤维化被列入第一批罕见病。
症状
约15％的IPF病例呈急性经过，常因上呼吸道感染就诊而发现，进行性呼吸困难加重，多于6个月内死于呼吸循环衰竭。绝大数IPF为慢性型（可能尚有介于中间的亚急性型），虽称慢性，平均生存时间也只有3.2年。慢性型似乎并非急性型演变而来，确切关系尚不了解。
主要症状有：①呼吸困难劳力性呼吸困难并进行性加重，呼吸浅速，可有鼻翼搧动和辅助肌参予呼吸，但大多没有端坐呼吸。②咳嗽、咳痰早期无咳嗽，以后可有干咳或少量粘液痰。易有继发感染，出现粘液脓性痰或脓痰，偶见血痰。③全身症状可有消瘦、乏力、食欲不振、关节酸痛等，一般比较少见。急性型可有发热。
常见体征：①呼吸困难和紫绀。②胸廓扩张和膈肌活动度降低。③两肺中下部Velcro罗音，具有一定特征性。④杵状指趾。⑤终末期呼吸衰竭和右心衰竭相应征象。
病因
IPF病因不明，发病机制亦未完全阐明，但已有足够证据表明与免疫炎症损伤有关。不同标本所显示的免疫炎症反应特征不尽一致，周围血所反映出的是免疫异常比较突出，而支气管肺泡灌洗液显示炎症反应为主，而肺局部组织的异常又有所不同。因此在评估各种研究资料需要考虑到这种差异。
①某种未知抗原激活B细胞，产生Ig并形成免疫复合物，进而刺激和活化肺泡巨噬细胞。这一免疫反应在肺局部，如果肺泡壁Ｂ淋巴细胞也产生抗体，则肺泡壁的某些成分可能会被错误地识别为异物。因此有人认为IPF可视为自身免疫性疾病。但IPF患者T细胞的变化及其作用不明确，仅B细胞参予不足以证明其为自身免疫性疾病。
②活化的肺泡巨噬细胞释放多种介质，除蛋白水解酶、胶原酶、反应性氧代谢产物和某些细胞因子直接损伤肺细胞、细胞外基质、基底膜等结构外，尚有与纤维化形成密切相关的介质包括纤维连接蛋白（fibronectin，FN）、肺泡巨噬细胞原性生长因子（alveolarmacrophagederivedgrowthfactor，AMDGF）、血小板衍生生长因子（plateletderivedgrowthfactor，PDGF）和胰岛素样生长因子（insulinlikegrowthfactor，IGF）等，它们能吸附成纤维细胞，并刺激其增殖，以及介导胶原基质收缩。
③在肺泡巨噬细胞释放的IL-8、TNF等介导下中性粒细胞向着肺泡趋化、聚集和活化，形成以中性粒细胞比率增高（20％）为特征的肺泡炎，而中性粒细胞炎症反应又释放一系列介质，引起或加重肺损伤与纤维化。
④成纤维细胞增生和产生胶原是本病的重要环节和结局。正常人成纤维细胞生长存在精确的调控，如前列腺素E2、成纤维细胞移动抑制因子等均属于负调节因子。另在IPF发现一种编码PDGF的C-sis基因，与转移性病毒癌基因V-sis非常相似。因此IPＦ的发生是否代表了成纤维细胞的负调节失效、抑或成纤维细胞的"肿瘤性"增生，是十分饶有兴趣的问题。虽然有人发现IPＦ患者肺间质胶原的合成速度或总量并无增加，但Ⅰ型胶原增加、Ⅰ型胶原对Ⅱ型胶原的比率升高。因为Ⅰ型胶原是一种高张力强度、低顺应性、呈平行排列的交叉带状纤维，它的增加足以解释IPF的形态和生理学改变，而不论胶原总量增加与否。
病理变化
IPF早期或急性期病理改变主要为肺泡炎。可见肺泡壁和间质内淋巴细胞、浆细胞、单核细胞、组织细胞和少数中性及酸性粒细胞浸润。肺泡腔可以不累及，但也可以有细胞和纤维蛋白渗出，包括脱落的Ⅱ型肺泡细胞和巨噬细胞。肺泡间隔可有网硬蛋白增生，但尚少纤维化。随着疾病发展，炎症细胞渗出和浸润逐渐减少，成纤维细胞和胶原纤维增生，肺泡壁增厚，Ⅰ型肺泡细胞减少，Ⅱ型肺泡细胞增生，肺泡结构变形和破坏，并可波及肺泡管和细支气管。后期呈现弥漫性肺纤维化，气腔（肺泡、肺泡管、细支气管）变形，扩张成囊状，大小从1cm至数cm不等，谓之“蜂窝肺”。本病肺泡-毛细血管膜可以有不对称性或偏心性增厚，肺毛细血管床减少。但是IPF病理上无动脉血管炎或肉芽肿病变；有之，则应考虑结缔组织病或其它间质性肺病。
临床表现
约15%的IPF病例呈急性，经过常因上呼吸道感染就诊而发现进行性呼吸困难加重，多于6个月内死于呼吸循环衰竭。绝大数IPF为慢性型(可能尚有介于中间的亚急性型)，虽称慢性平均生存时间也只有3.2年。慢性型似乎并非急性型演变而来，确切关系尚不了解。
主要症状有：①呼吸困难：劳力性呼吸困难并进行性加重、呼吸浅速可有鼻翼搧动和辅助肌参与呼吸，但大多没有端坐呼吸。②咳嗽、咳痰：早期无咳嗽，以后可有干咳或少量粘液痰，易有继发感染。出现粘液脓性痰或脓痰，偶见血痰。③全身症状：可有消瘦、乏力、食欲不振、关节酸痛等，一般比较少见，急性型可有发热。
常见体征：①呼吸困难和紫绀②胸廓扩张和膈肌活动度降低③两肺中下部Velcro罗音，具有一定特征性④杵状指趾⑤终末期呼吸衰竭和右心衰竭相应征象
诊断
（一）诊断技术
1．影像学检查
（1）常规X线胸 片摄片技术须注意穿透条件适当，应用中度增感屏，聚焦要小。早期肺泡炎X线上不能显示异常；随病变进展，X线表现出云雾状、隐约可见微小点状的弥漫性阴影，犹如磨玻璃。进一步进展则见纤维化愈趋明显，从纤细的网织状到粗大网织状，或呈网织结节状。晚期更有大小不等的囊状改变，即蜂窝肺。肺容积缩小，膈肌上抬，叶间裂移位。
（2）CT对比分辨率优于X线，应用高分辨CT（HRCT）可以进一步提高空间分辨率，对于IPF的诊断，特别是早期肺泡炎与纤维化鉴别以及蜂窝肺的发现极有帮助。
（3）核素IPF常有肺泡毛细血管膜通透性增高。核素技术吸入99mTc-DTPA气溶胶测定肺上皮通透性（LEP）可见T1/2缩短，有助于早期发现和诊断间质性肺病，对于IPF并无特异性。
2．肺功能检查IPF的典型肺功能改变包括限制型通气损害、肺容量缩小、肺顺应性降低和弥散量降低。严重者出现PaO2下降和PA-aO2增宽。肺功能检查与影像学技术有助于早期诊断，特别是运动试验在影像学异常出现前即有弥散量降低和低氧血症。肺功能检查可作动态观察，对病情估价很有帮助，用于考核疗效可能也是有用的。同样，IPF的肺功能异常没有特异性，无鉴别诊断价值。
3．支气管肺泡灌洗回收液细胞总数增高，而中性粒细胞比例增加是IPF比较典型的改变，对诊断有帮助。目前仍主要用于研究。
4．肺活检IPF早、中期的组织学改变有一定特点，而且间质性肺病病因甚多包括许多有明确病因可寻者，因此肺活检对于本病确诊和活动性评价十分有意义。首选应用纤支镜作TBLB，但标本小，诊断有时尚有困难。必要时宜剖胸活检。
（二）诊断的建立根据典型临床表现和上述检查，IPF诊断能够成立。核心问题是排除其它间质性肺病包括原因已明或不明者。“特发性”或“隐原性”均用以表示原因不明，但不是所有原因不明和表现有肺纤维化的疾病都是IPF，如结节病。IPF是一个特定的疾病整体，虽然有可能它并不是一个均质单一的疾病。所以肺活检对IPF的诊断是必要的。但在不能接（耐）受创伤性检查者，只要有证据排除其它间质性肺病，建立IPF临床诊断亦是能够接受的。
（三）活动性判断目前虽有很多研究，但是尚无确定指征。除肺活检组织学评价外，据认为67Ga扫描、肺上皮通透性测定、支气管肺泡灌洗液细胞数特别是淋巴细胞数以及介质测定对估计病变活动性有重要参考价值。虽然临床表现、X线和CT征象、肺功能变化与活动性并不完全平行，但病程长短、纤维化程度及有无蜂窝肺、肺功能损害轻重等对估计活动性仍是有帮助的。
鉴别诊断
治疗
在IPF激素治疗仍有争议。但是由于缺少肯定的或特异性的治疗，在活动性IPF、甚至不能确定活动性但无激素禁忌证者，激素仍被许多作者所推荐。泼尼松1.0～1.5mg／（kg·d）治疗2～3周，若能耐受，按此剂量持续3个月，再逐步减至0.25g／（kg·d），继续6个月，以后缓慢减至维持量。激素反应不佳或有禁忌时则加用或改用环磷酰胺。对激素治疗大约有1/5～1/4病人有客观指标改善，半数病人临床症状有所减轻。泼尼松亦可与硫唑嘌呤联合用于单一激素反应不佳者。IPF可能是肺移植最好适应证之一，尚在深入研究中。
在急性病例用糖皮质激素，通常泼尼松0.5-1mg/kg·d，分3次服用，1－2个月，待主观和客观指标（X线和肺功能）达最佳水平，不断继续好转时，逐渐减量至25mg/d，晨15mg，下午10mg，维持2个月，再减至20mg/d，分两次服用2－3个月。20mg/d后每次减量2－5mg。最后维持量为5－7.5mg/d，空腹一次服用，疗程不少于1年。但在治疗期间，要注意并发肺结核，应及时诊治。
老年病人，发绀、杵状指、低氧血症，胸片示广泛肺纤维化，蜂窝肺者，只对症治疗，吸氧，不宜用糖皮质激素。皮质激素无效或不能接受者，可应用免疫抑制剂如小剂量硫唑嘌呤。
继发感染常是病情恶化、导致死亡的因素，故预防和及时控制呼吸道感染是治疗中不可忽视的环节。
中医治疗
治法与方药：
1.辨证分型治疗
(1)肺燥津伤
麦冬、党参、桑叶、石膏、阿胶、胡麻仁、杏仁、炙杷叶、半夏、川贝母、甘草。
方中桑叶配生石膏清泄肺经燥热；麦冬、阿胶、胡麻仁滋阴润肺，生津止渴；党参、甘草补益肺气；杷叶、半夏、杏仁、川贝母化痰止咳。
如燥热甚者加沙参、花粉、元参以润燥生津；肺胃火盛，呛咳频作加芦根、竹叶以清热；午后潮热者加银柴胡、地骨皮、白薇以退虚热；痰中带血可加白芨、白茅根凉血止血。
治法：养阴清热，宁肺止嗽。
紫菀、阿胶、党参、服苓、甘草、川贝母、桔梗、知母、柴胡、五味子、百合、麦冬。
方中紫菀、阿胶以养阴润肺止咳；党参、服苓、甘草培土生金滋化源；川贝母、桔梗宣肺利气；柴胡、知母疏肝清热而降虚火；五味子敛肺而止唾沫；百合、麦冬生津润肺，宁心安神。
如痰中带血加丹皮、茅根凉血止血；心烦加元参、生地交通心肾降火除烦；咳吐如脓者加冬瓜子、芦根以清热排脓；咳甚加桑白皮、地骨皮清肺止嗽。
生黄芪、知母、柴胡、升麻、桔梗、党参、麦冬、五味子、紫菀、百部、浙贝母、海浮石。
方中用生黄芪、党参补益脾肺之气，柴胡、升麻、桔梗升举下陷大气以治气促；知母、麦冬、五味子养阴润肺止咳；紫菀、百部、浙贝母、海浮石化痰止咳除浊唾。
如虚热者加桑白皮、地骨皮清热止咳；口干加沙参、花粉生津润肺；痰粘稠加生苡仁、冬瓜子健脾化痰；极易外感加白术、防风以固表实卫。(4)肺中虚冷
方中甘草补脾益肺，取甘守津回之意；干姜温肺化饮，使气能化津。服苓健脾渗湿；五味子敛肺止咳：半夏、细辛燥湿化饮。
如兼表寒加桂枝、苏叶散寒温肺；尿频或遗尿加补骨脂、益智仁固肾缩尿；喘息明显加钟乳石、胡桃肉纳气归肾。
弥漫性肺间质纤维化属中医肺痿范畴，总属肺虚，故发病缓，病程长，治疗应以扶正为主，重视调补脾肾之本。又因其病机以津枯肺燥，故在治疗过程中应时时注意保护津液，无论寒热，均不宜妄用燥热、苦寒、滋腻之品，以免苦燥伤阴，寒凉败胃，滋腻太过碍脾。病至晚期，发生肺心病及右心衰竭征象时，可参阅有疾病的中西医结合治疗。
中药：
(1)百合汤：百合30g，水煎服，每日一次，适用于虚热患者。
(2)紫河车1具，焙干研末。每次服3g，每日1次，适用于虚寒患者。
(3)止咳化矽糖浆：党参、沙参、百合、白芨、夜交藤、白花蛇舌草、金钱草、合欢皮、石苇、甘草熬制糖浆，每日口服50ml，并配合抗矽14h 治疗，4个月为1疗程，适用于矽肺所致的弥漫性肺纤维化者。
(4)复方丹参注射液16ml，入500ml 液中静滴，每日1次，2周为1疗程。
针灸：
1.体针 有咳嗽、气喘者可选用肺俞、气海、肾俞、足三里、太渊、定喘等穴，进针5分～1寸，留针5～10分钟。
2.贴敷疗法 用细辛、甘遂各15g，白芥子30g，共研细末，生姜汁调成糊，敷于直径3cm的油纸上，贴于双侧肺、脾、肾俞穴，外用胶布覆盖。
3.取穴疗法 取耳穴支气管、肾上腺、前列腺。双耳同时取穴，贴上王不留行籽，每5天更换一次。
揉膻中、肺俞穴各50～100次。背、肋部捏脊和按摩分别为5和50 次。每日1次，10日为一疗程，共3疗程。
西医治疗
IPF是一种持续发展的疾病，治疗原则主要在于积极控制肺泡炎并使之逆转，进而防止发展为不可逆的肺纤维化，但迄今尚无特效疗法。糖皮质激素仍为首选药物，其次为免疫抑制剂等。
1.皮质激素慢性型常规起始剂量为强的松30～40mg/日，分3～4次服用。待病情稳定，X线阴影不再吸收可逐渐减量，约持续4～6周后每次减5mg，待减至20mg/日，每次减2.5mg，如患者感病情不稳定，减量更应缓慢，甚至每次仅减1mg。维持量不小于10mg/日，疗程不应少于1年。如减量过程中病情反复，应再重新加大剂量控制病情，仍然有效。如病情需要，可终身服用。治疗开始后绝大多数病人于短期内临床症状好转或明显好转，而肺部X线阴影变化不明显。如为急性型或已发展到严重缺氧阶段则激素应自大剂量开始，以便迅速扭转病情。强的松60～80mg/日，分3～4次应用。如病情凶险开始即用冲击疗法，静脉注射甲基强的松龙500～1000mg/日，持续3～5天，病情稳走即改为口服，最后根据个体差异找出最佳维持量，避免复发。
2.免疫抑制剂 皮质激素疗效不理想时，可改用免疫抑制剂或联合用药，但效果待定。
(1)硫唑嘌呤：为首选药物，剂量为100mg/日，每日一次口服，副作用小。
(2)环磷酰胺：剂量为100mg/日，口服。效果不及硫唑嘌呤。其副作用力骨髓抑制等，故应严密观察。
(3)雷公藤多甙：具有确切的抗炎、免疫抑制作用，与激素或免疫抑制剂联合应用可减少上述两药的剂量并增加疗效，剂量为10～20mg，每日3次，口服。
3.对症治疗 如出现继发感染时应根据细菌类型选择抗菌素；低氧血症可给予低流量氧吸入。
其他治疗
弥漫性肺间质纤维化从肺泡炎演变为蜂窝肺及肺纤维化的各期病理变化可以相互重叠，因此不论确诊时为早期还是晚期，都应立即进行治疗，使新出现的肺泡炎吸收好转，部分纤维化亦可得以改善并可阻止其发展。早期应用皮质激素治疗是降低病死率的有效方法。而在治疗过程中应用中医润燥养阴、活血化瘀、软坚消痰、培补脾肾等治疗原则, 亦有不可低估的防治作用。
并发症
预防
预后
IPF为持续发展的疾病，预后不佳，其病程长短依赖于病情发展的快慢，急性型最短2周内死亡。最长的慢性型可长达15年。多数死于呼吸衰竭，只有少数患者经治疗后病情稳定或长期缓解。
继发性肺间质纤维化由全身性疾病引起者其发展速度、预后和原发疾病密切相关。由外因引起者，除去致病因素后肺间质纤维化可停止发展，预后较佳。
护理
1.特发性肺纤维化患者拒绝吸烟 。虽还无明确证据表明吸烟和肺纤维化之间有直接关系，但长期吸烟导致肺功能的下降，诱发多种肺部疾病的发生，可能造成特发性肺纤维化。
2.特发性肺纤维化患者应积极开展体育活动，加强体育锻炼，提高抗病能力，如做深呼吸、散步、练太极拳等。
3.特发性肺纤维化患者要远离外源性过敏原，诸如：鸟类、动物(宠物或实验饲养者)、木材加工、蔗糖加工、蘑菇养殖、发霉稻草暴露、以及春季花粉、农业杀虫剂等。
4.特发性肺纤维化患者的饮食要多供给优质蛋白，多食蔬菜水果，补充维生素。忌辛辣、煎炸、过咸等刺激性食物。忌烟酒。对某些已知会引起过敏、诱发哮喘的食物，应避免食用。
5.要保证特发性肺纤维化患者有足够的休息时间。注意保暖，避免受寒，预防各种感染。注意气候变化，特别是冬春季节，气温变化剧烈，及时增减衣物，避免受寒后加重病情。
6.虽然目前特发性肺纤维化的发病原因还不很明确，但生活环境无疑是一重要原因。家居环境房间要安静，空气要清新、湿润、流通，避免烟雾、香水、空气清新剂等带有浓烈气味的刺激因素，也要避免吸入过冷、过干、过湿的空气。
7.特发性肺纤维化患者的居室要经常打扫，但要避免干扫，以免尘土飞扬。房间里不宜铺设地毯、地板膜，也不要放置花草。被褥、枕头不宜用羽毛或陈旧棉絮等易引起过敏的物品填充，而且要经常晒，勤换洗。
8.不要忽视喘咳和感冒。气喘是特发性肺纤维化患者最主要的症状之一，这主要由缺氧引起。患者容易咳嗽，一般为干咳，早期无痰。这样的情况易被人认为是运动后的体力不支而被忽视。如果出现进行性的呼吸困难，喘憋加重，则应及时就诊。
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