镇痛剂肾病

发病原因

由于风湿热、类风湿性关节炎、偏头痛、痛经等疾病而长期滥用止痛药物所致止痛药成瘾。当服用止痛药和非甾体类抗炎药数年至数十年，累积量超过1～2kg时，即可患病。累积量超过6kg者肾脏受累可达50%～80%。

发病机制

镇痛剂肾病发病机制主要是复方镇痛药中部分成分如乙酰氨基酚在肾髓质中堆积，并在由细胞色素P-450系统参与的代谢过程中生成过多的活性氧成分，同时抑制前列腺素合成。镇痛药的前述生物化学效应可导致以下变化：

1、肾血流量减少 止痛药作为前列腺素合成酶(环氧化酶)抑制剂，它可使肾脏合成前列腺素减少，肾小血管收缩，尤以髓质的小血管收缩为甚，引起肾血流量减少，肾小球滤过率下降导致肾缺血性肾乳头坏死。

2、对肾小管的直接毒性作用 长期大剂量服用止痛药，可抑制肾小管上皮细胞酶的活动，对肾小管上皮细胞直接产生毒性作用。

3、过敏反应 服用止痛药可能会引起肾组织的局部过敏反应，从而导致肾损害。

4、肾小血管硬化 止痛药可引起肾髓质的小血管硬化，可能导致肾乳头坏死。本病慢性间质性肾炎的皮质病变，继发于髓质坏死区小管的阻塞，在部分病例可不依赖于肾乳头坏死。细胞程序死亡(apoptosis)可能参与本病慢性间质性肾炎的发生。

在临床前瞻性研究中已肯定了含非那西丁的复方制剂尚具有致癌作用。

1、肾脏表现 本病好发于40～60岁神经质女性，女性与男性的比例为3∶1～6∶1。起病较隐匿，早期多无明显症状，可有多尿和夜尿增多，随着病情的发展可出现失钠性肾病或肾小管性酸中毒。有50%～75%的病人有高血压，并可表现为恶性高血压，可能与髓质抗高血压物质的减少和肾素、血管紧张素、交感神经系统的活性增高有关。

本病的显著特点是无菌性脓尿和肾乳头坏死。急性肾乳头坏死表现为突发性肉眼血尿、肾绞痛及严重氮质血症，慢性肾乳头坏死可无明显的临床表现。约60%病人伴发尿路感染。持续或反复发作尿感者可并发肾结石。晚期出现慢性肾功能不全，有显著的肾小管功能减退，少数病人表现为少尿型肾衰。如继续用药，则肾脏病变继续发展，导致尿毒症。约8%病人可发生尿路移行上皮癌，表现为持续或间歇性无痛性镜下或肉眼血尿。

2、肾外表现 长期服用止痛药不仅可致肾损害还可造成其他脏器的损害，主要表现如下。

(1)消化道症状：患者可出现食欲减退，严重者出现胃及十二指肠球部溃疡，可引起消化道出血、胃穿孔及幽门梗阻等并发症。

(2)心血管系统：可出现心脏扩大，心力衰竭及由高血压所致的心血管症状，如头晕、头痛、胸闷、心悸、端坐呼吸等。

(3)皮肤改变：由于非那西汀的代谢产物3-氨基-7-乙氧基非那宗沉积在皮肤，可使皮肤呈青铜色。

(4)早衰表现：面部皮肤皱纹增多，皮肤色素沉着，头发灰白。

(5)精神、神经症状：多见于40～60岁女性，表现为精神紧张、抑郁、心理障碍。

对于长期服用镇痛药，有多种身体不适主诉的慢性肾功能衰竭患者，都应考虑镇痛剂肾病。如临床上有长期滥用止痛药史，累积量大于1～2kg者，出现间质性肾炎和肾乳头坏死的临床表现，即多尿、夜尿增多、失钠性肾炎、肾小管性酸中毒、无菌性脓尿伴肾功能不全;尿中找到脱落的坏死肾乳头组织;静脉肾盂造影见肾乳头坏死的环形影;伴有发热、血尿、急性腰痛、尿路绞痛和尿路梗阻;肾活检提示慢性小管间质性炎症伴小球硬化者，超声检查发现围绕肾窦有典型的花环样肾乳头钙化时即可诊断为镇痛剂肾病。

1、尿液检查 尿常规检查可有白细胞，呈无菌性脓尿，有明显镜下血尿或肉眼血尿，血尿常提示有结石、尿路上皮肿瘤、间质性膀胱炎、肾乳头坏死或恶性高血压，异型红细胞提示小球损害。一般可见轻度蛋白尿，24h尿蛋白定量2g，以低分子蛋白尿为主，有时可达肾病程度，蛋白尿可达3.0g/d，常为混合性、小球性、小管性和2-微球蛋白尿，后者是小管蛋白尿的标志。尿细胞学检查有利于发现尿路肿瘤。尿糖可呈阳性。

2、肾小管功能检查 尿浓缩稀释试验功能差，尿中氨基酸、碳酸氢盐增多，尿pH6，尿可滴定酸降低。尿N-乙酰--D-葡萄糖苷酶(NAG)浓度升高，尿视黄醇结合蛋白(RBP)浓度升高。

3、肾活检检查 病理改变以慢性间质性肾炎表现为主，镜下可见肾间质弥漫性淋巴细胞和单核细胞浸润，伴有纤维化，肾小管变性、萎缩，肾小动脉内膜增厚，管腔狭窄，小血管硬化，肾小球缺血性萎缩，小球周围纤维化，可发生肾乳头坏死和钙化灶。止痛药肾病的特异性病理改变是尿路黏膜表浅毛细血管硬化，用过碘酸席夫(Schiff)染色，可见毛细血管基底膜均匀增厚。

4、影像检查 尿路X线检查早期表现为肾盂增宽，肾盏杯口变钝，晚期出现肾乳头坏死的典型表现，肾盂、肾盏充盈缺损，使造影剂进入肾实质，并包围着肾乳头而形成典型的环形影。静脉肾盂造影还可显示肾脏缩小、皮质萎缩，部分病例可见肾乳头坏死。腹部平片可见肾钙化。

5、超声检查可以发现围绕肾窦有典型的花环样肾乳头钙化。

本病应与以下疾病相鉴别。

1、巴尔干肾病 本病是一种原因不明的地区流行病，多发生于南斯拉夫、保加利亚等国，多见于30岁以上成人，常无水肿、高血压和眼底改变。

2、慢性梗阻性肾病 本病由多种原因造成，临床表现为肾功能不全，泌尿系感染或肾外体征，B超及X线检查可发现有尿路积水或肿瘤。

3、急性肾盂肾炎 患者往往有发热，尿路刺激征明显，肾区叩痛阳性，中段尿培养细菌阳性等。

4、糖尿病肾病 患者有糖尿病病史多年，肾脏表现以蛋白尿为主，严重者可表现为肾病综合征及肾功能不全，眼底检查有微动脉瘤，肾活检可帮助鉴别。

5、镇痛剂肾病肾（AN）乳头坏死应与反流性肾病(RN)肾乳头坏死进行鉴别，本病还需与结核、髓质海绵肾和其他引起髓质钙化的疾病作出鉴别。

1、肾结石和慢性肾功能不全 本病约60%病人伴发尿路感染。如持续或反复发作可并发肾结石。晚期出现慢性肾功能不全，少数病人有显著的肾小管功能减退，表现为少尿型肾衰。

2、消化道主要并发症为胃及十二指肠球部溃疡，消化道出血、胃穿孔及幽门梗阻等。

3、心血管系统主要并发症是心脏扩大，心力衰竭及恶性高血压等。

另外，可使皮肤呈青铜色以及精神紧张、抑郁、心理障碍。

本病治疗的关键在于早期诊断，及时停药，保护肾功能。

1、保持一定尿量 应保证患者的补液量，使尿量维持在2000ml/d以上，从而使药物排泄增加，降低药物在肾髓质的浓度，减轻肾损害。

2、预防和治疗感染 应注意预防感染的发生，以免加重肾损害，一旦发现感染应积极选用低毒性或无毒性抗生素。

3、慢性肾功能不全的处理 对于已有慢性肾功能不全者应给予饮食控制及药物治疗，采用非透析疗法，如包醛氧化淀粉、必需氨基酸静脉滴注、大黄制剂等，必要时进行透析治疗或肾移植。

4、纠正水电解质紊乱及酸中毒 对于有水、电解质紊乱及酸中毒者应及时给予5%碳酸氢钠(Sodium Bicarbonate)125～250ml/d，用1～3天，并注意补充血容量。

5、对症支持疗法 应积极抗高血压，选用转换酶抑制剂，如卡托普利(Captopril)25mg，3次/d，口服。依那普利(Enalapril)，10mg，1次/d，口服;或贝那普利(洛汀新)，5～10mg，1次/d，口服等，尽量避免或慎用利尿药。发生肾乳头坏死引起尿路梗阻时，应给予解痉、补液等处理，无效时需手术取出坏死组织。

6、尿路梗阻的处理 应及时去除梗阻原因，如由血块阻塞所致，可给予碱性药物治疗(5%碳酸氢钠250ml静脉滴注)，由结石所致者，应行超声波碎石或外科手术治疗。在紧急情况下，应在梗阻以上行造瘘手术。梗阻合并感染时应选择有效的抗生素治疗。若尿路梗阻已造成肾功能衰竭甚至无尿时，可给予透析治疗，使患者情况好转后，再解除梗阻因素。

7、预后：本病如早期发现，及时停药，积极治疗预后较好。如已发生慢性肾功能不全则难以逆转。

本病的关键在于早期发现，及时停药及积极对症治疗，方可保护肾功能并改善预后。一旦发现感染和其他并发症，应积极选用低毒性或无毒性抗生素治疗，控制疾病发展和加重，以免引起肾功能衰竭。