小儿巨细胞病毒肺炎

一、发病原因

病原为巨细胞病毒，是一种DNA病毒，属疱疹病毒类，健康小儿可携带此种病毒。先天性病例的传染途径主要是从受感染的母亲，经过胎盘传给胎儿。出生时即可出现黄疸、紫癜及肝脾肿大。后天传染主要经呼吸道、受染的尿及输血。在新生儿及早产儿较多见，多于生后4个月内发病，患病者和携带病毒者均可从尿和唾液中排出病毒。近年来由于广泛应用激素及免疫抑制药，较大年龄的儿童，特别在恶性肿瘤、器官移植病人应用免疫抑制药治疗之后及AIDS患儿，巨细胞病毒肺炎有增多趋势。在接受骨髓移植的病人中，CMV感染的发病率很高，移植后CMV的感染率为60%～70%，且有10%～50%，发展成为间质性肺炎。有研究证实，在免疫受抑制或免疫缺陷病人发生的间质性肺炎，有50%是由CMV引起的。

二、发病机制

肺部感染引起病理改变根据发病年龄分为3个类型：

1.肺部感染伴有全身病变 主要是全身各脏器广泛受累，而肺部病理改变轻微，多为先天性感染，胸膜、喉、气管均正常，胸部淋巴结不肿大，仅有少许紫红色梗死斑样灶，压切面有血色液体。镜下支气管变化轻微，无溃疡及坏死。支气管壁血管充血，肺泡充血和水肿，肺泡间中隔轻度增厚，肺泡炎的病灶内充满吞噬细胞，肺泡和支气管腔中有巨细胞，在细支气管壁和黏液腺中及肺泡周围发现巨细胞。

2.原发性CMV肺炎 肺组织损害为主要的、或惟一的病理改变。肺组织充血，切面凹凸不平，外观呈灰黄色，压之有血样浆液渗出。镜下支气管腔内充满炎性多核细胞和单核细胞碎片。支气管壁增厚和充血，肺间质有细胞浸润。细支气管周围黏液腺有单核细胞浸润，肺泡间中隔明显增厚，组织细胞增生，肺泡隔间的边缘发现巨细胞包涵体。典型CMV感染的细胞肿胀很大，核内有巨大的嗜酸性包涵体(或偶为嗜碱性包涵体)，有一不染色的晕轮与细胞核膜分开，可见庞大膨胀的细胞核，胞浆内也能看到包涵性。

3.纤维素型肺炎 肺组织呈粟粒样坏死灶，呈小点状结节，坚实而有弹性，界限明显，亦可散在或融合。镜下病变开始时为分散出血坏死性病灶，肺泡充满纤维素、红细胞、成熟粒细胞、组织细胞和细胞碎片，这些病灶肿胀肺泡均含有包涵体，肺泡内常有透明膜改变。若CMV感染为全身性疾病，除肺部病变外，还有肝、脑、肾、消化道、唾液腺、心、肾上腺、性腺、皮肤等均可受累。主要改变为间质性炎症和灶性坏死，受染细胞大，含有包涵体。婴儿和成人在疾病上表现不同， 不仅是由于他们敏感性不同，而且，与成人以前接触过病原有关。在婴儿包涵体主要发生在上皮细胞中，而成人则发现在间叶成分中。接受肾移植的患者，从肺中分离出CMV，表明肺部有感染。有人认为高水平的血清抗体和免疫复合物的存在，揭示变态反应可能参与了发病过程，细胞免疫的抑制亦可能与此有关。

无论是先天性或后天性巨细胞包涵体病，肺炎常被其他全身严重症状所掩盖。新生儿巨细胞肺炎可表现为持续性呼吸窘迫，但同时常有肝脾肿大、黄疸、紫癜和中枢神经系统损害。生后数月发病者，肺炎亦可合并肝、脾增大，有时还并发卡氏肺囊虫肺炎。肺部症状多与其他非细菌性肺炎相似，有咳嗽、呼吸困难、发绀及三凹征等。听诊多无异常，与肺部X线改变不相平行。X线胸片可见广泛的索条状纹理增粗和小叶性炎症浸润灶，呈网点状阴影。患儿有病毒血症时，出现肝大和肝功能低下等慢性肝炎的表现。巨细胞病毒引起的单核细胞增多症难以与EBV引起的传染性单核细胞增多症鉴别。 本病缺乏独特的临床表现，常需病毒学和血清学的诊断方法。

1、病原学检查 应用人胚肺成纤维细胞可从患者呼吸道分泌物及尿培养分离出巨细胞病毒。尿沉渣涂片后可找到有包涵体的巨细胞。分子生物学技术：聚合酶链反应(PCR)方法直接检测巨细胞病毒DNA，与病毒分离比较具有快速、特异、敏感等优点，目前已应用于早期快速诊断。 HCMVpp65检测：HCMVpp65是HCMV的晚期抗原，HCMVpp65抗原血症是活动性HCMV感染的重要标志。检测方法是应用单克隆抗体技术和免疫染色法直接检测被感染细胞内的HCMV编码的蛋白质。该方法诊断活动性HCMV感染的敏感性和特异性≥90%。

2、血清学检查 应用免疫荧光、间接血凝抑制及补体结合等试验，均可发现抗体滴度升高。应用间接免疫荧光试验、免疫酶染色法及酶联免疫吸附试验(ELISA)测抗CMV-IgG和IgM抗体，CMV-IgM抗体阳性表示近期感染，有诊断价值。单份血CMV-IgG抗体阳性表示既往感染，而急性期和恢复期双份血清CMV-IgG抗体效价呈4倍或4倍以上增高时有诊断意义，表示有近期感染。

并发病症

长期接受免疫抑制药物治疗和器官移植的病人，发生CMV感染和肺炎时，易并发细菌感染，也有合并腺病毒感染的。有的患儿可发生弥散性间质性肺纤维化(Hamman-Rich syndrome)。

肺部病变广泛，与其他间质性肺炎相似，巨细胞病毒肺炎的特点是终末气道肺泡壁及肺泡腔可见许多巨细胞，其中含核内包涵体和胞质内包涵体，这些包涵体亦可见于唾液腺、肾、胃肠道、肝、脑等器官。此外，肺间质和肺泡内均有单核细胞浸润及富含蛋白质的液体。

一、检查

由于CMV不显性感染广泛存在，因此在解释实验室阳性结果时要慎重，必须结合病毒分离、血清学和细胞病理学检查方能得以肯定诊断。传统的实验室检查方法有病毒分离和补体结合试验以及中和试验3种。采取患儿的尿、咽洗液、痰、胃液、脑脊液或脏器活检及尸检组织接种于敏感细胞中，培养24h后，经特殊染色可见包涵体。出现细胞病变需几天至2周，甚至长达6周。用补体结合试验或中和试验的方法检测患儿急性期与恢复期双份血清，二者抗体效价超过4倍以上升高，即为阳性结果，补体结合试验效价高于1∶8时，可考虑曾受CMV的感染(活动性感染)，这些传统的方法结果准确可靠，需要较长的时间，作出回顾性诊断。近年来已建立一些更为敏感的方法，其中最主要的有免疫荧光法、酶联免疫法和放射免疫测定法等，今介绍几种有助于临床的快速早期诊断方法。

1、早期抗原(EA)测定法 在CMV感染后数小时，病毒DNA复制之前即已出现一种早期抗原，其性质尚不明确，但可作为CMV感染早期的一个指标加以检测，使用免疫荧光或酶联免疫法能检出EA在血清中的水平。有人认为EA的出现不仅表示早期CMV感染，而且还可能显示既往潜伏感染激活。

2、特异性IgM测定法 CMV感染后血清抗体首先上升的是特异性IgM，运用敏感的放射免疫或酶联免疫法可在早期测出这种特异性的抗体反应，从而作出早期快速诊断。由于IgM不能通过胎盘，故在新生儿中测得CMV特异性IgM，即可说明是活动性感染。

3、对流免疫电泳粗筛试验 将已知抗原(CMV)置入阴极板，待测患儿血清置阳极板，运用对流免疫电泳仪可测出血清中特异性IgM，此种方法几小时即出结果。方法简便，但灵敏度不甚高，仅能测出补体结合抗体调度1∶128以上的阳性血清，可用作粗筛试验。

4、尿沉渣细胞检测 取一滴尿沉渣，固定后染色，然后置普通光学显微镜下观察，可见到特殊形态的巨细胞，其胞体增大，胞核膨胀，周围有一“晕”环绕，类似鹰眼，胞浆及胞核中均可见嗜伊红染的包涵体，此种细胞为CMV感染所特有。此法应多次耐心进行检查，以提高阳性率。未查到巨细胞者不能排除CMV感染。

5、其他 周围血象单核细胞增多，有时可有血小板减少。血生化检查有黄疸或代谢性酸中毒和低氧血症等。

6、B超常伴脾、肝大。

7、X线检查 (1)胸部X线：肺部征象的出现，早于肺部体征的出现，主要是间质性肺炎的表现，一侧或双侧肺野可见小片状阴影。可出现网状或结节样阴影，此种现象多发生在肺尖部，有时可有明显的肺气肿。

(2)颅骨X线检查：有时可见脑室旁钙化;出生前感染者可有小头畸形、脑积水等。

二、鉴别

CMV肺炎与其他病毒性肺炎仅就本身的临床症状，不易区别，若伴有全身其他症状可作参考，确诊需靠实验室的病原诊断。此外CMV肺炎尚应与败血症、单纯疱疹、先天性麻疹和弓形体病等表现有肺炎者相鉴别。

1、治疗

阿昔洛韦(无环鸟苷)为核苷类似物，在体内经病毒胸苷激酶和细胞激酶转变为三磷酸型而活化，竞争性抑制病毒DNA多聚酶。阿昔洛韦(无环鸟苷)、阿糖胞苷和干扰素防治CMV感染，有一定的降低病毒效价和抑制病毒繁殖的作用，但并不理想。 更昔洛韦(Ganciclovir，GCV，丙氧鸟苷)是阿昔洛韦(无环鸟苷)的衍生物，是脱氧核糖核苷的开环类似物，体外实验中证实其抗CMV作用是阿昔洛韦(无环鸟苷)的10倍，对CMV间质性肺炎有效。 GCV为儿童严重CMV感染的一线用药。儿科静脉用药尚少大样本报告，多参照成人的治疗方案：

1.诱导治疗 通常采用5mg/kg，每12小时1次(以恒定速度静滴1h以上)，持续2～3周。

2.维持治疗 剂量5mg/kg，1次/d，连续5～7天。若维持治疗期间疾病进展，可考虑再次诱导治疗。有肾损害的患者应减量，主要的副作用有粒细胞和血小板减少。用药期间，应监测血常规，若血小板和粒细胞分别下降至≤25×109/L和0.5×109/L 或减少至用药前水平的50%则应停药。

3.免疫治疗 CMV-免疫球蛋白是目前较常用的治疗CMV间质性肺炎的免疫球蛋白，目前多主张联合用药治疗CMV间质性肺炎，将更昔洛韦与大剂量静脉内免疫球蛋白联合治疗有良好的效果。

2、预后

CMV感染的预后取决于CMV的全身症状，如新生儿或婴儿患本病时，一旦出现典型症状者，预后较差，2/3以上病例多在发病后1个月内死亡，少数病例可表现为急症。幸存者也可能遗有严重后遗症，特别是神经系统损害严重者预后差，间质性肺炎者预后多不良。

CMV肺炎一、预防工作的关键是对CMV感染的一、预防。有人曾对CMV抗体阴性或经器官移植和免疫抑制药治疗后的易感儿，在接触CMV后，用高效价的免疫血清作为被动免疫，一、预防其发病，但未获得预期效果。用于已感染者亦无治疗作用。用疫苗一、预防CMV感染曾进行了许多尝试，证实有可能制备一种使易感者产生抗体，而无严重反应和排毒现象的人CMV疫苗。Neff等报道用ADL68株制成活疫苗，进行小规模视察，抗体全部阳转，临床反应轻，在咽拭、尿蛋白细胞中查不到病毒。因此，对将要怀孕而CMV抗体阴性的正常妇女和将要施行器官移植者，进行疫苗接种是有意义的。由于CMV可引起胎内感染，造成先天畸形，也是器官移植与大量输血后的并发症。由于疱疹病毒属具有潜在致癌作用，虽目前无充分的流行病学证据说明CMV与人类癌症有联系，但亦影响到此项工作广泛开展。对疑有先天性感染的胎儿，可采用治疗性流产加以控制，患有CMV感染者，病毒可在尿、唾液、子宫颈分泌物及乳汁中存在，可通过接触传染，故应建议病人隔离。