蕈样真菌病

蕈样真菌病（mycosisfungoides，MF）是一种T细胞起源的恶性肿瘤。

又称蕈样肉芽肿（granulomafungoides），奥斯波茨（Auspitz）氏皮肤病，阿利贝尔氏病。是一种向上皮性皮肤淋巴瘤。其特征为辅助T细胞增生Langerhasns细胞和交指状网状细胞也参与病变。病程呈慢性渐进性，初期为多种形态的红斑和浸润性损害以后发展成肿瘤晚期可累及淋巴结合内脏。

1.1806年Alibert首先描述本病，1876年Bazin明确了本病的典型临床表现。1885年Vidal和Brocq提出了突发型。1892年Besnier和Hallopeau又提出红皮病型。1971年Lutzner报道在电镜下本病具有类似Sézary综合征中Sézary细胞的特殊脑回状胞核的细胞，1979年Rappaport等和Long等对皮肤淋巴结和内脏中上述细胞进行了研究，认为本病是一种具有临床和病理独特性的恶性淋巴瘤。1975年Lutzner提出本病是一种T细胞淋巴瘤。

2.国外统计发病率分别为2/100万（美国，1977）、1.4/1100万（荷兰1978）、4.8/100万（丹麦1963～1967年，平均8例/年）、8.1/100万（瑞典，1958～1971年，平均15例/年）中国曾统计上海市13个医院初诊病例（1974）共16例。中国医学科学院皮肤病研究所共发现35例（1980）我们自1954～1993年共见153例，按同期初诊皮肤病患者数折算，占0.061%，略少于日本（O.071%）；近年来有增加趋势平均每年发现10～15例。男女比例为1.86∶1。与国外相比（男性51.6%～68%，女性32%～48.4%）男性稍多见。发病年龄为11～82岁，95例（73%）为30～39岁，较国外约早10年（40～60岁多见）。

大多数病例均为记忆辅助T细胞肿瘤。病因尚不明。以往普遍认为MF从一开始就是恶性肿瘤，但来愈来愈多的人认为本病开始时为一免疫性疾病，以后才发展为淋巴瘤。从血管免疫母细胞淋巴结病经常进展为免疫母细胞淋巴瘤这一事实证明了此种发展的可能性此外以下的观察亦支持MF的免疫学起源：①正常人类淋巴细胞与高陆核丝分裂原或植物血凝素培养引起5%～11%细胞的外观与光镜下和电镜下所见的MF细胞或seary细胞不能区别，说明后者为受刺激的淋巴细胞的产物。②MF中的向表皮性（epidermotropism）和形成Pautrier微脓肿亦代表一种免疫现象，Langerhans细胞提呈抗原给T淋巴细胞，像接触性皮炎一样，导致淋巴细胞与Langerhans细胞并位。T淋巴细胞与Langerhans细胞交互作用，从而形成Pautrier微脓肿灶。此种过程比接触性皮炎慢这一事实提示其在处理抗原方面有缺陷，使一种尚未证实的抗原持续存在，并刺激淋巴细胞在慢性反应过程中发生恶变。③鉴于细胞浸润的单克隆性(momoclonalily）为恶性的标记，T细胞受体基因克隆重排南方斑点分析（southernblottinganalysis）表明T细胞的单克隆性在早期斑块期并不明显，但在硬结性斑块进展为肿瘤期时则可查到。此外病毒感染亦被涉及有报告在315例MF患者中，发现36例（11.4%）有抗人类T细胞亲淋巴病毒1型（HTLV-1）的特殊抗体。

发病机制还不十分清楚，但对本病的发病机制提出以下的假说本病的皮肤浸润经过3个阶段：

1.不典型皮肤浸润阶段虽然对本病的最初组织病理变化仍有争论，认为一开始为相互作用的T淋巴细胞和单核细胞的不典型浸润，以后可消退局部持久存在或受不同影响发展成下个阶段。

2.皮肤扩展阶段上述不典型浸润细胞可以影响再循环T细胞，当后者进入其他部位皮肤时，引起同样的不典型相互作用或激发最初浸润的因素直接影响其他部位鶒的皮肤，发生不典型多形性浸润。随着病变的发展，形成斑块或肿瘤时，浸润变得更单一主要为T细胞性瘤细胞，甚至在此期已有极轻微的系统性免疫异常。

3.系统性病变阶段当皮损发展或累及血液其他内脏时单一形T细胞性瘤细胞浸润突出患者细胞免疫明显异常。异常免疫反应可发生在各个方面，可因游走和再循环的异常方式尚未明确的皮肤刺激的传递（持续性抗原、环境中变应原）、异常T淋巴细胞的反应或辅助或抑制成分的异常调节而在组织中发生淋巴细胞和巨噬单核细胞的聚集。MF的发生与环境因素（如接触石油工业品、工业废物、废气、放射性污染物、杀虫剂、农药以及其他变应原，如光线或病毒）、机体易感性、异常淋巴细胞­——单核细胞或淋巴细胞——Langerhans细胞相互作用，或异常抗原持续性刺激均有关系。根据上述假设和推理，他认为本病在早期为“反应性”，而后发展成恶性新生物性。

简介

MF原发于皮肤但最终淋巴结和内脏常受累。

1.临床表现和组织病理分期典型病例在临床上和组织病理上可分3期，即红斑期、斑块期和肿瘤期。3期可互相重叠，因而3期损害可同时出现。

红斑期鶒

皮疹呈斑片状，通常扁平面不萎缩，但有些患者则表现萎缩扁平非萎缩型斑片常有鳞屑附着，类似银屑病或湿疹，后者呈圆形、卵圆形，亦可呈环状多环状或弓形。萎缩型斑片表面光亮，易皱缩，正常沟嵴消失，毛细血管扩张，色素减退或色素增深临床上。呈血管萎缩性皮肤异色症，大斑块型副银屑病或斑驳性副银屑病鶒。扁平非萎缩性斑片通常数月数年后继发浸润，也可出现内脏损害，而扁平萎缩性斑片则只有12%的患者演变为侵袭性MF，其余患者保持现状无改变

斑块期

由红斑期进展而来，或在正常皮肤上发生，呈不规则性，界限清楚略高起的斑块，颜色黄红色、暗红色至紫红色不等。可自行消退，亦可融合为大的斑块边缘呈环状弓形或匍行性，颜面受累时褶皱加深形成“狮面”。斑块可互相融合成广泛性，但有散在的正常皮肤存在。损害进一步发展可发生疼痛性表浅溃疡。此期常发生淋巴结肿大，无触痛，性质坚实，可自由推动。

肿瘤期

可发生于原有斑块上或正常皮肤上。皮损为大小不等，形状不一的褐红色高起结节，倾向早期破溃，形成深在性卵圆形溃疡，基底被覆坏死性淡灰白色物质，溃疡边缘卷曲，好发于躯干部，但亦可发生于任何部位甚至口腔和上呼吸道，一旦肿瘤发生，患者通常在数年内死亡。此外MF可见红皮病型亚类，呈全身性剥脱和皮肤潮红，毛发稀少，甲营养不良掌跖角化有时全身性色素增深。偶亦见毛囊性黏蛋白病，色素减退损害与MF伴发。

1.血象早期血红蛋白正常，晚期可有轻度贫血。偶或为溶血性贫血。有些病例白细胞增加。嗜酸粒细胞和单核细胞增加淋巴细胞减少这在泛发性斑块和肿瘤期患者中尤为常见。提示预后较差我们的病例大多为Ⅰ～Ⅱ期，27.5%有嗜酸粒细胞增加，47.5%有单核细胞增加76%有淋巴细胞减少。文献报道约20%病例（我们70.8%的病例）血中可找到异常淋巴细胞，占有核细胞数的6%～35%，大多在20%以下。

2.骨髓象一般正常，偶见浆细胞增加。我们检查9例，6例嗜酸粒细胞和浆细胞增加，2例巨噬细胞增生6例见异常淋巴细胞鶒占有核细胞数2%～3%

3.外周血电解质正常，我们测定20例血钙均正常。尿酸可增加。晚期血清白蛋白减少，α1球蛋白和α2球蛋白增加。循环辅助T细胞减少，对PHA刺激的反应性降低，无效细胞增加，单核细胞趋向性降低，单核细胞抑制因子减少，血清IgG和IgE增加。

4.红细胞沉降率测定70例，其中60例（80.5%）有不同程度的增快（15～30mm/h）。

5.免疫测定①细胞免疫反应（包括结核菌素试验、DNCB试验、链素反应以及淋巴细胞转换率测定）呈阴性或低于正常。40例DNCB试验，其中22例（53.84%）为阴性；50例OT试验，其中32例（64.28%）为阴性；20例LTT，其中15例（78.58%）低于正常。②荧光检查示血管壁中有IgG、IgA、IgM和IgD沉积。

6.其他如肝脏累及时，血清碱性磷酸酶值增加其他肝功能测定也异常。肺脏受累时，X线摄片示肿瘤样阴影，但无特征性。

以增强患者免疫力为主。许多疗法可使疾病获得时间不等的缓解。局部皮质类固醇激素治疗局部氮芥治疗或卡莫司汀（卡氮芥）和PUVA可用于分期ⅠA，ⅠB和ⅡA。全身皮肤电子束治疗可用于分期ⅡA，ⅡB。单剂化疗或光免疫化学疗法可用于早期治疗Ⅲ期患者系统性化疗，维A类，光化学免疫疗法和α干扰素可用于Ⅵ期治疗。

1.局部皮质类固醇激素疗法早期（斑片期T1和T2）可用高强皮质类固醇乳剂外用T1患者完全缓解为63%，总有效率为94%。T2患者完全缓解率仅25%，总有效率为82%。治疗停止后易复发

2.局部氮芥疗法100mg氮芥溶于60ml自来水中外用全身（阴部除外），每天1次应用数月。80%ⅠA患者，68%ⅠB患者，61%ⅡA患者，49%ⅡB患者60%Ⅲ期患者显效。约10%患者可获得长期缓解8年以上主要副作用为皮肤过敏；应用软膏基质可减轻反应，但疗效较水剂差。治疗停止后至少1/2患者复发，再治疗仍有效。

3.局部卡莫司汀（卡氮芥）治疗配制每毫升含2mg卡莫司汀的乙醇液每天用此种原液5ml加水至60ml。每天1次外用全身（皱襞部、阴部及手足部如无皮损，可不用）皮损局限时，可仅外用于患部平均疗程8～12周。如经3～6个月治疗无效，则可将药物浓度加倍，重复治疗12周。小片及顽固性皮损可直接用原液外用治疗。患者对卡莫司汀（卡氮芥）的耐受性较氮芥好接触过敏少见。但应用低浓度卡莫司汀（卡氮芥）患者中，少于10%的患者可发生骨髓抑制。长期应用卡莫司汀（卡氮芥）治疗者可发生持久和严重的毛细血管扩张。

4.紫外线疗法约75%斑片期患者，用UVB治疗可完全缓解。PUVA应用更广由于其较深的穿透性，更适合真皮内损害。限局性斑片或斑块损害的患者中，88%的患者损害完全缓解，损害广泛者，52%患者可完全缓解。肿瘤期患者无效红皮病患者对PUVA耐受性差。PUVA治疗缓解期短，平均约1年，因此需经常维持治疗。亦可用维A类和干扰素α与PUVA联合应用。

5.体外光化学疗法治疗前患者服用补骨脂素，然后将血细胞抽出用PUVA在体外处理约20%的MF皮损完全缓解，20%患者部分缓解鶒。红皮病患者总有效率为80%。本疗法费用昂贵，应先考虑其他更经济的治疗方法。

6.放射疗法全身电子束治疗，剂量超过3000Gy对MF的治疗很有效。分期T1患者98%可完全缓解；T27l%；T336%；T464%。T1患者50%可长期缓解；T2患者20%可长期缓解。红皮病型耐受性差。常见副作用为红斑，水肿损害加重，秃发和甲脱落。

7.生物反应改变剂α干扰素对MF治疗有效率约60%，19%可完全缓解。可有发热、寒战白细胞减少和抑郁等毒副作用。干扰素疗法可与维A酸疗法联合应用。

8.维A酸类维A酸（异维甲酸）和阿维A酯(依曲替酯）治疗MF44%有效开始剂量1mg/(kg·d），根据患者耐受剂量可增至3mg/(kg·d)。维A酸类对IB(T2）患者，Ⅲ期患者有效。对Ⅳ期患者可减轻症状。Targretin为一种合成性维A酸，能与RXR受体优先结合，引起许多肿瘤细胞凋亡，对MF亦有效。

9.系统性化疗系统性化疗用于晚期MF治疗，常用单鶒一制剂。氨甲蝶呤5～125mg/周，对T3患者治疗有效。41%的患者可达完全缓解，17%患者部分缓解，总有效率为58%。平均存活率为8.4年69%患者可存活5年。环磷酰胺、多柔比星（阿霉素）、长春新碱和泼尼松龙（CHOP）联合化疗可用于晚期患者。

10.熔毒疗法DAB389IL-2为融合白喉毒素于白介素-2的重组体。此制剂可选择性地与表达白介素-2受体的细胞接合导致该细胞死亡。该制剂治疗表达白介素-2受体的MF病例，有效率为37%，其中完全缓解者为14%。副作用为发热、寒战低血压、恶心和呕吐。大剂量应用时可引起血管渗漏综合征（vascular-leaksyndrome）。

1.溃疡性皮损易并发感染和继发败血症 是MF最常见的急性死亡原因。

2.约8%的MF病程中转化为大细胞淋巴瘤 从诊断MF到出现转化的中位时间21.5个月，转化后病情加速，预后差，15%～20%的MF病程中出现皮肤外脏器侵犯，包括淋巴结和内脏器官，皮肤外脏器侵犯在局限性斑块和斑片期极少出现，而广泛性斑块期发生率8%左右，但肿瘤期和全身性红皮病时发生率高达30%～42%，皮损早期浅表淋巴结肿大常为皮肤病反应性，既而才出现肿瘤侵犯，常首先累及皮损引流区域范围内的浅表淋巴结，深部如纵隔和腹主动脉旁淋巴结受侵一般较晚，内脏器官侵犯常出现于淋巴结受侵之后，最常累及肺，脾，肝，中枢神经系统和胃肠道，早期局限性皮损时很少出现骨髓侵犯，但当外周血中有Sezary细胞时，骨髓受侵发生率明显增加，尸检资料表明疾病晚期肿瘤可侵犯任何器官。