新生儿乙型肝炎

乙型肝炎(hepatitisB)是由乙型肝炎病毒感染引起，新生儿期的肝炎病毒感染主要是指HBV感染其中大部分呈慢性经过，常可持续不愈，成为慢性携带者或慢性肝炎，严重影响儿童的健康。此症与慢性肝功能衰竭的关系已逐渐引起人们的注意。我国为乙型病毒性肝炎健康搜索的高发地区鶒。据估计全国约有1亿人口感染乙肝。

某些地区7%～10%的新生儿在出生时有乙型肝炎病毒感染。

病原学 

乙型肝炎病毒(hepatitisBvirus,HBV)属嗜肝DNA病毒。HBV感染者血清中常存健康搜索在3种病毒颗粒：小球形颗粒、柱状颗粒和大球形颗粒前两种颗粒是在肝细胞质内合成后释放入血鶒的病毒囊膜蛋白，即乙肝表面抗原(HBsAg)；后一种又称为Dane颗粒是完整的HBV病毒体，直径42nm脂蛋白包膜(HBsAg)厚7nm，核心直径28nm，内含乙型肝炎核心抗原HBcAg环状双股HBV-DNA和HBV-DNA多聚酶。环状双股HBV-DNA是HBV基因组，负链DNA有S、C、P、X4个开放读码区(openreadingframe，ORF)S基因区由s基因、前s1基因和s基因组成，分别编码s蛋白、前s1蛋白和前s2蛋白，这些蛋白均属于HBsAg。HBV时HbsAg出现于受染的肝细胞浆、膜和血循环中，还存在于许多体液和分泌物中，如唾液、乳汁、精液等。由于HbsAg与Dane颗粒常同时存在，故HbsAg常作为是否具有传染性的标志。HbsAg有adr、adw、ayr、ayw等4个亚型世界各地的亚型分布不同。我国长江以北以adr为主，长江以南adr和adw混存，新疆、西藏、内蒙古等少数民族以ayw多见。抗HBs为保护性抗体，是HBV感染终止及有免疫力的标志。c基因有前c基因和c基因组成，前c基因编码功能性多肽c基因编码核心蛋白HBcAg。

如前c基因和c基因连续编码后产生HBeAg前体蛋白，HBeAg前体蛋白经修饰后形成HBeAg。HBcAg仅表达于肝细胞内，血清中检测不到。但其特异性抗体抗HBc可在血清中检测到，如抗HBc-IgM阳性间接表示HBV，具有传染性。低滴度抗HBe-IgG阳性表示既往感染。HBeAg既表达于肝细胞内也表达于血清中。HBeAg阳性表示HBV活跃，是传染性强的标志。抗Hbe抗体阳性表示HBV减弱，传染性降低。P基因区编码HBV-DNA合成所必需的多聚酶。X基因区编码HBxAg有反式激活功能，可激活肝细胞内的原癌基因与原发性肝癌有关。HBV对外界环境的抵抗力较强能耐受干燥，60℃4h，紫外线及一般消毒剂。100℃煮沸10min高压蒸汽灭菌法及2%过氧乙酸浸泡2min可灭活。

传染源与传播途径 

新生儿感染HBV主要有母婴垂直传播和水平传播两种途径。(1)母婴传播：为小儿感染的主要途径，传播率为40%～60%如母亲为HBsAg和HBeAg双阳性，则传播率更高。母婴垂直传播有经胎盘传播、经产道感染(鶒是发生母婴传播的主要方式)、经母乳传播、生后密切接触由感染母亲的唾液、初乳、汗液、血性分泌物均可传播病毒。(2)水平传播：主要是注射和输注血液制品和生活密切接触传播。3.易感性自然感染或主动免疫后机体产生抗HBs，对一种HBsAg亚型具有持久免疫力但对其他亚型免疫力不完全，偶可再感染其他亚型健康搜索。

新生儿感染HBV主要有母婴垂直传播和水平传播引起。1.母婴传播母婴垂直传播具体有：(1)经胎盘传播：母亲在妊娠时感染HBV，或者是慢性HBV携带者，均可将病毒传给胎儿。(2)经产道感染：新生儿娩出时吞入带有HBV的阴道液而被感染(3)由母乳感染：新生儿以HBsAg阳性的母亲乳汁喂养，而被感染。(4)生后密切接触：由于接触了感染母亲的唾液、初乳汗液、血性分泌物，而被感染小儿受染的机会与母体在分娩时的病毒传染力关系密切，如孕母在乙肝的急性期分娩，其胎儿及产后2个月内的婴儿60%～70%受染母为HBsAg阳性伴有或无症状的HBV携带者，其母婴传播的发生率，在欧洲及北美发生率均很低，而亚洲却高达40%～50%。母为携带者而e抗原(HBe)阳性则80%～85%婴儿受染2.水平传播主要是注射和输注血液制品和生活密切接触传播。此外，新生儿出生后，也可由周围的病人带菌者，及病毒污染物的接触与食入而感染鶒受染的婴儿是否成为乙肝病毒携带者Rosendaht认为这取决于婴儿种族而不同，可能是不同种族免疫力有差异鶒。

一般认为HBV对肝细胞无直接损害。肝细胞的病变主要是机体对受染肝细胞的免疫反应引起的。HBV感染时，先由单核巨噬细胞摄取病毒抗原，加工并提呈给Th细胞Th细胞活化增殖并释放白细胞介素-2(IL-2)，IL-2刺激被HBV抗原致敏的Tc细胞发生克隆性增殖，形成大量效应性T细胞，攻击受HBV感染的肝细胞，导致肝细胞的变性坏死。Tc细胞攻击的靶抗原，主要是肝细胞膜上的HBcAg和HBeAg只有同时表达靶抗原和Ⅰ类MHC抗原的肝细胞，才被Tc细胞识别攻击和破坏。αβγ干扰素均能增强肝细胞表达Ⅰ类MHC抗原。Tc细胞对靶肝细胞的识别与结合，还有黏附分子的参与。受染的肝细胞表面表达Fas抗原，而活化Tc细胞表面则表达FasL，两者相结合时，启动肝细胞核内程序死亡基因，引起细胞凋亡。HBV感染可使肝细胞膜特异脂蛋白(LSP)变性，形成“自身抗原”，刺激B细胞产生相应IgG抗体。

IgG抗体其Fab端与肝细胞膜LSP结合，其Fc端与杀伤细胞(K细胞)Fc受体结合，激活K细胞杀伤肝细胞，即抗体依赖的细胞介导的细胞毒反应(ADCC)，属自身免疫反应。各型肝炎的发病取决于机体的免疫状况和乙肝病毒的消长关系。一般认为，机体免疫反应正常者感染HBV后功能健全的Tc细胞攻击受染的肝细胞，特异性抗体清除从溶解肝细胞释放出的HBV，病毒清除，感染终止，临床表现为急性肝炎；免疫亢进者，由于抗HBs产生过早过多，迅速破坏大量肝细胞形成抗体过剩的免疫复合物，导致局部过敏坏死反应，而引起急性或亚急性肝炎；免疫力低下时，由于抗HBs产生不足，不能有效清除体内HBV，使得HBV继续侵犯新的肝细胞，形成慢型肝炎或慢性HBV携带状态。小儿多由于免疫系统尚未成熟，往往成为慢性乙肝和慢性HBV携带者 ；

1、肝功能检查新生儿肝炎时肝功能可能表现正常或仅有轻度异常。血清丙氨酸氨基转移酶(ALT，即GPT)于黄疸前期早期开始升高高峰在血清胆红素高峰之前，一直持续至黄疸消退后数周，血清胆红素在黄疸前期末开始升高，凡登白试验多为双相阳性。黄疸前期末尿胆原及尿胆红素开始呈现阳性反应，是早期诊断的重要依据。

2、乙肝血清标记物检测HBsAg可为阳性。

其它辅助检查： B超检查有肝脾肿大，以肝大为主，多为中等度大。

—旦受染可有数周到6个月的潜伏期,大多数受染的婴儿表现为亚临床过程。起病缓慢，新生儿出生时多无症状，常在1～6个月间有慢性抗原血症及转氨酶的持续性、轻度增高有时仅在6～l2个月时检出HBsAg的抗体。新生儿乙型肝炎主要表现为黄疸；可表现为生后黄疸消退延迟，或退而复现，或逐渐加深。

部分病例出现临床症状，如黄疸(早期呈阻塞性黄疸的表现)、发热肝大、食欲欠佳,而后恢复或呈慢性肝炎的经过。也有表现为持续性阻塞性黄疸，巩膜与皮肤黄染尿色加深如茶色，大便颜色减退或呈陶土色，肝、脾肿大，以肝脏肿大为主，体重不增，尿色较深。多数病人在出生时可完全没有其他临床症状一般不影响胎儿发育，亦不致畸甚至没有肝功能及血清学的改变少数呈暴发型经过黄疸出现后迅速加重，短期内发展到肝性脑病、出血等肝功能衰竭症状，死亡快预后极差。如能存活还可望肝组织恢复正常。重要的是可无临床症状而仅HBsAg阳性者，也能发生严重的慢性肝脏疾病 并发症： 常并发维生素A、D缺乏症。少数病人有向慢性肝炎肝硬化发展的趋向，或并发肝性脑病、肝功能衰竭等，故应及早诊断、治疗。

1、病史及临床表现在乙肝的高发地区孕母为HBsAg和(或)HBeAg阳性者的婴儿和(或)出生后有食欲欠佳、发热、黄疸、肝大等表现时应考虑到此症。

2、实验室检查和辅助诊断是最重要的依据。除血清酶及胆红素增高外，应进行抗原及抗体的测定。目前以放射免疫法及酶联免疫法最为敏感，其次为反向被动血凝及免疫黏附血凝法。免疫扩散与对流电泳虽不甚敏感、但仍为我国广泛采用，3种抗原抗体系统中，以检测HBsAg最为有用。

1、胆道闭锁主要是出现黄疸时与新生儿期病理性黄疸的疾病相鉴别。乙肝是肝性黄疸，血清胆红素呈双相反应健康搜索，但在新生儿早期由于肝细胞排泄功能先受阻，出现的鶒是阻塞性黄疸，故最重要的是与胆道闭锁相鉴别。因后者须争取鶒在出生后3个月内诊断明确后手术。两者可从以下几方面进行鉴别：

(1)病史：乙肝者早期一般情况及胃纳差，黄疸程度有可能波动，白陶土色粪便也有波动，肝脾肿大程度不显著、早期转氨酶高。

(2)血清胎甲球蛋白：乙肝者显著增高常可大于1600ng/ml。

(3)碘玫瑰红排泄试验：乙肝者服苯巴比妥或考来烯胺后，131I玫瑰红排泄增加而胆道闭锁者无变化。

(4)维生素E吸收试验：乙肝者口服维生素E后可减轻对过氧化氢的溶血作用，而胆道闭锁者不能改善。

(5)脂蛋白X测定：乙肝者脂蛋白X阴性，胆道闭锁者阳性。

(6)其他：如99mTc-IDA显像检查、B型超声检查经皮肝活检、十二指肠液胆色素检查对胆道闭锁的诊断更有意义。

2、代谢缺陷病如半乳糖血症、α1－抗胰蛋白酶缺乏症等。本病母亲患乙型肝炎，由母亲直接传播给胎儿，新生儿发病率高。实验室检查有助于鉴别诊断。

肝炎患儿用药宜简不宜繁，避免药物对肝脏的损害。

1、退黄治疗退黄主要用茵栀黄。

2、免疫调节药物(1)胸腺素：通过影响cAMP而增强T细胞活化。国内广泛用于治疗慢性HBV感染。(2)白细胞介素：系活化Th细胞产生的细胞因子能与免疫效应细胞表面IL-2受体特异结合，刺激这些细胞增殖及诱生IFN-γ增强免疫反应。有报道部分患者HBeAg转阴。

3.抗病毒药物

(1)高价免疫球蛋白：注射从人血清中提取的高价乙肝免疫球蛋白能有效清除乙肝病毒保护暴露人群。

(2)干扰素(IFN)：目前多采用IFN-α100万U皮下注射，连用1周后改为隔天1次，疗程3～6个月抑制HBV的较肯定HBeAg及HBVDNA转阴率可达30%～60%。干扰素(IFN-β)和IFN-γ抗HBV疗效不如干扰素α(IFN-α)。干扰素(IFN)治疗过程中可能产生IFN抗体，此抗体出现率因IFN品种而异，天然IFN-α少于基因重组干扰素α。

(3)拉米夫定(贺普汀)：作为新一代的核苷类抗病毒药，它主要能抑制HBV反转录酶的活性并与脱氧胞嘧啶核苷竞争结合于延伸中的DNA链健康搜索，造成病毒DNA链的终止；临床资料显示它对乙肝病毒有较强的抑制作用但不能清除肝细胞内病毒的超螺旋型DNA，短期服用停药后易造成反跳。目前多主张二联或三联用药，如选用干扰素、胸腺素、乙肝疫苗三联用药。重型肝炎是肝细胞发生大量坏死而陷入肝衰竭的过程，肝衰竭能否逆转取决于肝细胞存活的数量。治疗酌情每天或2～3天输注新鲜血浆全血或人血白蛋白加强支持治疗。

多数预后好少数呈暴发型经过，黄疸出现后迅速加重短期内发展到肝性脑病、出血等肝功能衰竭症状，死亡快、预后极差如能存活还可望肝组织恢复正常一般鶒不会发展为肝硬化。

1、阻断母婴传播是减少及最终消灭HBsAg慢性携带的关键措施，包括主动和被动免疫1.被动免疫乙肝疫苗于出生时、1个月末6个月末各接种1次，剂量根据不同产品而定。所产生的抗HBs可持续3年以上以后每5年加强1次。孕母在乙肝急性期或恢复期(不论e抗原阳性或阴性)所生的小儿，不论是否测得HBsAg都应用特异性高效价免疫球蛋白(乙肝人类免疫血清球蛋白，HBIG)可使婴儿乙肝病毒携带率大幅度下降。其方法为：于出生24h内3个月、6个月各注1次0.5～1ml/kg(内含抗HBs100U/ml以上)。当此被动免疫抗体很快消失后又成为易感者。但携带率却显著减少我国1983年报道由长海生物制品研究所研制的乙肝免疫球蛋白对阻断母婴传播的新生儿保护率为61.2%。关于HBsAg阳性携带者不宜授乳，且应将新生儿隔离观察。应先采用被动免疫方法。

2、主动免疫应用乙肝免疫球蛋白(HBIG)属于被动免疫保护作用迅速，HBeAg或HbsAg阳性母亲的新生儿出生后应立即(不迟于24h)肌注HBIG1ml，于1、2、3个月各接种乙肝疫苗1次。乙肝疫苗的应用。目前已有从人血制备的血源性及基因重组的(量减半)乙肝疫苗。HBsAg阳性合并HBeAg阳性或HBV-DNA阳性的母亲所生的新生儿如不采取特殊预防措施，80%～96%的小儿在出生后3～6个月可成为HBsAg阳性。单纯HBsAg阳性尤其HBsAg滴度较低或乙肝e抗体阳性时其传染性很低甚至不传染。

目前，我国部分地区已开展乙肝疫苗预防注射，采用的方法是对HBsAg阳性和(或)HBeAg阳性的产母所生的小儿于生后24h内(或7天内)、1个月6个月各接种1次疫苗，每次20～30µg。国外有作者报道每次用5µg或2µg疫苗注射，得到同样免疫反应。注射局部有一过性触痛外无其他副作用,偶有过敏反应者如仅用疫苗注射其保护率约70%左右，尤其HBeAg阳性母亲的婴儿至少30%会成为HBsAg带菌者由HBIG干扰疫苗的自动免疫反应不明显。目前趋向用乙肝疫苗与HBIG联合注射的方法，如HBeAg阳性母亲的婴儿采取上述联合注射，可使95%婴儿得到保护，多种方案的比较，以3次乙肝疫苗和3次HBIG联合注射的效果最佳，但亦有报道认为，被动-主动或主动疫苗注射效果相似，故尚需更多的观察和总结。目前推荐使用的方法如：

(1)HBIG0.5ml生后24h内肌注。

(2)乙肝疫苗0.5ml(10µg)与HBIG同时或生后7天内，在另侧肌注，此后1和6个月时再各注射1次。这种方法可使85%～93%婴儿得到保护，在1～2岁内乙肝表面抗原抗体滴度仍高。抗HBs能持续3～5年故3～5年进行一剂10µg加强接种对防止儿童HBV水平传播是有意义的。免疫后6个月HBsAg阳性示免疫失败，如15个月仍阳性示婴儿为慢性携菌者，如15个月HBsAg阴性抗HBe阳性示婴儿得到保护。

所有的孕妇在早期产前检查时应常规检测乙型肝炎表面抗原(HBsAg)。乙型肝炎表面抗原阳性的孕妇应在妊娠后期再查乙型肝炎e抗原(HBeAg)。如果乙型肝炎表面抗原为阳性，在分娩前就要准备好乙肝疫苗。同时要问清楚婴儿出生后能否在24小时内进行疫苗注射，第2针和第3针在什么地方注射等问题。

乙型肝炎表面抗原(HBsAg)和乙型肝炎e抗原(HBeAg)双阳性母亲的婴儿，如无异常，应在出生后6—12小时内肌内注射1支高效价乙肝免疫球蛋白，生后1个月再注射1支高效价乙肝免疫球蛋白(≥100单位/毫升)。2、3、6月龄时各注射1支20微克的乙肝疫苗。

乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性而乙型肝炎e抗原(HBeAg)阴性母亲所生新生儿，应在0(出生后24小时内)、1、6个月龄分别以10微克、10微克、10微克的剂量接种乙肝疫苗。在不具备检查乙型肝炎e抗原(HBeAg)条件的地区，对乙型肝炎表面抗原(HBsAg)阳性母亲的新生儿，均应按双阳性者接种疫苗。

不具备检查乙型肝炎表面抗原(HBsAg)条件的地区，应对所有新生儿在0、1、6月龄分别以10微克、10微克、10微克的剂量接种疫苗。