中枢神经系统淋巴瘤

中枢神经系统内无淋巴循环及淋巴结，对淋巴瘤的病因有三种学说 早期认为淋巴瘤起源于软脑膜血管的膜周细胞，后侵入邻近脑组织 并扩展到穿支血管周围间隙，侵犯半球深部结构。第二种学说认为，淋巴瘤是非肿瘤性淋巴细胞在中枢神经系统反应性集聚所致。由于脑组织缺乏淋巴系统 单核炎症细胞数相对为低，脑组织的免疫功能相对较薄弱，在慢性抗原的刺激下，免疫系统以多克隆形式反应 当抗原进一步刺激而淋巴细胞增生时，可能发生特异性的基因突变 形成单克隆增殖而发展成恶性淋巴瘤 第三种学说认为，淋巴结或淋巴结以外B淋巴细胞间变成肿瘤，肿瘤细胞随血循环迁移，因其细胞表面携带中枢神经系统特异吸附标记物，故仅聚集于中枢神经系统，而真正的原发部位却不清楚，此学说可以解释颅内多发淋巴瘤。

发病机制：

淋巴瘤可发生在中枢神经系统的任何部位，但大多数发生在幕上， 大约50%的淋巴瘤发生在大脑半球，后颅窝占10%～30% 幕上、下同时受累占18%，病变好发于基底神经节、胼胝体、脑室周围白质和小脑蚓部，软脑膜、脉络丛和透明隔也常受累。脑内淋巴瘤可为局灶性占位病变或弥散性浸润生长 肿瘤绝无包膜。局灶性占位可多发，常位于脑室旁，为实体性病变，边界不清 周围水肿明显 质地可软、可硬、 血运丰富，灰白色或紫红色。 很少出血、坏死囊变。弥散性生长的肿瘤大体观可正常，可有蛛网膜下腔扩张，致使其增厚呈灰白色，其属于B细胞型淋巴瘤 以小细胞型和大细胞型者多见。

镜下显示弥散性的肿瘤细胞浸润，远超出大体边界，细胞致密，胞质少，多呈圆形或卵圆形，细胞核明显，变长或扭曲，染色质多而分散， 核分裂现象多见，有时瘤细胞呈套袖状沿血管周围分布，有时也可见肿瘤周围脑组织内呈巢灶状分布的肿瘤细胞，甚至远离肿瘤的脑组织内也可见到散在或簇状分布的肿瘤细胞，这可能构成肿瘤多中心性或复发的基础， 肿瘤血运丰富，多属中等以下之小血管。软脑膜受累在尸检中发生率约为12%。

本病少见， 估计淋巴瘤占中枢神经系统肿瘤的1%～3%，Kernohan等统计脑肿瘤8070例，淋巴瘤40例，占0.496% 中国报告占同期颅内肿瘤总数的0.74%，近十年来有文章报道淋巴瘤的发病率有随免疫抑制剂的应用而增加的趋势，也有报道艾滋病病人的淋巴瘤发病率明显高于非艾滋病病人，但原发性淋巴瘤仅占应用免疫抑制剂病人的0.24%，与正常人群发病率相似。约8%的淋巴瘤原发于中枢神经系统， 半数颅内淋巴瘤病人伴有全身淋巴瘤。

淋巴瘤可在任何年龄发病，男女性别无明显差异，但多数文献中报道淋巴瘤发于男性40～60岁间。国外研究了400例恶性淋巴瘤病例，从中发现15例淋巴瘤， 男性居多， 男与女比例为1.5∶1 年龄从出生16天～90岁。艾滋病淋巴瘤病人也多为男性。

淋巴瘤病程短，大多在半年以内，其主要症状与体征因其病理上的占位性病变或弥散性脑水肿引起，早期表现为头痛 呕吐等高颅压症状，并可伴有精神方面的改变 如性格改变和嗜睡等。局限性体征取决于肿瘤的部位和范围，可出现肢体麻木、瘫痪、 失语和共济失调等，癫痫少见。

临床表现分成4组：

1.脑部受累症状(占30%～50%) 主要表现为头痛、视力模糊、性格改变，另外根据病变的部位会出现相应的临床表现。

2.软脑膜受累症状(10%～25%) 此类病人在脑脊液检查时蛋白和淋巴细胞计数明显增高。

3.眼睛受累症状(10%～20%) 因为约有20%的原发淋巴瘤病人眼睛受累，因此怀疑中枢神经系统淋巴瘤病人 ，应进行眼的裂隙灯检查。

4.脊髓受累症状不足1% 。

并发症：

采用放疗、化疗后，可能出现一些的常见反应。

淋巴瘤无特殊临床表现，如无细胞学和组织学资料，术前诊断十分困难。流行病学调查发现3类人有易患性：①器官移植接受者；②艾滋病患者；③先天性免疫缺陷者(如系统性红斑狼疮， EB病毒感染及类风湿等)。以上3类人员患中枢神经系统疾病时要考虑到本病的可能性。如病人有颅内压增高症状，又合并轻瘫或精神障碍，外周血象白细胞分类中淋巴细胞比例增高，头颅CT与MRI显示中线结构 脑室周围多发或弥漫性生长的病灶，则诊断基本成立。但要与胶质母细胞瘤、脑膜瘤等鉴别，可腰穿收集脑脊液行细胞学或立体定向活检等其他辅助检查，以明确诊断。

鉴别诊断：

1.转移瘤多位于灰白质交界处，CT非增强扫描多为低密度， MRI显像为长T1长T2异常信号，而淋巴瘤多为低或等T1等T2信号。注射造影剂后，病灶呈结节状明显强化，病灶较大者 往往有中心坏死，而在淋巴瘤相对少见 转移瘤周围水肿十分明显。一些病人可提供中枢神经系统以外肿瘤病史。

2.胶质瘤多数胶质瘤MRI表现为长T1长T2异常信号。其浸润性生长特征明显，边界不清，某些类型胶质瘤，如少枝胶质细胞瘤可有钙化，胶质母细胞瘤强化多不规则，呈环状或分支状。

3.感染性病变发病年龄相对年轻，部分有发热病史。细菌性感染病变增强扫描多为环状强化 ，多发硬化等多为斑片状强化。

4.脑膜瘤多位于脑表面邻近脑膜部位 ，态类圆形 边界清楚 有周围灰质推挤征象。非增强CT为高密度及MRI为等T1等T2信号为特征。注射造影剂后，肿瘤均匀增强，有脑膜“尾征”。但应指出的是，脑膜“尾征”并非脑膜瘤所特有，任何病变侵及脑膜，均有出现“尾征”可能。

实验室检查：

1.周围血象 病人末梢血白细胞中淋巴细胞可增高。淋巴细胞增高无特异性，其原因也不是十分清楚， 但这一特征可作为诊断此病的重要参考。

2.脑脊液细胞学检查 几乎所有病人脑脊液的蛋白含量增高明显，细胞计数也增高，而糖含量常降低， 半数病人的脑脊液中能检出肿瘤细胞和淋巴细胞计数增高，这一度被认为是术前确诊的惟一办法。

其它辅助检查：

1.头颅X平片 50%的病人头颅平片异常，常见松果体移位和颅内压增高的征象，很少见到肿瘤钙化。

2.心电图 80%的淋巴瘤病人EEG不正常，显示为局限性或弥漫性病变。

3.CT检查 CT扫描显示高密度或等密度块影，虽有与胶质瘤极相似的影像学上的改变，但恶性淋巴瘤的边界多数较清楚，应用增强剂后肿瘤有明显强化，在肿瘤与正常脑组织间有明显的水肿带， 有时病变为多发 也可沿室管膜下播散。

4.MRI检查 MRI检查由于具有可进行矢冠轴多方位扫描，分辨率高于CT的优点，在了解颅内恶性淋巴瘤的形态，与邻近组织关系方面有一定长处。病灶一般在TI加权像上呈等信号或稍低信号，信号较均匀 注射GD-DTPA后，病灶均匀强化， 部分病人相邻幕上脑室室管膜强化，提示肿瘤已沿室管膜浸润扩展。有报告指出 ，颅内恶性淋巴瘤瘤周水肿的高信号不仅仅表示该部位脑间质水分增加，而且含有肿瘤细胞沿血管周围间隙播散的成分。

5.立体定向活检术 是明确病变性质最简单有效的方法，而且损伤小，对病人的诊断和治疗起决定性的作用。

1.一般治疗 使用激素和脱水等药物治疗，能在短期内改善症状。约40%的患者接受皮质类固醇(如地塞米松)治疗后可抑制肿瘤生长，甚至使其消退，但疗效不能持久。

2.放射治疗 本病对放射治疗十分敏感，可很快改善临床症状，在病理诊断明确后应首选放射治疗。放疗初期大约90%的患者有反应，但总的疗效仍较差。国外研究者对41例淋巴瘤患者采用全颅照射40Gy 再缩野至病灶及水肿区达60Gy 结果62%完全缓解，19%接近完全缓解，另外19%部分缓解 但平均生存期仅12.2个月 由于本病常侵犯到脑室，累及软脑膜和眼，复发时常远离原来肿瘤部位，因此必须先行全脑放疗40～50Gy后，再缩野至病灶及水肿区局部加量达60Gy；多发灶或明显浸润生长者全脑照射50～54Gy后再缩野。如脑脊液有肿瘤细胞或肿瘤侵及脑室壁或出现脊髓症状 脊髓轴也应放射治疗。

3.手术治疗 由于本病的浸润性及多灶性生长的特点 单一手术治疗平均生存期仅为3.3～5个月，但手术可以明确诊断和减低颅内压。一旦手术后病理明确为淋巴瘤 应立即放疗。如果已考虑本病，最好避免手术切除，先采用立体定向穿刺活检，以确定诊断。

4.化疗 用于放疗后的复发或与放射治疗联合使用，是淋巴瘤综合治疗的重要部分。化疗药物应选用能通过血-脑脊液屏障的药物，常用的化疗药物有甲氨蝶呤(MTX)、环磷酰胺(CTX)、长春新碱(VCR)、多柔比星(阿霉素)等。常用化疗方案：首选CHOP方案：环磷酰胺750mg/m2 多柔比星50mg/m2，长春新碱1.4mg/m2，静脉给药，泼尼松75mg，每6小时1次，口服 其次为VENP或VEMP方案：长春新碱0.02mg/kg，静脉给药，每周1次；环磷酰胺每天1.0mg/kg，口服 或6-MP每天1.0 mg/kg，口服；泼尼松龙每天0.6 mg/kg，口服。再次NECU方案：氨基-甲基亚硝基脲2mg/kg，静脉给药 每周1次，连用3周，接用5-Fu 10mg/kg 静脉给药，每周5次，泼尼松龙每天0.6mg/kg，口服。可以重复几个疗程 也可多种化疗药物联合使用。除静脉给药外，部分水溶性化疗药物可直接鞘内注射 提高脑脊液药物浓度，常用甲氨蝶呤或阿糖胞苷鞘内注射，以减少药物不良反应， 先从颈内动脉或椎动脉注入高渗性物质如25%甘露醇，暂时开放血-脑脊液屏障，再给予化疗药物，可大幅度提高脑实质的药物浓度 尤其是水溶性药物，其脑实质浓度可提高5～40倍

5.放、化疗的顺序 淋巴瘤患者对放、化疗均较敏感 但有作者认为，放、化疗的治疗顺序对患者的预后有重要的影响 Ferreri等报道7例淋巴瘤接受放、化疗联合治疗，结果4例先放疗、后化疗的病人中，3例分别存活34个月、42个月、45个月，第4例只存活11个月；另3例先化疗再放疗，生存期均不超过15个月。Univariate也报道表明，先放疗后化疗的病人比接受相反顺序治疗的病人生存期长。

6.推荐的治疗方案 有人对不同的治疗方案及生存时间做比较，发现单纯次全切除的病人平均生存时间为5.5个月，次全切除加放疗为13.5个月 次全切除加化疗为24个月，次全切除加放疗加化疗为38个月。所以淋巴瘤最佳治疗方案为手术、放疗、 化疗综合治疗。一旦确定诊断后，先行全脑放疗41～50Gy，随后病灶及水肿区局部加量到60Gy左右，再联合用药全身化疗或甲氨蝶呤(MTX)鞘内化疗。

7.复发后的治疗 淋巴瘤复发病人预后相当差，最常见病灶原位复发，也有颅内其他部位，甚至全身复发等。病程进展非常迅速，但如果积极治疗也能延长存活，可根据情况再行手术，术后配合放疗或化疗。

预后：

年龄 一般情况、治疗方法、放疗野及剂量、全身及鞘内化疗和放、化疗的治疗顺序等均为影响预后的因素， 有人认为下列几种情况预后相对较好：①年龄＜60岁；②治疗前KPS≥70分；③放疗剂量≥55Gy；④脑脊液中没有肿瘤细胞。

1、力分担病人的痛苦，家庭之间应增强联系，互相帮助，不要推诿、埋怨，让病人不为家事而忧心。

2、消病人放弃治疗的念头，坦率地将病情告诉病人，并让其知道所做的治疗的内容和方法，可能出现的副反应，以及治疗可能出现的最好的结果。帮助病人树立顽强的斗志。

3、对现实，勇挑重担。当病人诊断明确后，家属首先要能承受住这一打击，努力控制自己的情绪。同时，鼓励病人积极接受治疗，要尽力使病人感到家人的爱抚与支持，增强战胜病魔的信心。

4、长期治疗过程中，家庭关系也可能变得紧张，由于家庭成员不适当的言语或态度的转变，可能给病人带来不良的情绪，或悲观或抑郁，这样非常不利于康复。家庭成员要充分理解病人的痛苦和心情，注意自己的一言一行，同时要营造轻松的环境，以解除病人的紧张和不安。