冷球蛋白血症

1933年，Wintrobe等首先在一例多发性骨髓瘤患者血清中发现一种遇冷沉淀、温暖后又溶解的蛋白质。1947年，Lerner等命名其为冷球蛋白。正常人冷球蛋白平均含量为5.88±5.33μg/mL。

冷球蛋白可分为两大类三型：第一类为单株型(Ⅰ型)，由一种单株的冷球蛋白组成，其组成大多数是IgM或IgG，很少是IgA，偶尔为冷Bence-Jone蛋白。第二类是混合性冷球蛋白，大多数是免疫复合物。混合性冷球蛋白由不同类型的Ig组成，最常见的是IgM-IgG，其它有IgG-IgG、IgA-IgG、IgG-IgM-IgA；此外还有IgG-β脂蛋白、纤维蛋白原或纤维蛋白原复合体-IgM等。混合性冷球蛋白又分二型：①单株成分型(Ⅱ型)：由两种或两种以上Ig组成，其中一种是单株，最常见的Ⅱ型冷球蛋白是IgM-IgG。②多株成分型(Ⅲ型)：由两种或两种以上Ig组成，其中任何一种都不是单株，最常见的是IgM-IgG。

1.病因　将Ⅱ、Ⅲ型称为混合型冷球蛋白血症。其中病因不明者归于原发性混合型冷球蛋白血症。但是,1990年以后经临床及血清学研究证实,其大多数是由于丙型肝炎病毒(HCV)感染所致。冷球蛋白血症患者血清中易检出HCV抗体和HCVRNA,在冷球蛋白中,HCV抗体和HCVRNA也分别以10倍、1000倍浓缩状态存在。但是HBV的检出率较低。为何HCV阳性者中易出现冷球蛋白血症，这是因为HCV也感染至B淋巴细胞,使其被激活而产生单克隆性免疫球蛋白和多克隆性lgMRF所致。实验证实,Ⅱ型冷球蛋白血症患者的IgM RF易与肾小球系膜细胞的纤维连结蛋白(fibronectin)结合,这可能就是冷球蛋白血症易致肾炎的理由。Johnson等明确了HCV是膜性增生性肾小球肾炎的原因,患者血清中有很高的冷球蛋白检出率。另外,Yamade等在HCV相关的膜性增生性肾小球肾炎的肾小球沉积物中证实了有HCV的存在。

2.分类　冷球蛋白血症依其免疫球蛋白组成可分为3型。

Ⅰ型　由单克隆性IgG与单克隆性IgG结合,或单克隆性IgM与单克隆性IgM结合而成。认为是免疫球蛋白以生化学方式结合,类风湿因子(RF)阴性。原发疾病有多发性骨髓瘤、浆细胞病(Waldenstrm巨球蛋白血症)、B淋巴细胞瘤及良性单克隆性球蛋白血症等。该型占24.5%,很少伴有肾炎。

Ⅱ型　是由多克隆性IgG与单克隆性IgM RF结合而成的冷球蛋白血症。基础疾病有B淋巴细胞瘤、干燥综合征、乙型和丙型肝炎及EB病毒感染等,该型占25.5%。Ⅲ型　由多克隆性IgG与多克隆性IgM结合而成。见于SLE、结节性多动脉炎、干燥综合征等自身免疫性疾病、感染性疾病以及慢性炎症性疾病等,该型占50%。

冷球蛋白血症最大特点是在低温条件下球蛋白发生沉淀，尤其在I型冷球蛋白血症中更是重要的发病机理之一。多种因素如pH、溶剂离子强度和Ig结构特性等均可影响冷沉淀，但机理尚不清楚。免疫复合物沉积是混合性冷球蛋白血症的主要致病机理，其在血管和组织中沉积并激活补体引起弥漫性血管炎，故常累及皮肤、肾及关节、淋巴结、肝脾和神经系统损害。患者的网状内皮系统不能有效清除免疫复合物，致使其在组织中沉积的时间延长。在这一部位，IgM的多价性使更多的抗原—抗体复合物聚集而致免疫复合物增多，同时局部因素如低体温及高蛋白浓度有助于这一作用；此外，由于补体被免疫复合物激活后，无调理作用，使C3、C4固定在周围组织，导致组织损伤，其它如低补体血症、红细胞表面补体受体1降低和免疫复合物本身的特征最终都使免疫复合物清除率降低，而导致更严重而持久的组织损伤。病理变化：表皮无明显变化，真皮及皮下组织小血管内有嗜酸性无定形均一的蛋白性物质沉着，栓塞血管。可以是白细胞碎裂性血管炎，也可以是混合性或淋巴细胞性血管炎。受累血管常是细静脉，位于真皮乳头层至皮下组织。

（一）皮肤表现为散在炎症性红斑、紫癜、丘疹或斑片，可见皮肤梗塞、出血性痂、溃疡和瘢痕及炎症后色素沉着。亦可有荨麻疹、肢端紫绀、网状青斑等。口腔粘膜常见紫癜、溃疡等。皮损有疼痛、触痛、灼热感或瘙痒。

（二）关节关节痛是混合性冷球蛋白血症的常见症状，常发生在手、膝关节，为多关节痛，对称或不对称，偶有关节红肿。（三）肾表现为急性和慢性肾炎，也可为肾病综合征、肾衰。

（四）神经系统主要为周围神经病变，包括双侧或单侧感觉及运动障碍，如感觉异常或麻木，腱反射消失，肌萎缩、肌力减退，肌电图符合周围神经损害。中枢神经系统损害较少见，有偏瘫、脑血管意外、昏迷和精神异常等。

（五）其它如肝脾肿大、严重腹痛、心包炎和全身淋巴结肿大等。

（六）实验室检查

1、冷球蛋白测定90％以上Ⅰ型和80％以上Ⅱ型患者血中冷球蛋白含量＞1mg/mL，80％以上Ⅲ型患者则＜1mg/mL。

2、IglgM常增高，部分患者IgG和IgA增高。

3、血清补体I型正常，混合性冷球蛋白血症患者补体常降低。

4、血沉常增快，血红蛋白量降低，血小板减少，血凝障碍，性病研究实验室试验(VDRL)假阳性反应，γ球蛋白增高，类风湿因子常阳性且滴度较高。

5、Coomb试验阳性，抗核抗体阳性，直接免疫荧光显示血管壁有Ig、补体和纤维蛋白原沉积。

一．临床表现

1．皮肤表现：紫癜，常发生于下肢；皮肤、黏膜溃疡，以踝部尤其外踝多见，也可见于其他暴露部位，如鼻、耳、口腔等，少数可发生肢端坏疽。

2．雷诺现象：约占28％～50％。

3．关节表现：占35％～72％a

4．肾损害：占8％～57％，表现为继发于免疫复合物沉淀的肾小球肾炎。

5．外周神经病变：占l0％～30％，表现为多发性单神经炎。

6．其他：腹痛、出血、血栓形成、肝脾大、淋巴结肿大，肝功能异常，主要为血清碱性磷酸酶升高。

二．实验室检查：

1．血沉增快，血黏度增高。

2．丙种球蛋白增高。

3．免疫学检查血清补体减低，尤其是C4降低。类风湿因子、抗核抗体、冷球蛋白阳性。

4. 冷球蛋白测定将病人的血清置于4℃至少12h健康搜索，个别情况甚至需要1周才能将冷球蛋白沉淀下来火罐网以便检测火罐网正常人＜10mg/L而本病患者常在250mg/L以上健康搜索

5. 免疫球蛋白测定IgM常增高，部分IgG和IgA增高火罐网。

6. 补体测定Ⅰ型正常勱，混合型者补体常下降

7. 血液学检查血沉常加快血凝异常血小板减少

三．病理学检查：皮肤活检显示白细胞破碎性血管炎。

四．诊断要点：

1.根据皮肤紫癜，可伴有关节痛、雷诺现象、皮肤溃疡、肾炎、肝脾大、淋巴结肿大、肝功能异常、外周神经病变等，加之冷球蛋白、类风湿因子阳性，血清补体减低等可考虑本病的诊断。

2.关节痛是混合性冷球蛋白血症患者的常见症状，常发生在手、膝关节，为多关节痛，对称或不对称，偶有关节红肿。

3.肾损害可表现为急性和慢性肾炎，也可为肾病综合征、肾衰。

4.神经系统主要为周围神经病变。其它如肝脾肿大、严重腹痛、心包炎和全身淋巴结肿大等。

5.实验室检查90%以上Ⅰ型和80%以上Ⅱ型患者血中冷球蛋白含量>1mg/ml，80%以上Ⅲ型患者则<1mg/ml。

1.冷凝集素血症： 是由于血清中高效价凝集素受冷后，小血管内发生的自身凝集现象，突出症状为肢端及鼻，耳处发绀现象，伴麻木感和疼痛感，并看见溶血性贫血和阵发性血红蛋白尿。

2.冷纤维蛋白原血症： 其血浆中有冷凝作用的蛋白质，临床表现为荨麻疹，肢端麻木和出血等，可为原发或继发于某些恶性疾病。

3.手足发绀症： 是由于皮肤细动脉痉挛，毛细血管和静脉的继发性扩张而出现的继发性发绀，多无自发症状。

一、方案：治疗原发病。轻症者可采用非皮质类固醇抗炎药和对症处理。重症者如混合性冷球蛋白血症，采用皮质类固醇(泼尼松15～80mg/d，或冲击疗法)、免疫抑制剂、抗疟药、血浆置换。Casato等(1990)报道用α或γ干扰素治疗有效。

要点：应治疗原发病。避免寒冷，注意保暖。可选用皮质类固醇激素，免疫抑制剂如苯丁酸氮芥、环磷酰胺、硫唑嘌呤，青霉胺等，亦可用血浆交换法。

二、原则：

冷球蛋白血症多发生于中年女性。不伴随任何明确疾病的冷球蛋白血症，称原发性冷球蛋白血症；伴随于某种疾病的冷球蛋白血症称继发性冷球蛋白血症，多见于自身免疫性疾病和感染性疾病。

1．无症状的冷球蛋白血症无需治疗。

2．继发性冷球蛋白血症主要是治疗原发病。

3．仅有关节症状者，用NSAIDs类药物治疗。

4．糖皮质激素和免疫抑制剂适用于病情较重、有内脏损害者。

5．病情严重者可血浆置换。

1.预防：避免寒冷，注意保暖。

2.预后：据DA’mico等报告,急性肾炎和肾病综合征发病后,约1/3的病例达到完全或部分缓解,另外30%不具活动性,又有20%的病例加重与缓解反复,常有肾功能低下。他们观察了伴有肾病变的混合型冷球蛋白血症100余例的经过,结果10年后死亡率30%,其预后未必很差。

泼尼松 干扰素α γ干扰素