地中海贫血症

血红蛋白由含两对不同珠蛋白肽链的四聚体和血红素组成。正常人红细胞含有三种血红蛋白：①血红蛋白A（HbA)：由一对a链和一对β链组成（α2β2)，是成人的主要血红蛋白，占Hb总量的95%以上；②血红蛋白A2（HbA2）：由一对a链和一对δ链组成（α2δ2），出生6-12个月后占Hb总量的2%-3%；③胎儿血红蛋白（HbF)：由一对a链和一对γ链组成（α2γ2），是胎儿期的主要血红蛋白，出生时占Hb总量的50%~95%，此后比例迅速下降，半年后降为1%左右。珠蛋白各肽链受不同的基因控制。a-珠蛋白基因簇位于16号染色体，由3个基因组成（a/x/Q）。β-珠蛋白基因簇位于11号染色体，含有5个基因（E/γ-G/γ-A/δ/β）。

本病的分子病理生理学基础是一种或几种珠蛋白基因的突变，造成相应珠蛋白链合成减少或缺乏，珠蛋白链比例失衡。因为正常血红蛋白有两对不同珠蛋白肽链以1：1比例构成，一种肽链的减少将使另一种肽链过多，过剩的肽链在红细胞中聚集并形成不稳定产物，导致红细胞寿命缩短。另外，正常血红蛋白合成减少造成低色素性小细胞性贫血。

a珠蛋白生成障碍性贫血大多数因主要基因缺失所致，少数可由非缺失性突变引起。a链合成障碍使含有此链的血红蛋白（HbA、HbA2，和HbF）生成减少。在胎儿期和新生儿期导致γ链过剩，在成人造成β链过剩。过剩的γ链和β链可聚合成HbBart(γ4)和HbH（β4)。这两种血红蛋白对氧有高度亲和力。含有此类血红蛋白的红细胞不能为组织充分供氧，造成组织缺氧。β珠蛋白生成障碍性贫血大片基因缺失者少见，常见突变包括单个碱基改变、小缺失，关键部位的碱基插入等，造成β链合成降低。若1个β基因受累（杂合子），病情较轻，如双基因均受累（纯合子），则表现为中或重度贫血。β链缺乏不能合成HbA，γ链代偿性增加，合成HbF（α2γ2。），成为主要的血红蛋白成分。过剩的a链自聚为不稳定的聚合体，在幼红细胞内沉淀形成包涵体，造成红细胞僵硬和膜损伤，引起溶血。

因涉及珠蛋白基因突变的种类及其影响繁多，故本组疾病呈现高度异质性。本病按受累的珠蛋白链命名，分为a、β、γ、δ、δβ和εγδβ珠蛋白生成障碍性贫血，临床上以前两种最为重要。珠蛋白生成障碍性贫血呈常染色体不完全显性遗传。

（一）a珠蛋白生成障碍性贫血

根据a基因缺失的数目（a链缺乏程度）和临床表现分为4种类型。

1.静止型携带者（silent carrier)：是a珠蛋白生成障碍性贫血中常见的亚临床类型。患者为a基因和正常Q基因的杂合子（aa/ao)，4个a基因只有一个受累，a/β链合成比例接近正常（0.9）。患者无临床表现，亦无贫血，不出现H包涵体。唯MCV和MCHC可轻度降低。出生时HbBart占1%-2%，3个月后即消失。双亲任一方可为a珠蛋白生成障碍性贫血。此型在临床上常被忽略。

2.a珠蛋白生成障碍性贫血性状（a thalassemia trait)：患者2个a基因受累，可为a0基因和正常α基因的杂合子（aa/oo)，也可为a+基因的纯合子（ao/ao)，a/β链合成比例为0.6。患者无明显临床表现。实验室检查血红蛋白在正常范围或轻微降低。红细胞平均指数降低，呈小细胞低色素性。亮甲酚蓝孵育后红细胞内可见少量H包涵体。出生时Hb Bart可占5%~15%，数月后消失，血红蛋白电泳正常。因本病临床表现不显著，患者多在患者家系调查时被发现。

3.血红蛋白H病（HbHdisease)：患者3个a基因受累（oo/co)，以地中海和东南亚地区最为多见。双亲一方系α0（oo/aa）轻型珠蛋白生成障碍性贫血，另一方是a+（aa/ao）静止型携带者。患者仅能合成少量a链，过剩的β链聚合成4聚体（β4），即HbH。临床表现为轻至中度贫血。患儿出生时情况良好，生后1年出现贫血和脾大。约1/3患者因红系造血扩张造成骨骼改变。妊娠、感染和接触氧化性药物可加重贫血和黄疸。实验室检查血红蛋白多在70~100g/L之间，贫血呈明显小细胞低色素性，靶形红细胞、点彩红细胞和破碎红细胞多见。网织红细胞轻度升高。煌焦油蓝孵育后红细胞内出现多量H包涵体。出生时，血红蛋白电泳Hb Bart可占20%~40%，此后数月内渐被HbH代替，并维持在5%~40%的水平。

4.重型a珠蛋白生成障碍性贫血（a thalassemia major)：患儿4个a基因均缺乏，无a链生成，胎儿不能合成正常的HbF，过剩的γ链聚合成Hb Bart（γ4)。该型是所有珠蛋白生成障碍性贫血中病情最严重者。胎儿多在妊娠30~40周时宫内死亡。如非死胎，娩出婴儿呈发育不良、明显苍白、全身水肿伴腹水、心肺窘迫症状严重、肝脾显著肿大，称为HbBart胎儿水肿综合征(hemoglobin barthydrops fetalis syndrome)。患儿多在出生后数小时内因严重缺氧而死亡。实验室检查血红蛋白常变动于40~100gL，呈明显低色素性，血片中可见破碎红细胞以及靶形细胞、有核红细胞、网织红细胞增多。血红蛋白电冰分析时HbBart可占80%-10%，有少量HbH。含a链的HbA、HbA2、HbF缺如。

（二）β珠蛋白生成障碍性贫血

已发现多种类型β珠蛋白生成障碍性贫血，常见者有：

1.静止型携带者（silent carrier)：与a珠蛋白生成障碍性贫血静止型携带者类似，无临床症状，只有红细胞平均指数的降低。

2.轻型β珠蛋白生成障碍性贫血性状（βthalasemia minor）：有时也称珠蛋白生成障碍性贫血性状（β thalasemia trait）。患者为杂合子，只有1个β基因受累。患者无明显临床表现或有轻度贫血，体征可有轻度黄疽及肝脾肿大。实验室检查血红蛋白多在100g/L以上，红细胞平均指数降低。血涂片示红细胞呈明显的小细胞低色素性改变、靶形红细胞及嗜点彩红细胞，但无明显红细胞大小不均。血红蛋白电泳示HbA2，或（和）HbF升高，HbA2>3.5%，HbF可轻度升高，但不>5%。患者通常是在家系研究或其他检查时被发现。

3.中间型β珠蛋白生成障碍性贫血（βthalassemia intermedia)：临床表现介乎轻型和重型之间，遗传学背景呈复杂的杂合子状态。本型血红蛋白变动范围较大，病情稳定时不必输血。脾轻度至中度肿大。病情较重者可有轻度骨骼改变。患者可生存至成年并有正常性发育，但青春期常延迟。本病实验室检查阳性发现可与重症者相仿，只是不如后者严重。HbF浓度10%左右。

4.重型β珠蛋白生成障碍性贫血（βthalasemia major）：又称Cooley贫血。患者为纯合子（2个β基因相同异常）或双重杂合子（2个β基因异常不同）。本型患者以明显贫血并依赖输血为特点。因胎儿血红蛋白主要为HbF，所以患儿出生时表现正常。随着血红蛋白合成由HbF向HbA转变，数月后逐渐出现贫血并进行性加重，伴苍白、黄疸及肝脾肿大，尤以脾大为显著。患儿发育不良，智力迟钝，性成熟障碍。长期反复输血者可导致含铁血黄素沉着症（hemosiderosis)及相关的脏器损害。肝肿大早期系髓外造血所致，后期是含铁血黄素沉积引起肝硬化和肝细胞结节性增生的结果。患者可并发胆石症和下肢溃疡。因骨骼改变造成特殊面容，表现为眼距增宽、鼻梁低平、前额突出、上颌前伸。X线检查可见骨质疏松、骨皮质变薄及髓腔扩张，颅骨骨小梁清晰，由内板向外放射，造成“发刺”样图像。长骨可发生病理性骨折。实验室发现多为严重贫血，血红蛋白25-65g/L，呈显著小细胞低色素性。血片中可见幼红细胞、红细胞大小不等、中心苍白区明显扩大、嗜碱性点彩细胞和靶形细胞增多。网织红细胞升高。甲紫染色骨髓幼红细胞内可见a链聚集而成的包涵体。红细胞渗透性脆性显著降低。骨髓红系造血极度增生，细胞内外铁增多。血红蛋白电泳HbF>30%，为本病重要诊断依据。HbA多<40%。本病预后不良，患儿多在5岁左右死亡，所幸该型临床比例不高。

5.β珠蛋白生成障碍性贫血复合β珠蛋白链结构异常：经典的珠蛋白生成障碍性贫血的定义为一种或几种正常珠蛋白肽链合成障碍而非珠蛋白肽链结构异常，但现已明确两者可以并存，称为珠蛋白生成障碍性贫血性血红蛋白病（halasemic hemoglobinopathly)。此种复合型β珠蛋白生成障碍性贫血中最重要的是HbE/β珠蛋白生成障碍性贫血。本病临床表现变化颇大，病情自轻型至重型不等。

根据类型和病情程度而定，主要是对症治疗。静止型或轻型患者一般不需要治疗。血红蛋白>75g/L的轻或中型患者发育无明显障碍，也无需长期输血治疗。应积极防治诱发溶血的因素如感染等。

1.一般治疗

注意休息和营养，积极预防感染。适当补充叶酸和维生素B12。

2.红细胞输注

输血是治疗本病的主要措施，最好输入洗涤红细胞，以避免输血反应。少量输注法仅适用于中间型α和β地贫，不主张用于重型β地贫。对于重型β地贫应从早期开始给予中、高量输血，以使患儿生长发育接近正常和防止骨骼病变。其方法是：先反复输注浓缩红细胞，使患儿血红蛋白含量达120～150g/L；然后每隔2～4周输注浓缩红细胞10～15ml/kg，使血红蛋白含量维持在90～105g/L以上。但本法容易导致含铁血黄素沉着症，故应同时给予铁螯合剂治疗。

3.铁螯合剂

常用去铁胺，可以增加铁从尿液和粪便排出，但不能阻止胃肠道对铁的吸收。通常在规则输注红细胞1年或10～20单位后进行铁负荷评估，如有铁超负荷则开始应用铁螯合剂。去铁胺，每晚1次连续皮下注射12小时，或加入等渗葡萄糖液中静滴8～12小时；每周5～7天，长期应用。或加入红细胞悬液中缓慢输注。去铁胺副作用不大，偶见过敏反应，长期使角偶可致白内障和长骨发育障碍，剂量过大可引起视力和听觉减退。维生素C与螯合剂联合应用可加强去铁胺从尿中排铁的作用。

4.脾切除

脾切除对血红蛋白H病和中间型β地贫的疗效较好，对重型β地贫效果差。脾切除可致免疫功能减弱，应在5～6岁以后施行并严格掌握适应证。

5.造血干细胞移植异基因

造血干细胞移植是目前能根治重型β地贫的方法。如有HLA相配的造血干细胞供者，应作为治疗重型β地贫的首选方法。

6.基因活化治疗

应用化学药物可增加γ基因表达或减少α基因表达，以改善β地贫的症状，已用于临床的药物有羟（经）基脲、5-氮杂胞苷（5～AZC）、阿糖胞苷、马利兰、异烟肼等，目前正在研究中。