新生儿B链球菌感染

中文名：新生儿B链球菌感染

英文名：groupBstreptococcalinfectionofnewborn

在新生儿期因B链球菌(groupBstreptococci，简称GBS)感染引起的疾病为新生儿B链球菌感染。B链球菌与围生期感染关系密切，20世纪70年代已证明是新生儿败血症和脑膜炎的一个重要病原。北京儿童医院新生儿病房在肺炎、败血症、脑膜炎等患儿105例中，确定GBS感染27例，占25.9%。

GBS寄居于母亲泌尿道和胃肠道的黏膜，孕妇带菌率4%～40%不等，带菌多的母亲所生的新生儿带菌也多，有40%～70%，新生儿从水平传播变为带菌者占8%。影响母亲带菌的因素有：经济条件差、年龄小、性行为等另外培养基的选择(肉汤优于琼脂)、取材次数和部位(宫颈、阴道、尿、直肠等)，和新生儿取材部位(出生时外耳道优于鼻孔、脐部、肛门直肠、咽部等)也影响检出率。据报道母亲带菌可呈慢性(36%)暂时(20%)、间歇(15%)、未定(29%)。妊中期GBS阳性至分娩时可变为阴性；或由阴性变为阳性。孕妇带菌者多无症状，也可发生晚期流产、早产、死胎、低出生体重儿、羊膜早破子宫内膜炎、绒毛膜羊膜炎等GBS也是产褥感染的重要病原，以上因素均可影响新生儿带菌。

新生儿感染多为母婴垂直传播，如羊膜早破可致上行感染，或接触了产道的细菌，而羊膜完整者胎儿吸入了受羊膜炎污染的羊水，也可致病。少数新生儿感染为水平传播，但晚发的GBS感染罕见在婴儿室内流行。

早发型感染(≤7天，平均生后20h发病)由母带菌的型别和妊娠合并症而定据报道活产儿发病率0.7‰～3.7‰，带菌母亲的新生儿有菌血症者0.5‰～2.0‰，宫内感染者50%在出生时有症状。＜1500g者发病率2‰～2.6‰，＞2500g者0.8‰～1.8‰足月儿在早发感染中占50%。晚发感染(＞7天，平均24天发病)，活产儿发病率0.5‰～1.8‰，无产科危险因素者，最晚发病可在3个月。

链球菌根据溶血与否分为α(不完全溶血)、β(完全溶血)、γ(不溶血)三种。Lance-field根据抗原结构不同将B溶血性链球菌分为18个族、其中A族(GAS)引起咽炎、猩红热、皮肤感染，并与风湿热和肾炎等有关；GBS则与孕、产妇和新生儿感染有关。GBS根据型特异的荚膜多糖抗原(S物质)不同，分为至少6个血清型：Ⅰa、Ⅰb、Ⅰc、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ型，不能定型者与新生儿疾病无关新生儿早发感染可由任何血清型所致，晚发感染中90%为Ⅲ型所致

早发型感染由于低出生体重儿防御机制不成熟鶒，母亲带菌多，GBS引起局部羊膜炎火罐网，羊膜自该处破裂而诱发早产羊膜早破＜19h的发生率为0.7‰，≥30h者为18.3‰。羊膜完整者胎儿也可受感染，羊膜液含有较低水平的型特异GBS抗体、补体、吞噬细胞和其他非特异性防御成分，是很好的GBS培养基，胎儿吸入受感染的羊水，可导致胎儿和以后新生儿的肺炎菌血症和败血症休克火罐网。

血清GBS特异荚膜多糖抗体IgG水平＞2µg/ml时，可加强白细胞调理吞噬作用，并能杀死GBS未成熟儿缺乏来自母体的型特异抗体，易发生GBS感染，一旦发生，可使未成熟儿本来已有的调理吞噬作用的缺陷进一步受累。

早发型GBS感染是以菌血症、肺炎及肺动脉高压为其特征，败血症后期可发生周围血中性粒细胞减少肺部粒细胞浸润血管通透性增加、心肌功能障碍血压下降、中心静脉压升高和DIC。

晚发型GBS感染的发病与患儿早期带菌有关，当发生呼吸道感染时，破坏了黏膜屏障，GBS便乘虚繁殖，产生大量GBSⅢ型荚膜多糖抗原，或母亲自身抗体减少等原因。GBS骨髓炎的发病是由于早发型GBS菌血症，虽无症状，但可将细菌接种入受伤的骨骼(肱骨)中而后引起局限性的骨髓炎，患儿可无全身症状。由于患儿已产生少量抗体，血中Ⅲ型特异IgG抗体升高，可使感染局限于干骺端。

GBS与新生儿婴儿感染

近二十年来，美国、英国、芬兰等国家的GBS感染为新生儿感染的首位，发生率分别高达61％、28％、30％，病死率达20%～50％。申阿东等报道由GBS引起的新生儿肺炎占25.71％［15］。根据感染发生的时间分为早发疾病、晚发疾病及复发疾病。由早发疾病引起的新生儿病死率为11.1％，晚发疾病者为27.8％。

1.早发疾病(early-onsetdisease，EOD)：指生后一周内发生的GBS感染，占新生儿GBS疾病的80％［16］，以暴发性肺炎和脓毒血症为特征，常伴发脑膜炎。主要表现为生后半小时内出现呼吸系统症状，如紫绀、呼吸暂停、呼吸窘迫，X线以炎性浸润性片状阴影及云絮状改变为主。由窒息、低血压、DIC引起的死亡占40%～60％，最常见于发病12～24小时内，早产儿常在6小时内发生。主要并发症有呼吸衰竭、代谢紊乱。据随访，15%～30％的脑膜炎存活者出现长期神经系统后遗症［17］。产科高危因素：生殖道GBS感染，尤其严重感染孕妇发生EOD的危险比未感染者高29倍；低水平的抗荚膜多糖抗体；分娩过GBS感染婴儿；孕期GBS菌血症；多产次；早产、破膜时间长、产时发热者EOD发生率增高7倍。

2.晚发疾病(late-onsetdisease，LOD)：常发生于生后5天～16周，可由产时垂直传播、院内感染或其它因素所致，90％为Ⅲ型GBS。常为隐匿性发病，最初表现为脑膜炎症状，如发热、昏睡、呕吐、囟门张力大等，其它尚可有脓毒血症性关节炎、蜂窝组织炎、骨髓炎及无症状菌血症等。LOD受感染者多为有产科并发症的早产儿，发病率为足月儿的7倍，因脓毒血症死亡者高达90％，足月儿在5％以下。

3.复发疾病(recurrentdisease)：指新生儿GBS菌血症、脑膜炎等治愈后，经过一段时间间隔发生了与GBS有关的新的临床疾病，并从血液、脑脊液、脑室液中找到GBS。发病高峰在生后90天内，发生率在0～8.8％。Chua等6年的研究表明，约6％的早发疾病和4％的晚发疾病会复发［18］。复发疾病常为菌血症或菌血症合并脑膜炎。原因有：(1)GBS初次感染所用抗生素疗程短，剂量小，未达杀菌浓度，停药后同型细菌反跳。(2)外源不同血清型GBS的侵入，称为重复感染，可为院内感染。(3)新生儿口腔GBS感染引起母亲乳头炎，继而引起复发感染。(4)Ⅲ型GBS可长期存在于粘膜表面，早产儿免疫功能不成熟，使复发感染机会增加。

并发症：早发型可见窒息、持续胎儿循环、胸膜炎、肺水肿、脑膜炎脑室膜炎。晚发型可并发骨髓炎、泌尿系感染等。

实验室检查：

确定诊断需靠细菌培养阳性(自血液、脑脊液、尿液、局部病灶中)而皮肤和黏膜的阳性只表示带菌。

细菌的抗原诊断进展很快，不论用过抗生素与否，均可用抗原检测方法，常用的有乳胶凝集、协同凝集、对流免疫电泳和酶联免疫吸附试验等以对流免疫电泳的准确性较好，对GBS含量少的标本则优于抗原检测细菌培养。

特异性GBS抗体升高可以提示近期GBS感染，抗链球菌溶血素O(ASO)和抗去氧核糖核酸酶B(DNAseB)只对GAS的诊断有助，不适用于GBS。

GBS的检出率依赖于多项因素，多数学者建议从宫颈、阴道及肛周联合取材以提高阳性率。多数学者认为，越接近产时筛查GBS阳性率越高，故美国妇产科协会(ACOG)、美国儿科协会(AAP)建议对孕35～37周的所有孕妇进行检测。检测方法主要有细菌培养和抗原测定。

1.细菌学检查：GBS对培养基要求较高，肉汤选择性培养基可显著提高阳性率，是明确GBS的基本手段。首选SMB或Lim肉汤选择性培养基。由菌落形态、溶血特性、显微镜下所见及生化反应可以确定链球菌，采用族和型特异性血清进行免疫学试验可最后确定GBS。中国已有自制抗血清用于鉴定GBS。Field采用阴道分泌物涂片进行革兰染色快速诊断GBS，诊断符合率较高，有一定实用价值。

2.细菌抗原检测：近年用于GBS检测的有乳胶微粒凝集试验（LA）、协同凝集试验（COA）、对流免疫电泳试验(CIE)及酶联免疫试验(ELISA)等，前两种国外均有商品试剂盒出售。GBS全身感染时抗原检测阳性率可达50％～80％，甚至100％。

3.特异性抗体检测：免疫荧光抗体检测培养6小时的标本，敏感度和特异度分别为49％和99％，阳性预测值和阴性预测值分别为89％和92％，标本直接检查敏感度较低。

4.分子生物学检查：有人用脉冲场凝蚀电泳法（PFGE），限制性酶切片段长度多态性分析（RFLP），核酸探针法及核酸内切酶法等检测GBS，均取得较好的效果，但均未能应用于临床。

其它辅助检查：

应常规做X线检查了解心肺情况做脑电图、心电图检查，必要时做脑CT检查，B超等检查。

相关检查：

脑脊液

脱氧核糖核酸染色

葡萄糖

早发型GBS肺炎母婴配对的GBS菌株的血清型均一致,血清型为III/R；核酸杂交结果表明,其毒力因子ScaA、ScpB、glnA、α和β基因片段大小均相同；RAPD检测结果证明，GBS菌株RAPD的DNA指纹图完全一致。晚发型GBS脑膜炎患儿脑脊液和血中分离的GBS菌株血清型、毒力因子基因片段大小、RAPD的DNA指纹图谱完全一致，而与母亲阴道携带的GBS菌株RAPD的DNA指纹不同。从分子生物学角度证明，早发型GBS是由母亲阴道携带GBS引起，传播途径为母婴垂直传播；晚发型GBS与母亲阴道携带GBS菌株无关，可能与生后水平传播有关。

1、杀菌治疗

GBS对青霉素敏感，可作为首选药，实验室中青霉素和庆大对GBS有协同作用，有的作者认为临床上氨苄西林(氨苄青霉素)和庆大霉素连续使用可见好转，甚至脑脊液变为无菌。罕见耐药(4%～6%)，其最小抑菌浓度较敏感菌(0.01～0.4µg/ml)大16～32倍，耐药者可能与治疗过晚和反复感染有关。

用药：GBS脑膜炎的治疗是青霉素每天30万U/kg，氨苄西林(氨苄青霉素)每天300mg/kg。治疗48h后再查脑脊液是否仍有细菌(90%在36h内无菌)，若仍有细菌生长，有的作者建议继续青霉素(或氨苄西林)加庆大霉素持续治疗2～3周，或提示有硬膜下积脓、脑脓肿、脑室炎、硬脑膜窦化脓性栓塞。

GBS对万古霉素、半合成青霉素、头孢三代和β内酰胺类抗生素等均有效，但不能证明比青霉素和氨苄西林(氨苄青霉素)更好。

2、复发治疗

预后：

早发型GBS的病死率是10%～40%，极低出生体重儿、粒细胞绝对值＜1500、Apgar评分低、低血压呼吸暂停、持续胎儿循环伴严重青紫、抗生素使用过晚等，则病死率最高。持续胎儿循环若用体外膜肺治疗者病死率明显下降。早发和晚发脑膜炎无合并症者病死率较低(10%～20%)，影响脑膜炎死亡的因素包括休克、昏迷脑脊液蛋白超过3000mg/L(300mg/dl)健康搜索，惊厥难以控制、粒细胞减少等。神经系统严重后遗症占20%～30%，包括智力低下、瘫痪、惊厥反复发作难以控制，视丘下功能障碍、皮质盲、脑积水、耳聋、偏瘫等此外，神经发育障碍占15%～25%包括轻度智力低下、皮质轻度萎缩癫痫语言发育迟缓和其他的学习困难等。北京儿童医院早发型病死率27.8%，晚发型11.1%，脑膜炎2例病情甚严重，家长放弃治疗。

预防：

GBS型特异抗原为其荚膜多糖，提纯的Ⅰa、ⅡⅢ型可用作菌苗，孕妇在妊娠30周若证实无GBS抗体者，经注射Ⅲ型GBS菌苗后，孕妇和新生儿脐血均可产生抗体，新生儿的抗体可持续1～2个月。但多糖抗原对孕妇只有54%有免疫反应。

新生儿在出生时肌注青霉素用来预防并不适宜，因为50%的婴儿已在宫内受感染，出生时或生后6h内即有症状，经对照观察在预防菌血症和减少死亡方面均无效除非在双胎中一个已受感染而用于另一个无症状者。

对高危带菌孕妇合并早产发热早破水(大于12h)，或疑似绒毛膜羊膜炎者，选择性药物治疗，可有效地预防新生儿的早发感染。在妊娠26～28周时检查孕妇是否GBS带菌对带菌者在分娩时用氨苄青霉素静脉治疗(首剂2g以后每4小时用1g)，可减少新生儿的带菌和感染。另一方法是产妇临产时用快速抗原检测法(在5h内出结果)来检查产道GBS对带菌多者用氨苄治疗。

预防GBS感染主要集中于给新生儿保护性免疫(主/被动）或从母婴双方消除GBS带菌状态(药物预防)着手。

一、药物预防及治疗

孕期药物预防指对已临产或胎膜早破者，分娩前给以抗生素治疗，以预防母体GBS感染和新生儿早期疾病。经过多年实践，国际上用于推广的方案有两种［20］：

方案Ⅰ：所有孕妇于孕35～37周取阴道下1/3、肛门直肠分泌物作GBS培养，结果阳性及有感染高危因素者给以青霉素G。这一方案为ACOG和AAP所肯定，但尚未有大样本试验支持，Rouse等估计此方案使近30％的。