小儿β地中海贫血

地中海贫血(Beta thalassaemia)(简称地贫)又称海洋性贫血(thalassemia)，据全国医学名词审定委员会规定应称为“珠蛋白生成障碍贫血”。是由于一种或多种珠蛋白肽链合成受阻或完全抑制，导致Hb成分组成异常，引起慢性溶血性贫血。根据不同类型的珠蛋白基因缺失或缺陷，而引起相应的珠蛋链合成受抑制情况不同，可将地贫分为α-地中海贫血;β-地中海贫血，δ-地中海贫血、γ-地中海贫血及少见的β-地中海贫血;以前2种类型常见，各类地中海贫血之间又可互相组合，可与各种异常Hb组合(如HbE/β地中海贫血)，这一组疾病又称地中海贫血综合征，均属常染色体不完全显性遗传。

正常成人血红蛋白中的珠蛋白，是由四条肽链所组成的，即α、β、γ、δ链，分别由其相应的基因编码，这些基因的缺失或点突变可造成各种肽链的合成障碍,致使血红蛋白的组分改变。

β珠蛋白基因位于11号染色体短臂1区2带，β地中海贫血除少数几种为几个核苷酸缺失外，绝大部分都是点突变（单个核苷酸置换，增加或缺失)所致，全世界已发现100种基因突变类型，中国有20种，突变致β链合成部分受抑制者称“β-地中海贫血”；致β链完全受抑制者称“βo-地中海贫血”，肽链合成的抑制涉及δ链，称δβ-海洋性贫血（δβ或δβo）。

根据β基因缺陷所产生的杂合子和纯合子的不同，按照病情轻重的不同，可将β-地中海贫血为重型，轻型和中间型三种类型。

1、重型β-地中海贫血

重症β-地中海贫血又称库理贫血，这是β地中海贫血纯合子，β和β地中海贫血双重杂合子或β地中海贫血纯合子或δβo纯合子，是中国常见的一种地中海贫血，本症患者双亲均为β-地贫杂合子，其子女中获得重症β-地贫几率为25%，50%为杂合子，其余的25%为正常。

2、中间型β-地中海贫血

中间型β-海洋性贫血-包括：β基因纯合子，某些βo/β双重杂合子，非典型β地贫杂合子，合并α地贫和δβ地贫，其临床表现介于重型与轻型之间。

3、轻型β-地中海贫血

轻型β-地中海贫血是βo，β或δβ基因，包括双重突变杂合体的杂合子状态。

根据严重程度又可分为极轻型、轻型、中间型及重型四等级。

1、极轻型地中海贫血

此型无贫血症状因此又叫做地贫基因携带者。

2、轻型地中海贫血

轻度贫血或无症状，一般在调查家族史时发现。

3、中间型地中海贫血

贫血程度、肝脾肿大、面部改变与骨骼改变均较重型为轻，发病较迟，病程较良性。本病如不治疗，多于5岁前死亡。多种不同基因引起的中间型珠蛋白生成障碍性贫血，需依据基因分析和Hb结构分析进行诊断。

4、重型地中海贫血

临床多见患儿出生时无症状，生后3～6个月内发病者占50%，偶有新生儿期发病者。发病年龄愈早，病情愈重。较早出现严重溶血性贫血的相应临床表现，如进行性贫血，黄疸，伴骨骼改变，首先发生于掌骨，再至长骨、肋骨，最后为颅骨，形成特殊面容（Downs面容）：头大、额部突起、两颧略高、鼻梁低陷，眼距增宽，眼睑水肿。皮肤斑状色素沉着。食欲不振，生长发育停滞，肝脾日渐肿大，以脾大明显，可达盆腔。X线可见骨质稀疏、骨皮质变薄、髓腔增宽、外板骨小梁条纹清晰呈直立的毛发样等，可有病理性骨折。患儿常并发支气管炎或肺炎。并发含铁血黄素沉着症时因过多的铁沉着于心肌和其他脏器如肝、胰腺等而引起该脏器损害的相应症状，其中最严重的是心力衰竭和肝纤维化及肝功能衰竭，是导致患儿死亡的重要原因之一。凡临床符合有重度溶血性贫血，HbF30%者，可初步诊断重型地贫。

1.血象

Hb100～120g/L，红细胞<2.0×1012/L，红细胞大小不等，中心淡染扩大，靶形红细胞多见，呈小细胞低色素性贫血，中央浅染。嗜碱性点彩红细胞、多嗜性红细胞、有核红细胞增加，白细胞及血小板数增加，网织红细胞增高（≤0.1），外周血涂片红细胞异形明显，可见梨形、泪滴状、小球形、三角形、靶形及碎片。并发脾功能亢进。血浆及红细胞内维生素E含量显著下降，与病情呈正相关；超氧阴离子自由基增加。

2.红细胞盐水渗透性试验

红细胞渗透脆性减低，0.3%～0.2%或更低才完全溶血。根据病情的不同程度的而不同。

3.HbF测定

诊断重型β珠蛋白生成障碍性贫血的重要依据。HbF含量轻度升高（<5%）或明显增高（20%～99.6%）；HbA2常降低、正常或中度增高，HbA2（3.5%～8.0%）。

5.骨髓象

有贫血者呈红系增生性改变，核红细胞增生极度活跃，粒红比值倒置，以中、晚幼红细胞为主，胞体小，核固缩，胞浆少偏蓝，甲基紫染色可见晚幼红细胞含包涵体，重型β地中海贫血电镜下可查见a肽链变性珠蛋白小体。

6.肽链分析

采用高效液相层析分析法可测定α、β、γ、δ肽链的含量，库理贫血时，β/α比值<0.1（正常值为1.0～1.1）。

7.其他

血浆及红细胞内维生素E含量显著下降，与病情呈正相关；超氧阴离子自由基增加。常规做X线，B超，心电图等检查。骨骼X线检查，可见骨髓腔增宽，皮质变薄和骨质疏松，颅骨的内外板变薄，板障加宽和短发样骨刺形成。

根据临床表现和血液检查特别是HbF含量增高及家系调查可确诊，有条件者可进一步作肽链分析或基因诊断。对于少见类型和各种类型重叠所致的复合体则非常复杂，临床表现各异，仅根据临床特点和常规实验室血液学检查是无法诊断的。而且由于基因调控水平的差异，相同基因突变类型的患者不一定有相同的临床表现，进行遗传学和分子生物学检查才能最后确诊。

诊断鉴别主要却别于以下几种：

1.缺铁性贫血

需注意与发生于婴儿期重症缺铁性贫血区别。

2.血红蛋白E病

HbE/β海洋性贫血综合征与本病相似，但前者Hb电泳可见HbE>30%。

3.红细胞G-6PD缺乏所致的天生性非球形细胞性溶血性贫血（CNSHA）重型者

与重型β海洋性贫血临床表现相似，但前者感染及氧化性药物可加重贫血，红细胞Heinz小体阳性，HbF含量正常可鉴别。

可并发黄疸，肝脾肿大，胆石，可并发溶血危象，水肿，腹水，贫血，骨骼改变，生长发育停滞，常并发支气管或肺炎，并发含铁血黄素沉着症，造成脏器损害，并发心力衰竭，肝纤维化，肝功衰竭等。

轻型地中海贫血不需治疗；中间型α地中海贫血应避免感染和用过氧化性药物，中度贫血伴脾肿大者可做切脾手术，中间型β地中海贫血一般不输血，但遇感染、应激、手术等情况下，可适当予浓缩红细胞输注；重型β地中海贫血，高量输血联合除铁治疗是基本的治疗措施；造血干细胞移植(包括骨髓，外周血，脐血)是根治本病的惟一临床方法，有条件者应争取尽早行根治手术。

输浓缩红细胞

（1）低量输血仅适用于中间型α和β地贫，不主张用于重型β地贫，单纯的输血或输红细胞最终导致血色病。中等量输血疗法，使血红蛋白维持在60～70g/L。实践证明，这种输血方法虽然使重型患者有望摆脱近期死亡的威胁，但患者的生存质量随年龄增长越来越差。相当一部分患者于第2个十年内因脏器功能衰竭而死亡。

（2）高量输血以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。先反复输浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120～140g/L，然后每隔3～4周Hb≤80～90g/L时输注浓缩红细胞10～15ml/kg，使Hb含量维持在100g/L以上。其优点是纠正机体缺氧；减少肠道吸收铁；抑制脾肿大；纠正患儿生长发育缓慢状态。但本法容易导致含铁血黄素沉着症，故应同时给予铁螯合剂治疗。

脾切除，大部分脾栓塞术

可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证。中度/重度贫血（Hb<80g/L）无黄疸的HbH患病者，行切脾术疗效极佳，可使Hb上升至90～110g/L，若术前Hb>80g/L或慢性溶血性黄疸者，切脾常无效。

铁螯合剂

因长期高量输血，骨髓红细胞造血旺盛，“无效红细胞生成”以及胃肠道铁吸收的增加，常导致体内铁超负荷易合并血色病，损害心肝，肾及内分泌器官功能，当患者体内的铁累积到20g以上时，则可出现明显的中毒表现，故应予铁螯合剂治疗，1岁内使用铁螯合剂，其副作用较明显，一般主张2～3岁后或患儿接受10～20次输血后并有铁负荷过重的证据，血清铁（SF）>1000μg/L，血清转铁蛋白完全饱和才开始除铁治疗。

异基因造血干细胞移植（HSCT）

是当前临床上根治本病的惟一方法，HSCT包括骨髓移植（BMT），脐血移植（UCBT），外周血造血干细胞移植（PBSCT）和宫内造血干细胞移植（IUSCT）。

基因治疗

从分子水平上纠正致病基因的表达，即基因治疗，其途径有两个。

（1）将正常的β珠蛋白的基因导入患者的造血干细胞，以纠正β地贫的遗传缺陷。

（2）采用某些药物调节珠蛋白基因的表达。

积极开展优生优育工作，以减少/控制“地中海贫血”基因的遗传。

1、提倡进行婚检、产检能有效地减少疾病发生。

2、推广产前诊断技术，对父母双方或一方地贫基因携带者，孕4个月时，采集胎儿绒毛，羊水细胞或脐血，获得基因组DNA以聚合酶链反应技术对高危胎儿进行产前诊断，重型/中间型患儿应终止妊娠。