滋养细胞肿瘤

葡萄胎、侵蚀性葡萄胎和绒毛膜癌都是由胚胎滋养细胞变化而来的肿瘤，故统称为滋养细胞肿瘤。三者既有别又密切相关，是一种疾病的不同发展阶段。葡萄胎属良性疾病，侵蚀性葡萄胎及绒癌则为恶性滋养细胞肿瘤。

葡萄胎又称“水池状胎块”，表现为绒毛高度肿大，形成大小不等的水泡。小的仅可目及，大的可达数厘米，彼此间有细蒂相连成串，形同葡萄，故此得名。葡萄胎塞于扩张的子宫腔，一般不侵入子宫肌层，也不发生转移，又称为“良性葡萄胎”。

葡萄胎的表现是妊娠早期有间歇性阴道流血，开始量少，中间可有反复大量出血。如仔细检查，有时血中可现水泡状物。病人恶心、呕吐明显，还可出现浮肿、高血压、蛋白尿等妊娠中毒表现，子宫也异常增大。一般妊娠子宫的大小与停经月份成一定比例，而葡萄胎则不同，停经月份小，子宫却很大。若阴道有水泡状物排出，则基本上可以肯定葡萄胎的诊断。发生葡萄胎后，胎儿一般已经死亡，摸不到胎块和胎动，听不到胎心音。偶尔可伴存活的胎儿，但这种胎儿畸形率较高。

发病原因

营养不良因素（15%）

实验动物中缺乏叶酸可致胚胎死亡，推测母体缺乏叶酸可能和滋养细胞肿瘤的发生有关，特别在胚胎血管形成期(受孕后13～21天)，如营养物质中缺乏叶酸和组胺酸，会影响胸腺嘧啶的合成，从而导致胎盘绒毛的血管缺乏以及胚胎坏死，葡萄胎的绒毛基本病理改变也符合此点，从葡萄胎的地理分布看，葡萄胎及滋养细胞肿瘤高发于以大米和蔬菜为主食的居民中，因食品烹煮过久，破坏和丢失大量蛋白质，维生素和叶酸，国外学者也证实滋养细胞疾病患者血清中叶酸活力很低，也有报道葡萄胎者尿素，肌酐浓度较对照组明显升高，血浆白蛋白和总蛋白明显降低，认为上述发现系饮食不当和分解代谢异常所致。

病毒感染（10%）：

有报道认为葡萄胎与病毒感染有关，20世纪50年代Ruyck曾报道在葡萄胎和绒癌组织中分离出一种滤过性病毒，称为“亲绒毛病毒”，并认为这种病毒是导致滋养细胞肿瘤的原因，但迄今30余年，未再有人证实这种病毒的存在，20世纪60年代有作者通过电子显微镜检查滋养细胞肿瘤标本，见到一些细胞浆内的包涵体，类似实验性白血病中见到的病毒颗粒，因此提出滋养细胞肿瘤由滤过性病毒诱致的看法，但也有异议。

内分泌失调（5%）：

WHO综合报告，15～20岁组葡萄胎发生率较20～35岁组为高，40岁以上发病的危险性增加，50岁以上妊娠后发生葡萄胎的危险性将是20～35岁者的200倍，此时期都为卵巢功能尚不完全稳定或已逐渐衰退特点，故联想到滋养细胞肿瘤是否与卵巢内分泌功能密切有关，卵巢功能紊乱是否与产生的卵子不健全有关，动物实验证明，怀孕早期切除卵巢，可使胎盘产生水泡样变性，因而认为雌激素不足可能是引起葡萄胎的原因之一，临床上见到停服口服避孕药的妇女，若在短期内妊娠后再流产者，常可见绒毛有水泡样变性，提示绒毛变性与卵巢内分泌不平衡有关。

种族因素（2%）：

葡萄胎多见于亚洲各国，特别是东南亚一带更为多见，有人认为可能与种族有关，但种族问题与环境，气候，饮食习惯，水源，传染病，动物媒介等因素相关，夏威夷的不同种族妇女中滋养细胞疾病的发病率，东方人(包括日本，中国，菲律宾)占该地居民的49%，但占该地区滋养细胞肿瘤发病人数的72%，而占人口30%的白种人，发病占14%，夏威夷人占人口不到20%，占发病的9%。

细胞遗传异常因素（3%）：

葡萄胎的细胞遗传学研究已积累了大量资料，对探讨其发生有重要的临床价值和理论意义，对染色质和染色体研究，发现绝大多数葡萄胎的滋养细胞均为性染色质阳性，性染色质在人胚胎的第11天的滋养细胞中出现，可存在于人的一生，在人的女性间质细胞中显示出两个性染色体的一个，在分裂期间可以染色的，因此在低倍显微镜下可以看见，1957年由Park发现性染色质阳性占优势，大部分葡萄胎显示为女性，后来分别有许多作者先后证实，虽然阳性和阴性的比例不一，但总是以染色质阳性者占优势。

免疫因素（5%）：

有关HLA问题：对孕妇来说，胎盘是一种不被排斥的异体移植物，胚胎和妊娠滋养细胞肿瘤均有部分来自父方成分，因此，理论上讲在母体内生长，如同异体移植一样，会引起母体的免疫排斥，胚胎之所以不被斥，系绒毛外层有一种缓冲物质，能阻止移植物抗原进入母体，因而不引起母体淋巴细胞反应，已知正常胎盘有人淋巴细胞抗原(HLA)，即完整胎盘所含有的细胞均可能表现有HLA抗原，至于滋养细胞是否表达HLA意见尚不一致，不知滋养细胞，绒毛间质细胞或间质血管中胎儿淋巴细胞中的哪一种成分所含有，少数葡萄胎含抗父系HLA抗原的特异性抗体，由于葡萄胎的绒毛缺乏间质血管，故胎儿淋巴细胞引起母体形成抗HLA抗体可以排除，但绒毛间质可通过胎盘完整性的破坏，直接与母体接触，仍有可能引起抗体产生，所以还不能得出结论，究竟是葡萄胎滋养细胞抑或间质细胞在母体中致免疫。

发病机制

1、正常绒毛和滋养细胞 滋养细胞来自胚胎外的滋养层，滋养层细胞生长迅速，在胚囊表面形成许多毛状突起，称“绒毛”(villi)。

滋养层开始只有一层扁平立方形细胞，当形成绒毛时，这层细胞逐渐分化为两层，内层和间质接触，以往称“郎汉斯细胞”，现称“细胞滋养细胞 (cytotrophoblast)”，外层和子宫蜕膜接触，旧称“合体细胞”，今称“合体滋养细胞 (syncytiotrophoblast)”。

经更进一步了解正常滋养细胞具有某些独特的生物学特点，这些特点更接近于恶性肿瘤而非正常组织，滋养细胞从包绕胚囊的部位离心性侵犯子宫内膜，肌层及螺旋动脉，建立子宫胎盘循环，滋养细胞因侵犯血管，在整个正常妊娠期广泛播散在血液中，主要到肺，分娩后消失。

被覆于绒毛膜绒毛的滋养细胞称“绒毛滋养细胞”，子宫内其他部位的滋养细胞叫“绒毛外滋养细胞”，绒毛外滋养细胞形成滋养细胞柱，从绒毛锚着的基底处横贯绒毛间隙;浸润包绕胚囊底蜕膜，形成滋养细胞壳，其部分演变成光滑绒毛的上皮层；侵犯胎盘床的螺旋动脉；浸润种植部位下的肌层。

滋养细胞由异源性细胞群组成，形态上有3种明确的类型，即：

①细胞滋养细胞(CT)；

②合体滋养细胞(ST)；

③中间型滋养细胞(IT)。

细胞滋养细胞(CT)由均匀，多角形至卵圆形的上皮细胞组成，具单个，圆形核，胞质少，透明或颗粒状，胞界清，核分裂活跃。

合体滋养细胞(ST)由多核的，胞质丰富，双染性或嗜酸性细胞组成，在妊娠的头两星期内含大小不等的空泡，其中有些形成陷窝，合体滋养细胞缺乏核分裂现象，因其是滋养细胞中最分化的类型。

中间型滋养细胞(IT)大多由单个核细胞组成，比细胞滋养细胞大，但也可见多核细胞型，中间型滋养细胞呈圆形或多角形，在绒毛外可呈梭形，胞质清，丰富，双染性或嗜酸性，核呈圆形和叶状，卵圆形，染色质分布不规则，核分裂少见，中间型滋养细胞与细胞滋养细胞，合体滋养细胞具有某些共同特点，但在光镜，超微结构，生物化学及功能的特点与细胞滋养细胞，合体滋养细胞显然不同。

绒毛滋养层主要是细胞滋养细胞和合体滋养细胞，中间型滋养细胞是覆盖了上述两种细胞的形态和功能特征的独立的滋养细胞类型，其是绒毛外滋养层的主要组成。

三种滋养细胞具有不同的光镜，超微结构和免疫组化特征。

在绒毛形成时，游离在胚囊中另有一种细胞，称“胚外中胚层”，也迅速发展，进入绒毛，构成绒毛的中轴或间质，由此而产生绒毛内血管等组织。

将绒毛切片做病理检查，可见绒毛的外层合体滋养细胞间界限不清，含有多个细胞核，核染色体粗而深，胞质嗜酸性较强，呈粉紫色毛玻璃状，内层细胞滋养细胞核呈圆形或椭圆形，染色质细，细胞界限清楚胞质浓而透明，嗜碱性弱，在绒毛中轴间质中有梭形或星形细胞散在于一些黏性物质(称Wharton胶质)中，同时也可见到一些细胞颗粒状，胞核空泡状的圆形细胞，称“霍夫勃(Hofbour)细胞”，这是一种吞噬细胞，其功能尚不清楚，可能和免疫或内分泌有关，在绒毛间质中也可见细小血管，管腔内可见胎儿血液中有的有核红细胞，在绒毛与绒毛之间，可见成团的滋养细胞，称“滋养细胞团”。

合体滋养细胞功能，主要有三：

①是从母体吸收养料，并向母体排出废物；

②是将吸收物质经过选择，降解或合成，以符合胚胎的需要；

③能制造各种糖蛋白激素和性激素，细胞滋养细胞则无此等功能，一般认为它是产生合体滋养细胞的干细胞，是细胞滋养细胞多次分裂，但子细胞不相分开形成为合体滋养细胞，细胞滋养细胞内常可见核分裂是其证明。

过去认为只有细胞滋养细胞具有潜在恶性，现在了解合体滋养细胞侵蚀力也很强，在孕卵进入蜕膜时，常可见合体滋养细胞排在最前列，胞体变成狭长，挤入内膜细胞之间，并可出现吞噬其他细胞或组织碎片现象。

2、妊娠滋养细胞疾病组织学分型 WHO关于妊娠滋养细胞疾病科学组和国际妇产科病理学家学会联合修订了分类表(括号内的术语为以前的名称，现已弃用)：

葡萄胎(水泡状胎块)：完全性葡萄胎；部分性葡萄胎(过渡性葡萄胎)

侵蚀性葡萄胎(破坏性绒毛膜腺瘤)

绒毛膜癌(绒毛膜上皮癌)

胎盘部位滋养细胞肿瘤(滋养叶假瘤)

上皮样滋养细胞肿瘤

混合型滋养细胞病变

胎盘部位过度反应(exaggerated placental site)

胎盘部位结节及斑块(placental site nodule andplague)

未分类的滋养细胞病变

(1)葡萄胎病理：葡萄胎是一种良性的绒毛病变，局限于子宫，其特征是绒毛发生水肿变化，每一分支绒毛变成一个小水泡，其间有绒毛干相连，累累成串，形如未成熟葡萄，因而得名，也有称为水泡状胎块，水泡大小不一，小的如米粒，大的直径1～2cm。

葡萄胎可分为完全性葡萄胎与部分性葡萄胎两种，完全性葡萄胎为全部胎盘绒毛变性，肿胀呈葡萄样无正常绒毛，无胚胎及脐带，羊膜等胎儿附属物;部分性葡萄胎为胎盘的部分绒毛变性，肿胀呈葡萄样，直径一般不超过5mm，偶达20mm，有时妊娠可持续到中期，有部分正常绒毛可见，可伴有胚胎或胎儿，脐带和(或)羊膜。

葡萄胎的镜下特点为：绒毛间质水肿而肿大；间质血管稀少或消失；滋养细胞有不同程度的增生，增生的滋养细胞为所有3型滋养细胞(细胞滋养细胞，合体滋养细胞，中间型滋养细胞)，以不同的比例组成，滋养细胞的非典型表现为核的增大，多形性和染色质过深。

参照滋养细胞增生及分化程度，将葡萄胎分为3级：

①滋养细胞轻度增生(包括无增生)：多数绒毛被覆薄层滋养细胞，常为两层，有退化时只剩合体细胞一层，细胞滋养细胞消失或残留少量，绒毛间可见少许滋养细胞团，无分化不良或轻度分化不良，核稍增大，染色质稍深。

②滋养细胞中度增生绒毛间隙小片滋养细胞团外，个别地区可见较大片增生的滋养细胞团(超过20层)，伴轻度或中度分化不良，核更大，染色质更深，核异型性明显，可见核分裂。

③滋养细胞高度增生，增生的滋养细胞面积常超过整个绒毛面积，细胞呈轻～高度分化不良，出现畸形核或瘤巨细胞，核仁明显，核分裂比较易找到。

在病理组织学上，完全性和部分性葡萄胎两者的最重要是部分性葡萄胎绒毛有功能性循环，主要证据是绒毛内有红细胞存在，其中有核红细胞的比例与正常相同，两者的区分。

有关葡萄胎患者细胞滋养细胞和合体滋养细胞增生程度，两种细胞比例与恶变关系，水泡大小与恶变关系等北京协和医院进行专门研究，经病理切片和随诊结果尚难看出细胞增生和分化程度和恶变间有关系，两种细胞比例与恶变也无明显关系;葡萄胎小泡者可能系绒毛水肿变性正在开始，滋养细胞增生旺盛，易侵入子宫壁血窦，故恶变机会较高。

葡萄胎的另一病理变化为卵巢黄素化囊肿，此为大量绒毛膜促性腺激素(HCG)的长期刺激，使卵巢内颗粒细胞和卵泡膜细胞发生黄素化反应而成，卵巢黄素化囊肿常呈双侧性，囊肿小的仅在显微镜下可见，大的则有儿头大或更大，外观光滑，多房性，囊壁薄，在葡萄胎排出后可逐步萎缩(有时暂增大)，一般须经2～3个月逐步恢复正常，但也有存在长达半年或更长时间者，黄素化囊肿的囊液常呈淡黄色，储有大量HCG，使葡萄胎排出后血或尿内HCG常不立即转阴，囊肿也易发生扭转破裂，刺激腹膜产生症状和腹水。

葡萄胎排出后立即切除子宫，在病理切片常可见蜕膜和浅肌层有散在的合体细胞，并混有不同量的炎性细胞，这种情况在正常分娩和流产后切除子宫切片中也可见到，一般认为这不是恶性表现，是胎盘部位的反应，称“合体细胞子宫内膜炎 (syncytial endometritis)”，但必须多做切片，确切无滋养细胞侵蚀深层肌肉，才可明确诊断，也应和胎盘部位滋养细胞肿瘤相区别。

部分性葡萄胎与完全性葡萄胎不同，其水性肿胀是局灶的;池的形成也较不明显，且更局限性，绒毛膜绒毛常有扇形轮廓，不同于完全性葡萄胎的圆形，肿大的形态，部分性葡萄胎的绒毛间质常发生纤维化，有别于完全性葡萄胎的间质水肿及池的形成，部分性葡萄胎中绒毛的毛细血管内常含有有核红细胞，被覆绒毛的滋养细胞常仅有灶性轻度增生，细胞类型是由细胞滋养细胞和合体滋养细胞组成，中间型滋养细胞偶可见到，部分性葡萄胎常有三倍体核型，典型者为69，XXY，偶见69，XXX，最少见为69，XYY，一个正常卵子与两个减数分裂的精子受精，常出现胎儿及胎膜，但需仔细检查才能发现，因一般胎儿很早死亡(在月经第8～9周)，部分性葡萄胎若延至妊娠中期，可合并胎盘肥厚，面积大，羊水过多，胎儿畸形等。

部分性葡萄胎发展为持续滋养细胞疾病的危险性比完全性葡萄胎减少。

(2)侵蚀性葡萄胎(恶性葡萄胎)病理：侵蚀性葡萄胎是葡萄胎性绒毛出现在子宫肌层或其血管内的水泡状胎块，绒毛通常肿大，但不如宫腔内的完全性葡萄胎那么大，滋养细胞增生的程度不定，由于采取药物保守性治疗，常得不到子宫标本，故看不到对肌层或血管的侵袭，但在子宫外部位发现的病灶中的胎块性绒毛，也是胎块具侵袭性的证据，在子宫外部位，侵袭常表现为胎块性绒毛出现于血管内，而不是侵袭邻近组织，不能根据刮宫检查来作侵蚀性葡萄胎的诊断，即使偶尔刮出肌层碎片，其内含有侵蚀性胎块的绒毛，也不能显示其深肌层浸润。

侵蚀性葡萄胎的病理特点是葡萄胎组织侵入子宫肌层或其他组织，侵入程度自数毫米至可深达浆膜面，如侵蚀部分深达浆膜面，则可见子宫表面有紫蓝色结节，切面可见子宫肌层内有缺损，或含有不等量的葡萄样组织及凝血块，水泡样组织，出血，凝血块和坏死组织多少不定，显微镜下可见绒毛结构或阴影，滋养细胞有不同程度的增生。

侵蚀性葡萄胎也易引起肺或阴道转移，偶见脑转移，肝脾等其他脏器的转移，转移灶病理所见与子宫原发灶病变基本相似，也可见水泡样组织，出血坏死等或镜下可见绒毛结构或阴影。

也有部分病例原发灶为侵蚀性葡萄胎，而转移灶已符合绒毛病理所见者，或原发灶为绒癌而转移灶仍为侵蚀性葡萄胎病理所见者，只要任何部位的病灶中仍见到绒毛，则仍应诊断为侵蚀性葡萄胎。

(3)绒毛膜癌：为浸润性肿瘤，由两型滋养细胞组成，缺乏绒毛结构，绒癌可发生于任何形式的妊娠和妊娠之后，其特点是细胞团块侵袭邻近组织，并侵入血管腔通常肿瘤呈扩张性，离心性生长，常伴有广泛的出血及坏死，活的肿瘤细胞只存在于肌层的界面处，形成环绕中央出血和坏死的一个薄层，血管浸润明显，因绒癌无内在的间质性血管，典型的生长方式是重演了绒毛前的滋养细胞形成，但也可出现其他生长方式，不同类型的滋养细胞类型能以不同比例出现，但大多病例中，有明确的细胞滋养细胞及合体滋养细胞，或是以中间型滋养细胞及合体滋养细胞这两种细胞类型结合的形式出现在肿瘤区域。

刮宫标本中出现无绒毛的滋养细胞，特别是小标本，可能很难诊断，应强调的重点，是绒癌出血及坏死的倾向可使其诊断特点不清楚，另一方面早期妊娠的滋养细胞异样，以致易疑为绒癌，在刮宫标本要诊断绒癌，只适用于胎盘部位滋养细胞肿瘤(PSTT)。

绒癌为滋养细胞高度增生并大片侵犯子宫肌层和血管，伴有明显和广泛的出血坏死，常伴有远处转移，妊娠性绒癌病变始发于子宫，子宫呈不规则增大，柔软，表面可见蓝紫色结节样突起，剖视子宫及病灶，见局部呈暗红色，伴有出血，坏死及感染，组织软而脆，术前若经多个疗程化疗者，可见子宫病变局限，病灶与周围间界限较清，切面呈退化的棕黄色或黄白色，显微镜下见有增生和分化不良的滋养细胞，排列成片状，侵入子宫组织，瘤组织排列紊乱，无绒毛结构，增生的滋养细胞较正常绒毛滋养细胞增大2～3倍，并具有明显核仁，绒癌组织在侵入血管或正常组织时，其最前列是排成团的合体细胞，变成狭长形伸入组织或细胞间隙，并引起出血和坏死，在细胞团之后为细胞滋养细胞，不同的绒癌病例，两种细胞的组织比例各异。

绒癌组织学的研究也渐增多，对了解肿瘤的发生，发展，免疫等也均有所裨益。

绒癌病例各器官转移发生率高，转移方式主要有3种：

①局部静脉栓塞性转移，栓子经子宫静脉，阴道静脉或其他盆腔静脉逆行栓塞而转移;

②血行远处转移；

③淋巴转移，但较少见，现今多方报道，恶性滋养细胞肿瘤可随血运转移人体各器官，各部位，除头发和指甲绒癌合并妊娠尚可转移至胎儿。

(4)胎盘部位滋养细胞肿瘤：

①大体形态：胎盘部位滋养细胞肿瘤呈多样性，它以肌壁内界限不清的包块或界限清楚的结节，突入或不突入子宫内膜腔为主，病灶呈棕黄色或黄色伴局灶性坏死，但通常缺乏明显的出血，宫腔内肿瘤呈息肉状，结节状，或弥漫浸润宫壁使子宫壁增厚而宫腔内无肿块，大体变化多数病例经过刮宫，所以切除的子宫肉眼不易看到尚有肿瘤残存，但在许多标本均可见到实体肿块，可见宫腔呈息肉状，有时可充满整个子宫腔，也可植入子宫肌层，甚至穿破子宫壁，在子宫肌层内也可局限浸润生长，也可弥漫性浸润，前者子宫可局限性增大，子宫呈不规则形，后者子宫均匀性增大，切面可见白色或黄色组织，质软，有小出血灶，但未见绒癌样弥漫性出血灶。

②镜检：肿瘤主要由中间型滋养细胞(intermediate cell)所组成，故肿瘤细胞形态较复杂，呈圆形，多角形或梭形，胞质丰富，呈异染性，前两者似蜕膜细胞，但胞质较嗜碱;后者有时与平滑肌细胞难鉴别，但胞质嗜伊红较轻，偶可见胞质内含有大空泡，极大多数瘤细胞为单核，少数可见多核，核的大小，形状及染色可有变异，有些核小而圆，呈苍白色，核仁明显；另一些大而扭曲，可深染，核分裂象少见，在细胞丰富的部位，连续50个高倍视野的核分裂象计数，其范围为1～5/10个高清视野，平均为2/10个高倍视野，异型核分裂象极少找到，瘤细胞可单个分散或小群呈索状或小片状向单个肌纤维或肌纤维束之间作指间状浸润或弥漫性增生，平滑肌纤维大多完整，有些可轻度变性，可见小灶性出血，未见广泛性出血及大片凝固性坏死，无论刮宫标本或全子宫标本中，在内膜及肌层内均可见到肿瘤细胞的侵犯，特别是对肌层的特征性浸润，浸润肌层浅的仅约0.5cm，深的可累及全肌层直达浆膜，散在的瘤细胞浸润可出现于距离主要病灶较远的部位。

也可有不同程度的血管侵犯，常累及小到中等的动，静脉，肿瘤细胞浸润血管内皮细胞是最常见的特征，可见丰富的嗜酸性细胞外纤维样物，侵犯细胞可以单个侵入或穿越血管壁，在血管腔内出现单个散在的或呈团块状的侵犯细胞，侵犯细胞不仅可以顶起血管内皮细胞，而且可以取代内皮细胞，有时甚至部分或整个血管壁被侵犯细胞或红染纤维样物质所取代。

子宫内膜呈蜕膜样反应，少数可见Arias-stella现象，未见到滋养细胞绒毛结构或其退变阴影，卵巢可见有黄素化囊肿。

③胎盘部位滋养细胞肿瘤的特点如下：

A.单一形态中间型滋养细胞增生，形成肿瘤，呈息肉状凸向宫腔，在肌束间浸润，或至浆膜及宫旁组织。

B.肿瘤细胞形态多样呈多角性，圆形或梭形，胞质嗜酸性，瘤细胞浸润血管型多见。

C.生物学行为可有良性，潜在恶性，恶性，核分裂少者多为良性，核分裂≥5/HPF多为恶性，1～4/HPF为潜在恶性。

④超微结构：胎盘部位滋养细胞肿瘤由类滋养细胞和类纤维细胞组成，前者细胞直径20～30μm，细胞大，胞核明显，细胞周围有一层非细胞结构物质围绕，细胞凹凸不平，有时表面有微绒毛突起，以中间型滋养细胞为主多数有中间微丝包绕的单个圆形核，核仁网状，胞质内含众多游离核糖体，糖原和类脂滴，成排粗面内质网伴扩张的囊泡;其内常储有絮状物质，发育良好的高尔基体及层嵴状线粒体。

细胞核内含有大量常染色体，有时核仁明显，核周围有许多微丝团块，或微丝集合成束，似弹力纤维，细胞浆内可见粗面内质网，线粒体，核糖体，空泡，类脂小滴等细胞器，其中粗面内质网最为显著，而高尔基体发育不良，一般单核细胞内微丝较多，而多核细胞内细胞器较丰富，胞质内还可见桥粒，以相邻的单核，多核细胞较丰富。

⑤免疫组化：胎盘部位滋养细胞肿瘤免疫组织化学试验，证实瘤细胞内含有HCG，HPL，典型病例HCG和HPL阳性更明显，提示HPL是胎盘部位滋养细胞肿瘤更敏感的肿瘤标志，对诊断及鉴别肿瘤发展均有意义，细胞形态与强HPL和弱HCG免疫反应的形态有力支持PSTT是间叶滋养细胞肿瘤。

浙江医科大学附属妇产科医院曾对该肿瘤及分别采用SP和ABC法，进行上皮膜抗原(EMA)，角蛋白(keratin)，妊娠特异性球蛋白(SP1)，胎盘碱性磷酸酶(PLAP)，人胎盘催乳素(HPL)，人绒毛膜促性腺激素(HCG)，催乳素(PRL)肌动蛋白(actin)和波形蛋白(vimentin)等9种抗体标记，染色阳性部位有异，EMA为细胞膜阳性，Ker，SPl，PLAP，HPL，HCG，PRL为细胞浆阳性，EMA，Ker，HPL均阳性，Act，Vim均阴性，SP1，PLAP，HCG，PRL阳性和阴性各半，上述免疫组化染色是一种简单易行的诊断胎盘部位滋养细胞肿瘤的手段，可协助临床和光镜组织学特征而诊断本病，其主要特征改变是HPL的表达强于HCG，EMA，Ker，同时无Vim，Act表达，从免疫组织化学研究提示本病是一种来源于滋养细胞肿瘤，但不同于绒毛膜癌和侵蚀性葡萄胎，在监测本病的病情中血清HPL比HCG更敏感。

⑥细胞增殖动力学研究：从细胞增殖力角度探讨其与胎盘部位滋养细胞肿瘤病理临床特征的关系，是从另一侧面探讨PSST的本质，主要内容是在连续50个高倍视野下作核分裂计数，细胞核仁组成区嗜银蛋白(AgNORs)染色和流式细胞计数DNA分析并与葡萄胎和绒癌对比，结果表明胎盘部位滋养细胞肿瘤的核分裂数为1.3/10HPF，而葡萄胎和绒癌分别为0.8/10HPF和2.2/10HPF，PSTT的AgNORs数为(2.70±0.055)个/细胞，而葡萄胎和绒癌分别为(1.96±0.38)个/细胞和(4.50±0.73)个/细胞，胎盘部位滋养细胞肿瘤的DNA指数(DI)为1.10，为近二倍体，增殖指数(PI)26.6%，以上均说明：胎盘部位滋养细胞肿瘤有较低的细胞增殖力，其良性临床进程和非恶性病理特征可能与胎盘部位滋养细胞肿瘤二倍体DNA及低细胞增殖力有关，也能解释PSTT与绒癌相比大多呈良性经过，预后较好，病理上虽有肌层浸润等类似恶性表现，但缺乏出血坏死和血管破坏。

光镜，免疫化学方法和超微结构研究表明，PSTT细胞与正常胎盘的细胞相似，浸润细胞与正常胎盘的滋养细胞在结构上，特别是与早期胎盘的初级绒毛滋养细胞相类似，支持了病变起源于滋养细胞的观点。

3、滋养细胞肿瘤的超微结构 20世纪60年代后国外开展对滋养细胞肿瘤超微结构的研究，但在为数不多的报道中对超微结构的描述并不一致，其原因可能为滋养细胞本身形态的变异，取材部位不同或观察者的误差，但是大部分研究者均认为葡萄胎，绒癌和正常早期绒毛的滋养细胞在超微结构上是相似的。

(1)细胞滋养(肿瘤)细胞：每个细胞均有清楚的质膜，在基底层的一面呈波浪状，在合体细胞层的一面有短而少的细胞突起及桥粒存在，葡萄胎时基底层厚度一致，不超过100nm;侵蚀性葡萄胎或绒癌时成片增生的细胞滋养细胞之间无基底层，内质网稀少，高尔基复合体不很发达，细胞核比正常大，核质均匀;在侵蚀性葡萄胎或绒癌时，核的形状不规则且密度不匀出现核分裂。

(2)过渡型(中间型)滋养(肿瘤)细胞：葡萄胎和绒癌中增生的滋养细胞大部分是这种过渡型细胞，电镜下细胞大小，形态，电子密度和细胞器的构成都介于两种滋养细胞之间，质膜和桥粒依然存在，但细胞器丰富，内质网常平行排列，高尔基合体发育良好，线粒体较大。

(3)合体滋养(肿瘤)细胞：当中间型细胞逐渐过渡为典型的合体细胞时，细胞的核和质比例逐渐减少，细胞表面具有特征性的微绒毛，合体细胞无桥粒，但富含大量圆或卵圆形扩张的内质网，较不成熟的细胞中，内质网呈平行管状排列，或密集成层板状，较成熟细胞中内质两呈囊状，线粒体数目增多，在侵蚀性葡萄胎和绒癌时，线粒体有水肿，嗜碱颗粒丰富，常聚集在高尔基复合体和线粒体周围，绒癌时合体细胞核呈不规则的锯齿状或分叶状，核仁密度不一。

(4)萎缩和退化的滋养细胞：退化地区合体细胞层变薄，微绒毛变纯或消失，线粒体的基质先退化，其后线粒体脊退化，内质网更扩张，最后变成碎片并消失，分泌颗粒和顶浆分泌小滴变得不明显，胞质中可见吞噬的红细胞和其他细胞碎屑。

(5)末分化的滋养细胞：其特点是胞质的均一性，缺少分化良好的粗面内质网和高尔基复合体，线粒体稀少，呈椭圆形，核呈卵圆形，透明而较大，总体接近细胞滋养细胞。

超微结构的观察和研究，有助于滋养细胞疾病生物化学特点，免疫学行为，肿瘤发生和发展的研究，证实了光镜下的某些推测，纠正了先前的一些错误，其可总结为：

①合体细胞来源于细胞滋养细胞的推测由电镜得到证实。

②证明HCG主要由合体滋养细胞分泌，因其含有大量粗面内质网和高尔基复合体，与分泌功能和合成外源性蛋白质密切相关，HCG的两个亚单位都是在粗面内质网上合成的。

③免疫学特点：存在于滋养细胞和母体蜕膜之间的纤维素样物质可能形成一种屏障，使胎盘组织免被母体排除而幸存下来的推测在电镜下得到证实，揭示了滋养细胞的一些免疫学特点。

④根据超微结构的不同，如组织成分，细胞结构和吞噬活动来区分葡萄胎和恶性滋养细胞肿瘤。

⑤滋养细胞肿瘤发病原因的研究。

4、滋养细胞肿瘤其他病理学研究 滋养细胞肿瘤其他病理学研究也涉及许多领域，包括基础和临床应用范畴，其对探索滋养细胞肿瘤的发生，发展以及结合临床诊断和治疗方面均有所裨益。

(1)滋养细胞肿瘤的子宫血管构筑研究：滋养细胞肿瘤起源于胎盘绒毛的滋养细胞，该肿瘤具有不同于人类其他实体肿瘤的一般特性，它本身并无固有的血管，而是靠侵袭并破坏邻近血管获取了营养，为此，国内外学者对其进行了有关血管的基础与临床研究，然而，迄今对滋养细胞肿瘤子宫血管方面的研究，仅限于影像学(血管造影，彩色多普勒血管阻力指数，脉冲指数等)进行间接观察，但均有一定的局限性，不能直接，准确和全面地显示整个子宫立体的血管构筑，更无法对微小血管进行深入观察，万小云等(1993)采用血管铸型法，结合扫描电镜观察子宫血管铸型和深入研究包括微小血管在内的复杂的立体构筑，妊娠滋养细胞肿瘤者子宫血管构筑与正常子宫相比，发生了变化，主要为：

①血管层次消失，走向紊乱，妊娠滋养细胞肿瘤子宫壁血管外纵，中横和内纵3个层次消失，病灶周围血管常以病灶部位为中心，呈辐射状排列。

②血管数目，形态改变，小血管数目增多，分支多而杂乱，扫描电镜下见小动脉不经激动脉直接发出毛细血管前微动脉，后者起始部可见环形缩窄，在部分微小动脉铸型表面尚可见球形隆起，子宫壁静脉管径增粗，存在多种形态的静脉扩张和膨大如球形，静脉间吻合非常丰富。

③子宫壁动-静脉吻合存在，数目不多，但耐药者子宫壁病灶部位存在丰富的动-静脉吻合，化疗1，2个疗程者子宫血管构筑变化与未化疗者一致。

(2)核仁组成区嗜银蛋白检测：近年来，对肿瘤细胞核仁区嗜银蛋白(AgNORs)的研究日见增多，有关滋养细胞疾病(肿瘤)细胞中Ag-NOR的分布情况，形态学改变以及化疗对AgNOR的影响，探索AgNORs测定在滋养细胞疾病(肿瘤)的诊断及预后判断方面也有报道，葡萄胎滋养细胞核中AgNOR颗粒数及每个细胞核中AgNOR平均数较侵蚀性葡萄胎及绒癌明显为低，而以绒癌为最高;AgNORs与两种滋养细胞的比例无关，与滋养细胞的增生程度呈正相关，Ag-NOR计数高者其恶变率也高，化疗后AgNOR也明显降低，因为核仁组成区(NORs)位于某些染色体的特殊部位，NORs数目和结构改变的主要原因是转录活性增强，携带NORs染色体的多倍体，以及与肿瘤细胞的相关分化有关，滋养细胞肿瘤是以滋养细胞不同程度增生为主要特征，不仅细胞增生活跃，而且染色体畸变率增高，所以AgNORs可以反映其在病理和遗传方面的改变。

(3)妊娠滋养细胞组织中白细胞介素-6的检测：白细胞介素-6(IL-6)与肿瘤的发生，发展，以及在肿瘤免疫中起作用，体外实验表明IL-6对肿瘤有双重作用，对某些肿瘤有促进其增殖，生长作用，而对另一些肿瘤细胞则具有明显的抑制生长作用，IL-6还与肿瘤的浸润和转移，细胞程序死亡，对化疗药物的反应有关，采用免疫组织化学方法(SP法)研究发现早孕，葡萄胎，侵葡和绒癌中滋养细胞均可分泌产生IL-6，IL-6阳性反应颗粒定位于滋养细胞浆，但胞核和胞膜不着色，且大多位于合体滋养细胞，少数细胞滋养细胞中亦见阳性反应，间质细胞不着色。

早孕绒毛滋养层细胞及葡萄胎组织中，IL-6均呈中，强阳性，分别为92.8%和91.6%，而侵蚀性葡萄胎组织中无强阳性表达，中等强度阳性为23%，余均为弱阳性和阴性，绒癌中无强阳性表达，中等程度阳性为17%，其余也为弱阳性和阴性，所以侵葡和绒癌组织中IL-6均显著低于葡萄胎，恶性滋养细胞肿瘤中IL-6表达明显减弱，提示IL-6在妊娠滋养细胞肿瘤的发生过程中起一定作用，IL-6可能与一些细胞因子共同以自分泌方式抑制恶性滋养细胞的生长和增殖，化疗后组织中产生IL-6明显减少，可能系化疗对恶性滋养细胞杀伤而影响其IL-6的分泌。

(4)绒癌细胞凋亡的研究：对绒癌细胞凋亡进行研究，采用紫杉醇(300nmol/L)处理JAR绒癌细胞，DNA琼脂凝胶电泳出现典型的梯状条带，说明细胞内DNA被激活的核酸内切酶在核小体间断裂为180～200bp整倍数的DNA片段，应用Feulgen核酸染色及透射电镜观察，在光镜下见JAR绒癌细胞体积变小，变圆，核染色由均一状态固缩成高度凝集的点状结构，电镜下细胞胞质密度增高，核染色质浓集，紧靠核膜，核膜内陷，并出现外被完整包膜的凋亡个体，以上说明某些抗癌药物，如紫杉醇对JAR细胞杀伤是一种诱导凋亡过程。

5、滋养细胞肿瘤其他免疫组化的研究 通过免疫组织化学检查，可检测妊娠滋养细胞肿瘤nm23H，增殖细胞核抗原(PCNA)，P糖蛋白(P-gp)，谷胱甘肽S转移酶(GST-π)，野生型和突变型p21蛋白的存在，对滋养细胞肿瘤基础研究，临床分期，化疗方案选择，预后及耐药问题等均有参考意义。

nm23H1 在葡萄胎的绒毛结构中阳性细胞分布均匀，细胞滋养细胞和合体滋养细胞均可呈阳性，侵葡的绒毛结构中阳性细胞分布如较均匀，绒癌细胞团中，阳性细胞较少。

PCNA阳性表现为细胞核显色，在绒毛结构中的PC-NA阳性细胞以靠近绒毛间质的细胞滋养细胞为主，妊娠滋养细胞肿瘤PCNA阳性细胞百分率较正常绒毛为高(P<0.05)。

P-gP在妊娠滋养细胞肿瘤中表达较弱，耐药病例P-gp高表达，正常早孕绒毛，葡萄胎，侵萄和绒癌的P-gp表达逐渐降低，P-gp表达与滋养细胞分化以及恶性程度有关，P-gp的检测有助明确妊娠滋养细胞肿瘤的病理诊断。

化疗后可诱导妊娠滋养细胞肿瘤中GST-π表达增强，耐药病例GST-π的染色强度高于化疗敏感病例，提示GST-π为介导妊娠滋养细胞肿瘤化疗获得耐药的重要机制之一。

妊娠滋养细胞疾病中野生型p21存在着不同程度的表达，在早孕绒毛和完全性葡萄胎中表达最强，侵蚀性葡萄胎中呈中等程度表达，绒癌中表达较弱，并有显著性差异(P<0.001)，突变型p21在妊娠滋养细胞肿瘤中未见表达。

金属蛋白酶(matrix metalloproteinase，MMP)及其抑制物(tissue inhibitor of metalloprateinase，TIMP)对肿瘤的发生与转移起重要作用，因为滋养细胞肿瘤有很强的亲血管性，葡萄胎转变为侵蚀性葡萄胎，进一步可转变为绒癌的一系列过程中，均必须多次溶解血管内皮基底膜，MMP能降解基底膜底Ⅳ型胶原，促进恶变及转移的发生，正常情况下MMP以酶原的形式与TIMP结合，TIMP活性受抑制，故MMP过度表达可作为预测葡萄胎恶变及早期诊断的重要指标之一。

端粒酶在滋养细胞疾病中的国内首先由浙江大学医学院郑伟和石一复研究(1994)，在妊娠滋养细胞增殖及生长过程中，具有不同程度的端粒酶活性的表达，端粒酶的活性与滋养细胞增殖的活性密切相关，在滋养细胞肿瘤的发生，发展过程中起重要作用，端粒酶活性检测对判断恶性滋养细胞是一项有用的诊断指标。

此外，黑色素瘤细胞黏附因子(Mel-CAM)可在各种滋养细胞及组织中表达;合体滋养细胞内存在抑制素;葡萄胎中调节蛋白酶Cathepsin D的雌激素呈强表达;癌基因和抑癌基因的表达在调节细胞生长方面，DNA测序研究也均有相应报道，上述也均与病理学研究有关。

①难以控制的大出血；

②严重感染引起的腹膜炎或败血症；

③子宫穿孔合并出血，感染和内脏损伤；

④急性肺栓塞(acute pulmonary embolization)，大量小葡萄珠侵入肺动脉，可致病人迅速死亡;

⑤急性肺源性右心衰竭(acuteo Dnpulmonale)。

部分胎盘部位滋养细胞肿瘤可合并肾病综合征，红细胞增多症，脾大或蜘蛛痣。

1、葡萄胎是一种良性的滋养细胞肿瘤，故又称“良性葡萄胎 (benignmole)”，如前所述，葡萄胎有完全性和部分性两种；临床所见以完全性葡萄胎为多，部分性较少见，过去认为，部分性葡萄胎继续发展即成为完全性葡萄胎，两者是发展程度上的差异，近代细胞染色体研究证实，两者是不同性质的疾病。

(1)临床症状：良性葡萄胎的症状常和妊娠相似，有闭经和妊娠反应，但妊娠反应常比正常妊娠早而明显，闭经6～8周即开始出现不规则阴道流血，最初出血量少，呈暗红色，时出时止，逐渐增多，连绵不断，因而病人常出现不同程度的贫血，当葡萄胎要自行排出时(常在妊娠4个月左右)，可发生大出血，处理不及时，可导致病人休克，甚至死亡，在排出血液中，有时可见杂有透明的葡萄样物，如有发现则对诊断帮助很大。

在约10%病人中，除妊娠剧吐外，还可出现蛋白尿，水肿，高血压等妊娠期高血压疾病，甚至可出现子痫症状，发生抽搐和昏迷，也有发生心功衰竭，因正常妊娠很少在妊娠20周前出现妊娠期高血压疾病，如有发生应即怀疑为葡萄胎，有时病人也可有心慌气短，过去认为是合并心脏病，近年来知道是由于HCG增加导致甲状腺功能亢进，在葡萄胎中腹痛并不常见，即使有也属急性腹痛，主要发生于初孕妇子宫异常增大者，但葡萄胎将排出时，可因子宫收缩而有阵发性腹痛，此时常伴有出血增多现象，不在排出时有急性腹痛，应考虑并发症发生，葡萄胎病人肺无明显转移，但有咯血，葡萄胎排出后咯血立即消失，过去认为无重要意义，但长期随访结果具有咯血史者，将来恶变机会增加很多，应予重视，由于长期阴道流血，子宫内常有轻度感染，因而病人可出现低热和白细胞升高。

部分性葡萄胎的临床症状和早期流产相似。

(2)临床体征：在妇科检查时，葡萄胎子宫常比相应月份子宫为大(约占50%)，但葡萄胎在早期时，往往增大不明显，为此，不能单纯以子宫是否异常增大作为诊断葡萄胎的依据，如有异常增大，有助于葡萄胎的诊断，反之，不能除外葡萄胎的可能，除子宫增大，检查时还可发现子宫比正常妊娠子宫下段宽而软，易因激惹而收缩，同时子宫即使已有4～5个月妊娠大小，仍不能听到胎心，胎动或摸到胎肢，近来，由于A，B超声设备的更新技术人员检查经验的积累，病人就诊时间提前等因素，使确诊葡萄胎的时间大大提前，大多数患者于妊娠早期(8～10周)就能明确诊断。

在子宫一侧或两侧常可摸卵巢黄素化囊肿(lutinizcng cyct of ovany)，但如黄素化囊肿较小或隐藏在子宫后则不易摸到，黄素化囊肿易发生扭转，破溃时也可引起腹内出血，或导致腹水。

部分性葡萄胎子宫常不见明显增大，黄素化囊肿也较少见。

(3)胎儿情况：在完全性葡萄胎中，一般找不到胚胎或胎儿和胎盘等组织，在部分性葡萄胎中，则可见到发育不良的胚胎及胎盘等组织，在双胎妊娠中，偶可见一胎已变为葡萄胎，而另一胎为正常胎儿或死亡胎儿受压而成一纸样胎儿(fetus papyraceus)，正常胎儿也有出生存活的。

(4)残余葡萄胎：葡萄胎排出不净，部分葡萄胎组织残存宫内，可使子宫持续少量出血，子宫复归欠佳，血或尿内HCG测定持续阳性，但如再次刮宫，将残存葡萄胎组织刮净，所有症状和体征均迅速消失，HCG即转正常，这种情况称“残存葡萄胎(residualmole)”，一般无严重后果，但由于长期流血，也易发生宫内感染，处理也应极为小心。

(5)持续性葡萄胎和恶变：如上述情况经再次刮宫，仍未见症状和体征好转，血或尿内HCG持续3个月仍阳性，不降，则称为“持续性葡萄胎 (persistent mole)”，部分持续性葡萄胎虽过一定时期，可自行转为正常，但我国情况多数在不久后即出现血或尿内HCG含量上升或出肺或阴道转移，则明确已发生恶变，应及时处理，根据北京协和医院统计，良性葡萄胎恶变率为14.5%，和国外报道恶变率相近，40岁以上妇女恶变机会将更高。

(6)转移问题：有人认为，良性葡萄胎也能发生阴道或肺转移，部分病人在葡萄胎排出后转移可自行消失，但这种情况比较少见，论证依据也不足，有的病例转移暂时“消失”不久又复出现，就成为侵蚀性葡萄胎，这些情况事前很难预料，因之，如有转移应按恶性处理，似对病人较为有利。

(7)重复性葡萄胎：一次葡萄胎之后，再次妊娠又为葡萄胎并不少见，称“重复性葡萄胎 (repeat mole或recurrent mole)”，文献报道发病率为葡萄胎病人的2%～4%，国外报道最多有连续达10多次者，但资料不可靠，根据北京协和医院统计，葡萄胎病人发生率为3.7%其中3例连续3次，7例连续2次，另外笔者在院外曾见到4例连续5次，其中有的中间有足月分娩或流产，再次葡萄胎恶变机会并不增加，甚至还较少，原因不明，山东省临沂地区报道一家姊妹3人均连续有3～4次葡萄胎，国外也报道2例，家谱分析，葡萄胎的发生有家族性，问题可能在女方。

(8)死亡率：自输血术和抗生素药物发明以及刮宫时改用吸宫术后，上述前3项的并发症已显见减少，但仍偶见急性肺栓塞和肺源性心脏衰竭的报道，前者发生主要是用了缩宫素(催产素)或前列腺素引产或为减少刮宫时出血，在刮宫时宫口未开，过早应用上述两素以加强子宫收缩，迫使小葡萄珠进入子宫壁血窦中去，引流而至肺，阻断在肺小动脉中，应引以为戒。

2.侵蚀性葡萄胎多继发于葡萄胎之后，也有报道在葡萄胎排出之前，已有侵蚀子宫肌层或发生远处转移，同时，认为这是原发的侵蚀性葡萄胎，事实上，这些病例多发生于未及时清宫的晚期葡萄胎，仍属葡萄胎发生恶变，侵蚀性葡萄胎原发于子宫的病灶切除后，有时转移灶可自行消失，但不多见，有的暂时消失后，在一定时间又再出现，这些变化事前很难预测，因此，凡出现转移者均应及时治疗，不要等待自然消失，将贻误治疗的机会，有时子宫原发灶亦可自行消失，但转移灶继续发展仍可导致病人死亡。

侵蚀性葡萄胎虽有一定恶性，但恶性程度不高，在应用有效化疗药物治疗前，单纯子宫切除，死亡率均为25%，采用化疗后，可以做到无死亡。

(1)临床症状：侵蚀性葡萄胎主要临床表现常是在葡萄胎排出后，阴道持续不规则出血，血或尿内HCG含量持续不正常或一度正常又转不正常，胸部X线摄片或肺CT可见肺内有小圆形阴影，如有阴道转移，则可见有紫蓝色结节。

自葡萄胎恶变为侵蚀性葡萄胎，相隔时间不一，有如上述的在葡萄胎排出前已变恶性，也有如前节所述的葡萄胎排出后只是血或尿内HCG，持续不下降，所谓“持续性葡萄胎”，经过一定时候再出现转移的，有的病例在葡萄胎排出后可先有几次正常月经，然后出现闭经，再发生阴道出血和(或)转移，临床上常误把这次闭经认为是再次妊娠，也有在葡萄胎排出后，月经转正常并再流产或甚至足月产1次，以后出现恶性变(常是绒癌)，这时很难区分这恶变是继发于葡萄胎或最近的这次流产或足月产，总之，葡萄胎发生恶变时间是长短不一，潜伏期是多变多样的。

侵蚀性葡萄胎侵蚀子宫肌层，穿破浆膜，可引起腹内出血，发生急性腹痛，但更多见的是葡萄胎在即将穿破浆膜时，大网膜常先移行过来，黏附于出血处，出血缓慢，只在大网膜中形成血肿，病人只有感觉轻微腹痛，如侵蚀性葡萄胎侵入阔韧带内，则在阔韧带可形成巨大肿物。

侵蚀性葡萄胎如绒癌一样，很早就可以发生转移，但常见于阴道和肺，偶见于脑，其他脏器转移则少见，原因不明，阴道转移如破溃可出现阴道大出血，肺转移也可使病人有咯血，但转移一般并不广泛，很少出现胸痛或气短，如有出现，应注意心脏是否有右心衰竭问题，发生脑转移病人可出现一些神经性症状，甚至抽搐或昏迷，因此，侵蚀性葡萄胎临床表现，比良性葡萄胎更为复杂。

(2)妇科检查：侵蚀性葡萄胎病人子宫常有增大，其大小常和宫壁病变大小有关，但也有子宫内病变不大，而子宫异常增大的，这可能是由于大量雌激素刺激，子宫肌层增厚所致，子宫上病灶如已接近于浆膜面达一定大小时，可触到该处子宫向外突出，质软且有压痛，检查不慎可导致急性破溃出血，故宜慎行。

1.绒毛膜促性腺激素测定滋养细胞所产生的绒毛膜促性腺激素(HCG)是滋养细胞肿瘤理想的肿瘤标记物，对该类肿瘤的诊断和治疗都具有特殊意义，近年来由于生物化学，分子生物学，放射免疫测定，放射受体测定，单克隆抗体制备，激素免疫荧光测定以及电子显微镜技术等科学和技术的发展，对HCG的分泌部位，分子结构，氨基酸排列和生物学及免疫学功能有了进一步的认识，现知HCG是一种精蛋白，极易溶解，受热不凝固，HCG的α-亚单位与促卵泡激素(FSH)，促黄体生成素(LH)及促甲状腺激素(TSH)的α-亚单位相同，因此可以产生交叉免疫反应，而β-亚单位结构为HCG所持有，血，尿和脑脊液中HCG的含量与体内滋养细胞数量及其活性有关，因此测定HCG含量有助于正常和异常妊娠的诊断和治疗，特别在滋养细胞肿瘤的诊治中应用价值更大，可视为滋养细胞肿瘤的特异性肿瘤标志物。

2.妊娠特异蛋白检测滋养细胞肿瘤产生的妊娠特异蛋白中，除了HCG外，还有胎盘催乳素(HPL)，妊娠特异糖蛋白(SP)，胎盘蛋白5(PP5)和妊娠相关蛋白A(PAPPA)，HCG在滋养细胞肿瘤诊治中最为重要，临床应用最广泛，已于前叙述，不予赘述，现分别介绍其他几种妊娠特异蛋白，对滋养细胞肿瘤的进一步研究均有裨益。

3.细胞因子检测细胞因子是由免活性细胞和间质细胞分泌的可溶性的小肽和糖蛋白，它们组成复杂的网络系统传导细胞间的信号，除了参加必要的免疫功能外，还作为自分泌及旁分泌生长因子，对滋养细胞肿瘤的发生及生长有重要作用。

4.流式细胞计数(FCM)肿瘤组织制成单细胞悬液，用DNA特异荧光色素染色，利用荧光强度与DNA含量成正比的原理，显示检测结果，每秒可检查至少1000个以上细胞，大多实体瘤细胞群为DNA二倍体，当具有另外一个G1峰时则为非整倍体，非整倍体的不同程度用DNA指数(DI)表示，DI 1相当于二倍体肿瘤，DI 1.5表示三倍体，DI高表示肿瘤增殖力强。

5.聚合酶链反应(PCR)技术英国Fisher等报道采用DNA聚合酶链反应(PCR)技术，通过检测夫妇血淋巴细胞和葡萄胎组织中的DNA可将葡萄胎正确地分为部分性，单精子完全性和双精子完全性3种不同类型。

6.荧光原位杂交法(FISH)美国匹兹堡大学应用荧光原位杂交技术(简称FISH法)，在绒癌细胞株中检出第1，7，12，13和21号染色体有异常，第12号染色体部分片段DNA扩增。

7.细胞遗传学检查用基因微矩阵芯片技术筛选表达基因。

8.B型超声检查超声检查法的临床应用表明，B型超声检查可以清楚显示软组织图像，目前国内外应用B超在滋养细胞肿瘤的诊断，治疗效果观察及随访已十分普遍，配合HCG测定可提高早期诊断率。

9.X线检查X线检查是滋养细胞肿瘤诊断中的一项重要手段，主要用于肺部检查，其他如子宫，骨，心脏，胃肠道，泌尿系等转移也需采用X线诊断。

10.电子计算机横断体层摄影(CT)肺部是滋养细胞肿瘤最常见的转移部位，脑转移继发于肺转移，早期诊断肺，脑转移时对改善预后极为重要，以往常用普通X线摄片诊断肺转移，但难以显示微小和隐蔽的病灶，对临床造成错误导向，脑转移一般均靠临床判断，发现较晚，延误治疗，采用CT对肺，脑转移早期诊断有价值。

11.磁共振成像(MRI) 磁共振成像(magnetic resonance imaging，MRI)是近10年发展起来的影像新技术，具有无创，软组织对比度好及多断面成像等优点，对妇科疾病，尤其是肿瘤定位，定性诊断均较其他技术优越，MRI可三维成像，以显示盆腔的复杂解剖结构，盆腔成像至少需要3个断面，横断面是必要的，其他断面可根据病情需要选择，冠状面显示附件病变较好，而矢状面对检查子宫，子宫颈，阴道及局限于膀胱前后壁的病变最佳，检查常规采用10mm层厚，根据情况可间隔0～10mm。

12.正电子发射断层显像(PET) 正电子发射断层显像(positron emission tomography，PET)是现代影像医学的尖端技术，也将是21世纪人类研究生命现象的最先进的手段之一，它是利用11碳(11C)，13氮(13N)，15氧(15O)，18氟(18F)等发射正电子的短寿命核素，PET可以从体外无创，定量，动态的观察人体内的生理，生化变化，从分子水平洞察标记的药物在正常人或病人体内的活动，因此，PET也被称为“活体生化显像”。

13.腹腔镜检查腹腔镜可用于滋养细胞疾病的诊断和治疗，且有独特之处。

诊断标准

典型滋养细胞疾病者诊断并无困难，主要根据病史，体征等临床表现予以诊断。

1、典型葡萄胎 诊断常根据停经后有不规则阴道出血，子宫异常增大，质软;子宫如孕5个月大小时听不到胎心，摸不到胎体胎肢，患者自己无胎动感，即应考虑为葡萄胎，如伴有重度妊娠反应及孕早期伴有妊娠期高血压疾病则更有助于诊断，若阴道有水泡样物排出则确诊更属无疑。

部分性葡萄胎临床上常难以诊断，常表现为过期流产，但临床上部分性葡萄胎与完全性葡萄胎有差异，部分性葡萄胎半数临床表现为自然流产，43%为过期流产，意大利和巴西等国分析：完全性葡萄胎患者的年龄较部分性者为大;阴道出血完全性葡萄胎较部分性者多;部分性葡萄胎很少子宫大于停经月份;妊娠反应也以部分性葡萄胎为轻;持续性滋养细胞疾病以完全性者多;以往有葡萄胎史者完全性葡萄胎多;HCG值以完全性葡萄胎升高明显，部分患者升高不明显。

有关滋养细胞疾病的确诊还须依靠病理检查，尤其在症状，体征不典型时确诊尚有一定困难，须采用有关辅助诊断，以利于早期确诊及治疗，有关辅助诊断方法甚多，价值各异，可根据病情，设备条件等综合考虑和运用。

2、侵蚀性葡萄胎 诊断一般也不困难，葡萄胎排出后，阴道不规则出血持续不断，HCG在葡萄胎排出后8周仍持续阳性或一度阴性又转阳性;排除葡萄胎未刮净，排除有较大卵巢黄素化囊肿存在，子宫增大，柔软，具有阴道转移结节或咯血等，应考虑有侵蚀性葡萄胎可能。

3、绒毛膜癌 凡是流产后，产后及葡萄胎后，子宫有持续不规则出血，子宫复旧不佳，增大而柔软，HCG测定值升高或有阴道或肺部等转移证据，应考虑本病，根据北京协和医院经验，葡萄胎后1年以内恶变者基本临床诊断为侵蚀性葡萄胎，葡萄胎1年以后恶变者，基本为绒癌。

病理诊断：滋养细胞肿瘤明确诊断主要依据大体标本病检，尤在区分侵蚀性葡萄胎和绒癌时，更需要病理检查，刮宫取得内膜标本以及阴道结节的活检均不足以证明是侵蚀性葡萄胎或绒癌。

根据1954年Novak提出的区分方法，凡大体标本或显微镜下见到有绒毛或葡萄胎样组织均属侵蚀性葡萄胎，反之，标本中不见有绒毛或葡萄胎样组织而只见散在的滋养细胞侵入子宫肌层或转移至其他脏器则属绒癌，我们同意这观点，但按Novak的意见如标本见有已退化坏死的绒毛(称绒毛“鬼影”，ghost villi)仍可诊为绒癌，而我们认为，侵蚀性葡萄胎经过化疗，绒毛或葡萄样组织均可发生坏死和退化，故凡化疗后病人出现绒毛鬼影，仍应诊为侵蚀性葡萄胎。

4、胎盘部位滋养细胞肿瘤 诊断主要依赖于病理学检查，其特点：

(1)为单一类型中间型滋养细胞，无绒毛。

(2)缺乏典型的细胞滋养细胞和合体细胞。

(3)出血坏死较少，如有也较局限。

(4)免疫组化染色大多数瘤细胞HPL阳性，仅少数细胞HCG阳性。

虽然许多PSTT可通过刮宫标本作出诊断，但要全面，准确判断PSTT侵蚀子宫肌层的深度和范围必须靠子宫切除标本。

鉴别诊断

由于单纯化疗均能取得较好治疗效果，无需再加手术，故常无大体标本可供病检，在这种情况下，只有依据临床资料区分侵蚀性葡萄胎和绒癌。

在早期或症状不典型者，应与先兆流产，双胎妊娠等鉴别，有时水肿性流产(枯萎卵)与部分性胎块难以鉴别，与完全性或部分性葡萄胎不同之处为水肿性流产中无肉眼可见的绒毛肿胀，池的形成也少见，葡萄胎与水肿性流产的区别是流产的肿胀绒毛通常包绕的是薄层滋养细胞，后者的滋养细胞增生，是规则的，有离心性和极性，这些不是葡萄胎的特征，滋养细胞的非典型性并不是水肿性流产的特点，若出现则提示是葡萄胎，根据北京协和医院资料总结，以下两点对鉴别诊断有一定帮助：

1、前次妊娠性质 根据300余例手术切除标本病检，凡前次妊娠性质为流产(包括人工流产，宫外孕和稽留流产等)或足月产(包括早产)的，基本均可诊断为绒癌，如前次妊娠为葡萄胎，则可以是侵蚀性葡萄胎，也可以是绒癌，需依据葡萄胎排出时间再进行区分。

2、葡萄胎排出时间 根据170例前次妊娠为葡萄胎且经手术标本病检者分析：凡葡萄胎排出后已经超过1年者69例中62例为绒癌，如葡萄胎排出时间在半年以内，则73例中72例病检为侵蚀性葡萄胎，至于葡萄胎在0.5～1年，则两者均有可能，进行区分还有困难，一般说来间隔时间愈长，绒癌可能愈大，但在统计治疗效果时，为严格起见，这些病例均列入侵蚀性葡萄胎中，根据上述总结在以后病例作进一步验证，证明这种区分是基本上可行的。

部分性葡萄胎与伴有绒毛水样变性的流产的区别是一个棘手的问题，后者显示绒毛水肿并具有葡萄胎样妊娠的某些特征，如绒毛水样肿胀，血管消失，伴有葡萄胎胎儿组织或在葡萄胎块血管内出现胎儿红细胞，但这不足以将其分类为部分性葡萄胎，它可能是一个孪生的完全性葡萄胎，在水泡状胎块内胎儿发育，或可能是第3型(即完全性和部分性以外的)水泡状胎块，总之，这仍是一个需深入研究的问题之一。

侵蚀性葡萄胎如发生在葡萄胎排出后不久妇检中也可摸到一侧或双侧黄素化囊肿，但不如葡萄胎病人中常见，黄素化囊肿发生扭转或破裂也可出现腹痛，需和其他腹内出血相鉴别。

胎盘部位滋养细胞肿瘤须与稽留流产(宫腔刮出物有绒毛及胎囊)，绒癌(有典型的细胞滋养细胞，合体滋养细胞和大量的出血坏死)以及合体细胞子宫内膜炎(胎盘部位浅肌层有合体滋养细胞浸润，并混有不等量的炎性细胞)相鉴别，同时形态上也需和平滑肌肉瘤，内膜间质肉瘤和透明细胞癌相区分，当瘤细胞呈梭形，类似平滑肌细胞时易与平滑肌肉瘤相混淆，但本病核分裂象少，无退变的平滑肌束，其临床经过及预后与平滑肌肉瘤也不相同，绒癌通常具有细胞滋养细胞和合体细胞滋养细胞的双相反应，细胞核分裂象多，有广泛的出血坏死，破坏母体组织，而本病缺乏上述特点，肿瘤细胞只沿组织间隙浸润，对母体组织亦不产生破坏及溶解作用，本病与合体细胞子宫内膜炎相比，肌层浸润程度较后者为深，是胎盘着床部位对抗滋养细胞浸润的局部防御机制遭到破坏所致，故认为是夸大形式的合体细胞子宫内膜炎。

有关胎盘部位滋养细胞肿瘤与绒癌也可从多方面予以鉴别。

葡萄胎的治疗

葡萄胎虽属良性，但处理不好也有一定的危险性。葡萄胎一经确诊，应及时予以清除。目前均采用吸官方法。其优点为手术时间短，出血量少，也较少见手术穿孔等危险，比较安全。

恶性滋养细胞肿瘤的治疗

侵袭性葡萄胎和绒癌的危害性远较良性葡萄胎为大，一经诊断，即需及时处理。过去均采用手术切除子宫的方法，效果很差，尤以绒癌为甚。

1、实行计划生育 一般来说我国实行计划生育，控制人口增长，采取了一系列的避孕措施，积极开展优生优育工作，对减少和降低葡萄胎的发生及其恶变也起到积极作用。

2、预防性子宫切除 因为恶性滋养细胞肿瘤除局部浸润外，主要通过血行播散，所以对子宫切除方法也并不能完全防止恶变，国外也有报道采用剖宫或子宫切除以后恶变机会增多，1989年第四届世界滋养细胞疾病会议上菲律宾报告1619例葡萄胎，其中预防性子宫切除，化疗加子宫切除共404例，子宫标本病检为恶性及随访后恶变仅35例，恶变率占总数的2.2%，比1976～1982年报告的恶变率7%为低，认为采用上述两措施，可降低葡萄胎后滋养细胞肿瘤的发生率。

3、预防性化疗 预防性化疗药物均有一定毒性，需要住院进行，费用较大，为预防15%左右的病人发生恶变而对所有患葡萄胎者均进行化疗，需费很大力量，承担一定风险，是否合理值得慎重考虑，不宜将预防性化疗列为常规，根据以往经验，只对一些恶变机会较大的病例进行预防性化疗，如年龄>40岁，吸宫前子宫大于停经月份，HCG值异常高者，葡萄胎排除后仍有症状，HCG一度下降又持续上升者或来自偏僻地区又无定期随访可能者，则可予考虑，目前多数均不主张对所有葡萄胎病人给予预防性化疗，而主张在HCG监护下，根据葡萄胎排出后的HCG水平，子宫的大小，有无黄素囊肿，病人的年龄等决定是否给予预防性化疗。

4.随访工作 预防葡萄胎后恶变，目前的关键是做好随访工作，因为通过随访能对发生恶变的病例做到早期发现，早期诊断和早期治疗，仍可以做到减少恶变造成的危害性。