病毒性出血热

(一)发病原因

病毒性出血热是一组虫媒病毒所引起的自然疫源性疾病，以发热，出血和休克为主要临床特征。

(二)发病机制

目前认为病毒的直接损害作用是主要的，病毒进入人体后，经复制增生产生病毒血症，引起全身毛细血管内皮细胞的损伤，使血管通透性和脆性增加，引起出血，水肿和休克等一系列的临床表现，病毒血症亦可引起各个脏器实质细胞的变性与坏死，并导致功能障碍，主要病理变化是全身各重要脏器的毛细血管扩张，充血，出血，管腔内纤维蛋白或血小板血栓形成，实质器官细胞出现变性和坏死：肝小叶中心坏死，亦可见灶状或点状坏死，肺泡壁毛细血管扩张和充血，肺泡内有蛋白渗出液，肺毛细血管可有纤维蛋白血栓，肾脏体积增大，镜检可见肾小球血管壁及肾小囊基底增厚，近端肾小管上皮细胞除自溶现象外，尚可见浊肿和管内少量红细胞，肾髓质内间质水肿，血管扩张，因而挤压周围肾小管，使管腔变狭窄甚至闭塞，肾小管上皮有节段性变性坏死，此外，心肌，肾上腺，胰腺等均有不同程度的变性，坏死，坏死区炎性细胞浸润不明显，脑膜呈非化脓性脑膜炎变化，脑实质水肿，毛细血管扩张充血，周围出血及淋巴细胞浸润，皮质及脑干有不同程度的神经细胞变性，噬神经细胞现象和小胶质细胞增生。

各种病毒性出血热，临床表现虽有差异，但都有以下几种基本表现。

1.发热 这是本组疾病最基本的症状，不同的出血热，发热持续的时间和热型不完全相同，以蚊为媒介的出血热多为双峰热，各种症状随第二次发热而加剧，流行性出血热和新疆出血热，则多为持续热。

2.出血及发疹 各种出血热均有出血，发疹现象，但出血，发疹的部位，时间和程度各不相同，轻者仅有少数出血点及皮疹，重者可发生胃肠道，呼吸道或泌尿生殖系统大出血，现将我国及其他地区所见到的出血热疾病出血发疹情况简述如下：

(1)流行性出血热：在发病1～5天的发热期，呈急性病容，面，颊及上胸部充血，潮红，眼结膜充血，如酒醉貌，皮肤黏膜可见细小出血点，常分布于上腭，眼结膜，腋下及腋前后，呈簇集性分布或条状排列，部分病人在穿刺和压迫部位可见瘀斑，咽部多充血，结膜囊显著水肿，95%以上病人束臂试验阳性，到发病5～8天的低血压期各种症状加剧，此时充血现象消退，而出血现象加重，皮肤黏膜出血点增多，可融合成瘀斑，同时可伴发消化道出血，肺出血等，进入少尿期(多在病后第8～12天)时，出血现象更为显著，压迫部皮肤可见大片瘀斑，并可发生腔道大出血，如咯血，呕血，便血，鼻出血等。

(2)登革出血热：登革病毒可引起无出血倾向的登革热，但近20年来，在东南亚地区的登革热，常伴有严重的出血和休克的重症流行，称为“登革出血热”，登革出血热是一种临床综合征，其主要症状有高热，肝脾肿大，休克和出血现象，多数病人在四肢，面部，腋下和软腭见有散在性瘀点，有时融合成瘀斑，此外，尚可发生红斑，斑丘疹及风团样皮疹，有些病人可发生鼻血，牙龈出血，胃肠出血和血尿等。

(3)新疆出血热：病人发热时伴有面颈及上胸部皮肤充血，潮红，在胸，背，腋下，面部，颈部及四肢有瘀点及瘀斑，在腋下多呈条索状排列，出血点是上身多，下身少，眼，软腭及齿龈亦有瘀点，注射部位可见血肿及瘀斑，眼球结膜有水肿。

(4)远东出血热(far eastern hemorrhagic fever)：本病由虫媒病毒所致，其传播媒介为啮齿动物，主要流行于美洲及朝鲜，突然发病，初起有发热，头痛，腰痛等全身症状，在结膜和皮肤(尤其是腋部)出现瘀点。

(5)阿根廷出血热(Argentinian hemorrhagic fever)：本病由虫媒病毒的Junin病毒所致，其传播媒介为螨，有发热，头痛，腰痛，齿龈及鼻出血等。

(6)玻利维亚出血热(Belivian hemorrhagic fever)：本病系由虫媒病毒的Machup病毒所致，其传播媒介是啮齿动物，初起有发热，头痛，关节痛和肌肉痛，部分病人皮肤感觉过敏，即使受光线照射后也能使皮肤产生疼痛，有明显结膜炎，眼眶周围水肿，但皮肤黏膜无瘀点，可有胃肠道出血，恢复期可发生弥漫性脱发。

3.低血压休克 各种出血热均可发生休克，但发生的频率和程度有很大的差异，流行性出血热休克发生最多而且严重。

4.肾功能衰竭 以流行性出血热的肾损害最为严重，其他出血热也可有不同程度的肾损害，但多轻微，仅表现为轻到中度的蛋白尿。

1.白细胞和血小板减少，周围血中可以出现幼稚细胞。

2.部分患者出，凝血时间稍有延长。

3.早期患者即可出现不同程度的蛋白尿，个别可见管型，血尿素氮和肌酸酐升高。

4.发病早期即可出现轻度的肝功能异常，血清丙氨酸转氨酶(ALT)和天冬氨酸转氨酶(AST)升高，部分患者血清胆红素升高。

5.特异性抗原抗体检测 应用ELISA双抗体夹心法，反向血凝试验可检测血清中的循环抗原，亦可用抗体捕捉ELISA法检测特异性IgM抗体作早期诊断，对可疑结果或新疫区患者尚需进一步应用补体结合试验或中和试验来确诊。

临床诊断可根据流行病学资料，临床表现和实验室检查结果进行综合分析，而确诊必须有血清学或病毒学的证据。

发热期应与上呼吸道感染，败血症，急性胃肠炎和菌痢等鉴别，休克期应与其他感染性休克鉴别，少尿期则与急性肾炎及其他原因引起的急性肾衰竭相鉴别，出血明显者需与消化性溃疡出血，血小板减少性紫癜和其他原因所致 DIC鉴别，以ARDS为主要表现者应注意与其他病因引起者区别，腹痛为主要体征者应与外科急腹症鉴别。

1.腔道出血 呕血，便血最为常见，可引起继发性休克，腹腔出血，鼻腔和阴道出血等均较常见。

2.中枢神经系统并发症 包括发病早期因病毒侵犯中枢神经而引起脑炎和脑膜炎，休克期和少尿期因休克，凝血功能障碍，电解质紊乱和高血容量综合征等引起的脑水肿，高血压脑病和颅内出血等，可出现头痛，呕吐，神志意识障碍，抽搐，呼吸节律改变或偏瘫等，CT 检查有助于以上诊断。

3.肺水肿 这是很常见的合并症，临床上有两种情况。

(1)急性呼吸窘迫综合征(ARDS)：这是肺毛细血管损伤，通透性增高使肺间质大量渗液，此外肺内微小血管的血栓形成和肺泡表面活性物质生成减少均能促成ARDS，临床表现为呼吸急促，30～40次/min，早期没有明显发绀和肺部啰音，中期可出现发绀，肺部可闻及支气管呼吸音和干湿啰音，X线胸片，可见双侧斑点状或片状阴影，肺野外带阴影浓，而边缘薄，呈毛玻璃样，血气分析动脉氧分压(PaO2)降低至8.0kPa(60mmHg)以下，并进行性降低，肺泡动脉分压明显增高，达4.0kPa(30mmHg)以上，常见于休克期和少尿期，新近美国报告发生在新墨西哥州等地的汉坦病毒肺综合征，以ARDS为主要表现，常于发病第2～6天内因呼吸窘迫导致急性呼吸衰竭而死亡。

(2)心力衰竭肺水肿：可以由肺毛细血管受损，肺泡内大量渗液所致，亦可由高容量或心肌受损所引起，主要表现为呼吸增快，咳泡沫样粉红色痰，发绀和满肺啰音。

4.胸腔积液和肺不张 普马拉病毒引起的出血热多见，Kanerva对125例 PUUV引起的HFRS患者进行检查，发现28%的患者存在胸膜积液或肺不张，而肺水肿罕见，这些患者均有较明显的低蛋白血症，因而认为毛细血管漏出及炎症可能是肺部异常的原因。

5.继发感染 多见于少尿期和多尿早期，以肺部和泌尿系感染以及败血症多见，为免疫功能下降和导尿等操作所致，易引起继发性休克而使病情加重。

6.自发性肾破裂 多发生于少尿期，由于严重肾髓质出血所致，常因恶心，呕吐或咳嗽等，使腹腔或胸腔压力突然升高，引起肾血管内压力升高而促进出血，突然坐起或翻身，使腰大肌急剧收缩，肾脏受挤压亦易引起肾破裂，临床表现为患者突感腰部或腹部剧痛，局部明显肿胀，腹部能触及包块，腰肌紧张，活动受限，严重出血者血压下降，冷汗淋漓，若血液渗入腹腔，可出现腹膜刺激征，腹穿有鲜血，B超检查能发现肾周围及腹腔包块中有液平段，如能及时手术能降低病死率。

7.心脏损害和心力衰竭 汉坦病毒能侵犯心肌，而引起心肌损害，临床上常见为心动过缓和心律失常，由于高血容量综合征，肺水肿等使心肌负担过重，因而可出现心力衰竭。

8.肝损害 4%～60%患者ALT升高，少数患者出现黄疸或明显肝功能损害，肝损害以SEOV感染多见，是病毒损害肝脏所致。

9.高渗性非酮症昏迷 极少数 HFRS 患者在少尿期或多尿期出现表情淡漠，反应迟钝，嗜睡甚至昏迷，检查血糖明显升高，常>22.9～33.6mmol/L，血钠>145mmol/L，尿酮阴性，血浆渗透压>350mmol/L，这是 HFRS患者胰腺β细胞受病毒侵犯使胰岛素分泌减少，或过量使用糖皮质激素，静脉补糖，补钠过多和过度利尿导致脱水所致。

1. 支持疗法： 早期应卧床休息，减少搬动，给充足的热量及维生素。

2. 对症治疗：

中毒症状重者：可应用地塞米松5～10mg，以减轻全身中毒症状，改善机体的应激能力和补充因肾上腺及垂体出血造成的肾上腺皮质激素分泌减少，但晚期患者不宜应用。

高热患者：可采用物理降温，如温水擦身、冰敷等可减轻症状，但忌用发汗退热剂。注意水电解质平衡，高热及呕吐不能进食者给予葡萄糖注射液及平衡盐注射液静脉滴注。

休克治疗：主要是补液和扩容治疗，补充血容量，纠正胶体渗透压和酸碱平衡，调整血管舒缩功能，消除红细胞、血小板聚集，防止DIC形成和微循环淤滞，维护重要脏器功能等。可应用平衡盐注射液、右旋糖酐40、20%甘露醇和5%碳酸氢钠注射液。

出血：早期可小量多次输血，有助于控制出血、恢复循环血量。要注意监测凝血象，预防DIC的发生。

少尿期治疗 ：包括移行阶段及多尿早期，治疗原则应是保持内环境平衡，促进利尿，防治尿毒症、酸中毒、高血容量、出血、肺水肿等并发症以继发感染。

多尿期治疗：治疗原则是及时补足液体及电解质，防止失水、低钾与低钠，防止继发感染。补充原则为量出为入，以口服为主，注意钠、钾的补充。

2.抗病毒治疗：

利巴韦林：口服：成人每次100mg～200mg，老人每次100mg～150mg，每日3次，小儿每日10mg/kg～15mg/kg，分3次服。肌肉注射或静脉滴注：成人及小儿每日10mg/kg～15mg/kg，老人每日10mg/kg，分2次肌肉注射或静脉滴注。静脉滴注3～5天

高价免疫血清(羊) 球蛋白注射：注射前需做过敏试验(即0.1ml免疫血清加0.9ml生理盐水，前臂掌侧皮下注射0.05ml，观察30min无反应者为阴性)。常用剂量为3200～6400补体结合单位(5～10m1)。必要时12～24h后再注射1次。目前国外已应用人的特异性免疫球蛋白注射获得显著疗效，亦有认为与利巴韦林联合应用疗效更佳。

皮质激素：中毒症状重可选用氢化考地松每日100～200mg或地塞米松5～10mg加入液体稀释后缓慢分次静滴。

重型患者多预后不良，死亡原因主要是出血和休克。病死率达30%～50%。

预防病毒性出血热应采取综合性措施，定期灭鼠，对家畜定期进行体外灭蜱，降低蜱密度。进入荒漠，牧场或林区作业人员要做好个人防护，防蜱叮咬，接触病畜或患者的血液，排泄物时应戴手套，不喝生奶。疫苗接种是预防本病的主要措施，可用国产灭活的乳鼠脑精制疫苗，人群中初步试验三针注射后抗体阳转率可达70%以上。