膜增生性肾小球肾炎

根据电镜下电子致密物沉积的部位可将MPGN分为3型：Ⅰ型为内皮下致密物沉积；Ⅱ型为特征性基膜内致密物沉积；Ⅲ型是上皮下和内皮下致密物同时出现；大多认为Ⅱ型是一种独特的肾小球疾病，Ⅲ型可能是Ⅰ型膜增生性肾炎的一种变异。本病临床主要特征是大多患者有持续性低补体血症因而病程较长难以治愈且预后差。

本病虽然可见于任何年龄，但90%的Ⅰ型和70%的Ⅱ型病人发病是在8～16岁，也有报道本病的发病年龄多在5～30岁，2岁以下和老年人很少见。Ⅰ型中男性稍多于女性，Ⅱ型男女均等在本病中65%～70%病人为Ⅰ型，20%～35%为Ⅱ型，剩余病人为其他类型。西方国家中，本病占儿童肾病综合征的7%，成人中约占10%并且其发病还呈下降的趋势，尤其是Ⅰ型，因此本病在临床上并不常见。北大附院的资料提示Ⅰ型占原发性肾病综合征的14%，略高于西方国家。本病地区与种族略有差异，不同地区及人种百分比有所不同。欧美国家MPGN的发病占肾穿刺活检患者的2%～6%，其中Ⅰ型MPGN最为常见，占原发肾小球肾炎的3.2%～9.0%。儿童及成人Ⅰ型MPGN分别占其各自MPGN发病的52%～57%及78%，Ⅱ型MPGN发病率较低。在中国Ⅰ型MPGN多见Ⅰ型及Ⅲ型MPGN约占原发性肾小球肾炎的8.9%。遗传方面发现先天性补体缺陷者易患MPGN已证实白种人HLA-B8、DR3与Ⅰ型MPGN有关。

膜增生性肾炎按其临床和实验室特点分为原发性和继发性肾小球病。 　　

原发性膜增生性肾炎病因不明，一般认为Ⅰ型为免疫复合物病；Ⅱ型为免疫复合物及自身抗体性疾病可能与遗传有关。

继发性膜增生性肾炎中混合性冷球蛋白血症有3种亚型。Ⅰ型冷球蛋白血症是单株峰球蛋白，通常为骨髓瘤蛋白。Ⅱ型通常为单株峰IgM球蛋白结合IgG，又称抗IgG类风因子，而Ⅲ型则是多株峰免疫球蛋白。Ⅱ型和Ⅲ型冷球蛋白血症易发生肾损害。其病理特征为系膜细胞大量增生、白细胞尤其单核细胞浸润、肾小球基膜增厚有双轨现象。约1/3病例有中小动脉炎，毛细血管内有微血栓形成MPGN的病因与发病机制不十分明确Ⅰ型MPGN认为是免疫复合物病，由相对大的难溶的免疫复合物反复持续沉积引起Ⅱ型MPGN患者血清中也存在免疫复合物，冷球蛋白补体异常、血清C3持续降低。均提示免疫复合物在Ⅱ型MPGN中的作用。Ⅱ型MPGN患者血清中可检出C3肾炎因子(C3NeF)，C3NeF是C3bBb转化酶的自身抗体，使C3bBb作用加强导致补体旁路持续激活，产生持续低补体血症和基膜变性所以补体代谢障碍为中心环节。 　　

另外，Ⅱ型MPGN肾移植中常复发，可能因病人血清中存在能引起异常糖蛋白形成的物质沉积于基底膜而导致肾炎。 　　

本病可能与遗传有关，Ⅱ型MPGN患者常出现HLA-B7大多Ⅰ型MPGN病人具有特殊B细胞同种抗原。

MPGN的发病机制尚不清楚，认为与免疫学机制有关。50%～60%的MPGN患者血中出现补体C3C1q及C4降低，提示旁路途径及经典途径均被激活而导致血中补体的降低。并伴有免疫复合物的轻度增多及冷球蛋白血症，肾小球内有免疫球蛋白及补体的沉积。但补体的异常与疾病的关系、免疫复合物的作用还有待进一步探讨。 　　

根据各种免疫复合物沉积在肾小球基底膜内和系膜区的形式及沉积的程度不同将MPGN分为3种类型。 　　

1.Ⅰ型 以内皮下及系膜区的复合物沉积为主。Ⅰ型与病毒、细菌及寄生虫感染及一些免疫复合物疾病有关(如遗传性补体缺失、SLE、混合性冷球蛋白血症、SBE、分流性肾炎、淋巴瘤、血吸虫病)，但常为特发性。在Ⅰ型MPGN患者中33%～50%出现低补体血症，25%～30%患者Clq、C4及C5降低15%～20%的患者B因子降低。 　　

2.Ⅱ型 被称为自身免疫性疾病在电镜下可观察到沿着基底膜的层黏蛋白层呈均匀一致的带状沉积，此型又称为致密物沉积病(DDD)，还常伴有上皮下类似驼峰样沉积物沉积PAS染色有时可见毛细血管襻上呈条带状深染Ⅱ型主要被认为与链球菌感染有关由于链球菌与肾脏抗原有交叉反应，可引起抗体介导的肾损害。Ⅱ型常并发血浆低C3水平因为部分患者血中存在补体激活物，一种自身抗体，也称致肾炎因子或C3肾炎因子直接抗C3bBb，改变C3旁路转化，通过与转化酶结合，阻止一些正常抑制因子如H因子等作用，增加了补体的活化及消耗。C3肾炎因子在Ⅰ型和Ⅱ型MPGN中多见，尤其是在Ⅱ型中更为常见。部分与脂质营养不良有关。由于MPGNⅡ型主要是基底膜的损害，如有大量的致密沉积物沉积在基底膜上，这些沉积物可以激活补体，补体被一些特殊物质如核糖酶激活，通常又可以激活旁路途径，使C3肾炎因子继发性持续增加而导致血中补体C3的下降。Ⅱ型MPGN中。70%的患者补体C3和B因子降低。 　　

3.Ⅲ型 内皮下系膜区及上皮下都有沉积物沉积。Ⅲ型和Ⅰ型的区别在于上皮下是否有沉积。 　　

伴随时间的迁移MPGN的病理改变多从增生走向明显的硬化亚型为局灶型MPGN时病变可移行为弥漫经典型MPGN。部分小儿或青少年，开始为弥漫性MPGN，亚型多为分叶型，之后可移行为局灶型或完全缓解。

本组疾病在原发性肾小球病中较少见，也是肾病综合征中为数不多的增殖性肾炎之一 各种病理类型的临床表现基本相似，无论本病的临床表现为何种综合征，几乎都有蛋白尿和血尿同时存在，蛋白尿为非选择性血尿常为镜下持续性血尿，有10%～20%患者常于呼吸道感染后出现发作性肉眼血尿，为严重的、多样尿红细胞畸形的肾小球源性血尿。约1/3以上患者伴有高血压，高血压的程度一般比较轻，但也有个别病例，尤其是Ⅱ型患者，可能发生严重的高血压，大剂量的激素治疗也有可能诱发高血压危象。至少有半数的患者出现急性或慢性肾功能不全，在发病初期出现肾功能不全常提示预后不良。患者常于起病后即有较严重的正细胞正色素性贫血，表现为面色苍白，气短、乏力，并且贫血的程度与肾功能减退程度不成比例。其发生机制尚不清楚可能与红细胞表面的补体激活有关，也可能因为毛细血管的病变使红细胞的寿命缩短。 　　

本病发病时，至少有1/2的患者表现为肾病综合征；约1/4的患者表现为无症状性血尿和蛋白尿；还有1/4～1/3的患者表现为急性肾炎综合征，伴有红细胞及红细胞管型尿、高血压和肾功能不全。约有一半的患者可有前驱呼吸道感染史，40%在起病前有抗“O”滴度升高和链球菌感染的其他证据有的患者可发生部分脂质营养不良(Barraquar-Simmons病)，尤其是Ⅱ型病变甚至可以在还没有肾脏病临床表现时发生。某些患者可显示X-连锁遗传。先天性的补体和a1-抗胰蛋白酶缺乏也易发生在本病Ⅰ型。在肾病综合征时可发生肾静脉血栓形成尽管本病发展有高度的个体差异性，但本病病情总体上呈缓慢的进行性进展。因本病Ⅰ型和Ⅱ型组织病理和免疫病理改变不一样且为两种类型的形态，临床上多认为它们是代表不同的疾病。临床上Ⅱ型更倾向于表现为肾炎征象，新月体肾炎和急性肾衰的伴发率高，而Ⅰ型具有更多肾病的特征，常有先驱感染和贫血；Ⅱ型患者血清常常有持续的低补体血症，并且发病年龄较小，几乎所有患者发病均在20岁以下，尽管也有例外此外Ⅱ型更容易在肾移植后复发。 　　

Ⅲ型很少见，主要发生在儿童和青年，10～20岁为高峰，＜2岁，＞40岁少见。男女发病接近。对于该型的临床表现描述很少，基本与Ⅰ型的长期临床改变相似。据Strife的描述Ⅲ型有C3水平降低，但无C3肾炎因子。非肾综性蛋白尿的预后比肾病综合征表现者要好该型进入终末期肾病的个体差异比较大，在长期的病程中有些患者病情可以比较稳定甚至逐渐改善。

本病诊断的主要依据是病理检查结果，电镜和免疫荧光检查可以区分Ⅰ型和Ⅱ型。持续性的低补体血症，持续无选择性的蛋白尿(或肾病综合征)伴有严重的多样畸形的红细胞尿与肾功能下降不成比例的贫血，常提示该病发生。C3肾炎因子和血补体C3同时降低常提示病情活动。低C3血症还见于其他继发性肾小球病如：活动性肝病白血病、转移性肿瘤、和免疫球蛋白血症，因其有原发病的特征不难鉴别。 　　

由于MPGN常在上呼吸道感染之后急性起病，表现为急性肾炎综合征，甚至半数左右患者抗“O”链球菌感染的证据呈阳性，故应与链球菌感染后肾小球肾炎相鉴别后者常有肉眼血尿，而血补体水平在2个月内常恢复正常。本病肉眼血尿在发病后第1年内较为少见，而持续的低补体血症则应怀疑本病。另外链球菌感染后肾炎的病理常表现为毛细血管内增生性肾小球肾炎结合病理检查不难区分。 　　

Ⅳ型系统性红斑狼疮活动期，补体，尤其C3常降低，病理检查有时也有系膜结构向基底膜和内皮间长入形成间位病变累及广泛免疫复合物可以沉积于肾小球的各个部位，与本病Ⅰ型有些混淆，但是注意结合临床其他表现和免疫荧光检查的C1q的阳性程度以及血清免疫学检查可加以鉴别。 　　

Ⅰ型的病理检查系膜区明显扩张，可表现为结节性硬化灶，与糖尿病肾小球硬化或者轻链沉积病的光镜改变相似，但是免疫荧光和电镜的结果可以容易地将本病和其他疾病区分开，当然结合临床表现，血生化和血清免疫学检查就更容易鉴别。 　　

应与其他的继发性系膜毛细血管性肾炎相鉴别。如乙肝相关性肾炎，根据病毒血清学及肾脏组织乙肝病毒抗原标志物可以鉴别。冷球蛋白血症临床与病理均与该病相似，但很少见，并且前者有相应的全身表现病理有肾脏小血管炎和透明血栓形成提示为继发性的病变。

诊断MPGN需要排除所有继发性因素，如乙型肝炎或丙型肝炎、艾滋病其他感染或结缔组织病。MPGN的诊断主要通过组织病理学的检查，随着丙型肝炎相关性MPGNHIV相关MPGNC的日趋流行，对表面上看似原发性MPGN的患者必须做相应的血清学检查。常见需要鉴别的疾病有： 　　

1.糖尿病肾病 MPGN的结节状损害出现在大多数肾小球中，而糖尿病肾病发生结节状损害的小球相对较少，另外从免疫病理学上可以进行鉴别。 　　

2.淀粉样变肾病 HE刚果红染色及电镜下完全可以鉴别。 　　

3.轻链肾炎 光镜下与MPGN难以鉴别，免疫病理学可以明确区分。 　　

4.狼疮性肾炎 慢性低补体血症应与狼疮性肾炎进行鉴别狼疮性肾炎可以出现多种类型的病理学改变，如可出现类似于ⅠⅢ型MPGN样的改变但狼疮性肾炎在肾小球内可有IgGIgM、IgA、C3、C4C1q的沉积，即“满堂亮”表现，而MPGN同时出现多种免疫球蛋白及补体沉积的情形罕见。 　　

5.过敏性紫癜肾炎 可出现类似于MPGN样的病理变化，鉴别的要点为紫癜性肾炎肾小球系膜区及毛细血管襻上有大量的IgA沉积，还可表现出皮肤紫癜、关节痛和腹痛等。 　　

6.感染后肾炎 感染后肾炎与MPGN的Ⅰ型有时难以鉴别，但一般感染后肾炎的病程比较短。偶尔感染后肾炎也可发展为MPGN。

本病所致肾病综合征的治疗常常比较困难。小剂量、隔天泼尼松治疗可能有利于改善肾功能。West等使用隔天口服激素长期治疗在治疗前后比较肾活检，结果证明此法有利于肾脏的存活。大部分肾病学家仅做对症治疗。 　　

Ⅰ型的治疗，除糖皮质激素外，还可用其他药物如免疫抑制药和抗凝剂。 　　

对于各年龄段MPGN患者，如肾功能正常且仅表现为无症状轻度蛋白尿时，无须接受激素免疫抑制药治疗仅需每3～4个月随访1次密切观察肾功能、蛋白尿和血压控制情况。成人和儿童原发性MPGN患者，在尿蛋白＞3g/d，肾功能损害及活检发现肾间质病变时，方可给予激素、免疫抑制药治疗。 　　

对于有蛋白尿(＞3g/d)或肾功能损害的儿童原发性MPGN患者，大剂量糖皮质激素隔天40mg/m2，治疗6～12个月后可能有效。如果无效则停止服用糖皮质激素建议密切随访，着重保守治疗(即控制血压、应用降低尿蛋白药物和纠正代谢紊乱)。 　　

对于有蛋白尿(＞3g/d)或肾功能损害的成人原发性MPGN患者应给予阿司匹林(325mg/d)、双嘧达莫(潘生丁)治疗(75～100mg，2次/d)，或二者联合应用12个月，该治疗方案如果无效则停用。重视能够延缓肾功能衰退的因素和密切随访应是治疗计划的一部分。 　　

几项治疗研究报道了隔天或每天口服糖皮质激素、静脉注射大剂量糖皮质激素、及两者联合应用的结果：其中1项较严谨的研究证实：对儿童MPGN激素治疗在减缓肾小球滤过率(GFR)下降和稳定肾功能方面有效80例患儿大部分为Ⅰ型MPGN，应用泼尼松(强的松)40mg/m2隔天口服，平均治疗时间为13个月，61%的治疗组患儿在研究阶段肾功能稳定，而安慰剂组仅为12%。证明了儿童MPGN患者应用糖皮质激素有效。研究显示儿童的MPGN早期应用大剂量泼尼松(强的松)可有效缩短病程。但尚有争议，仍须用严格的随机对照试验来验证。 　　

Danadio等分别研究双嘧达莫(潘生丁)、阿司匹林和华法林在MPGN治疗中对肾脏转归(包括尿蛋白排泄率)和血小板半衰期(出血倾向)的影响。结果是尿蛋白排泄率降低，但GFR无明显变化。Cattran等研究59例MPGN患者服用环磷酰胺华法林和双嘧达莫(潘生丁)的疗效治疗时间18个月作者详细说明了该项研究仅对Ⅰ型MPGN患者有较清晰的治疗，而对Ⅱ型疾病没有足够有力的证据得出结论。 　　

对Ⅱ型还没有很有效的治疗方法。由于对治疗本病的合理方案还有争论，在选择治疗方案时应慎重地权衡疗效与治疗不良反应叶任高等推荐使用下述方案：双嘧达莫(潘生丁)50～300mg/d，分3次服用。如有肾病综合征表现者，可用对症的方法，并试用标准疗程的激素，待减量至维持量(隔天晨顿服泼尼松0.4mg/kg)时，再维持应用较长时期，如有高血压，建议使用新阶梯法降压治疗。在实施治疗方案中应密切观察毒副作用，以扬长避短，达到治疗效果。 其他治疗包括降脂、ACEI、ARB、低分子肝素等，近年有学者报道用霉酚酸脂(MMF)治疗本病，显示初步效果，但病例数尚少，且缺乏对照和长期观察研究。 　　

另外细胞毒药物应用、血浆置换方法、中药治疗在一些研究治疗中获得一些疗效。 　　

临床医生在决定什么类型的患者何时进行治疗时必须考虑疾病的预期病程和结局，以及治疗的利弊，肾功能不全的进行性发展和药物治疗引起的依从性差等因素。泼尼松隔天治疗本病的情况见表3。

大量研究证实原发性MPGN 10年肾存活率达60%～65%，而且各型MPGN病程及预后类似。肾病综合征(大量蛋白尿)和出现肾间质病变是预后不良的主要征兆。临床发现表现为持续性高血压GFR下降的肾病综合征预后差。发病年龄小和小儿患者预后良好；成年人发病者病变进行性加重，预后不良。肾小球系膜细胞增生、基底膜增厚与预后无明显关系，而局灶性新月体形成的多少与预后明显相关间质改变的轻重程度与预后明显相关新月体形成及严重的肾小管间质病变预后差。约50%表现为肾病综合征的病人10年内发展为ESRF，50%病人肾病综合征持续数年后消失，肾功能正常。肾移植后，本病可再发，但小于10%病人导致移植肾丧失。接受糖皮质激素药物、免疫抑制药及抗凝药物等联合治疗者，肾功能可保持稳定或得到较好改善。 　　

总之，本病进入终末期肾病的个体差异比较大，Ⅰ型患者通常1/3可以自发缓解，1/3呈进行性发展还有1/3疾病迁延进展缓慢，但一直不能完全缓解。 　　

文献资料中提示原发性Ⅰ型病变的预后不良因素有：高血压，肾功能损害，肾病综合征范围的蛋白尿形成，肾活检时发现细胞性新月体，合并动脉病变，有肾小管及间质的损害英国的Cameron发现Ⅰ型有肾病综合征范围的蛋白尿者10年的生存率为40%，而非肾综范围蛋白尿患者的10年生存率为85%；但另有研究认为二者预后没有差别，血尿甚至肉眼血尿对预后都无影响，年龄和性别也都不影响本病预后。 　　

Ⅱ型较Ⅰ型的预后差这可能是由于Ⅱ型为致密物沉积疾病，肾活检常会发现新月体和小管间质病变。Ⅱ型很少发生临床缓解儿童患者的临床缓解率不足5%。患者通常在病程的第8～12年进入肾功能衰竭Ⅱ型患者在做肾移植以后常常会复发，尤其是肾移植前活检就发现有新月体改变的患者。Ⅰ型在肾移植后也可能出现再发但是没有Ⅱ型频繁。